中醫藥治療冠狀動脈微血管疾病研究進展

摘要：冠狀動脈微血管疾病（coronary microvascular disease，CMVD）是造成心肌缺血的重要原因之一，其臨床意義越來越受到重視，中醫藥對于該疾病的診治研究取得了一定進展。中醫認為CMVD屬中醫學“胸痹心痛病”的范疇，臨床癥候分型主要為氣虛血瘀型、肝郁氣滯型、痰瘀互結型等。學者們用益氣活血法、疏肝行氣法、祛瘀化痰法等辨證施治，對CMVD的治療上取得了良好的效果。通過從西醫和中醫對CMVD的認識、西醫診治措施、中醫辨證論治，特別是中醫藥的治療研究進展等方面做一綜述，以期為CMVD的臨床診治提供參考。

關鍵詞：冠狀動脈微血管疾病；中醫藥；研究進展

中圖分類號：R543.5 文獻標志碼：A 文章編號：1007-2349（2024）09-0090-04

冠狀動脈微血管疾病（coronary microvascular disease，CMVD）是指冠狀動脈微循環系統的結構和（或）功能方面的改變，導致冠狀動脈血流受損，最終引起心肌缺血。有流行病學研究表明CMVD在男性和女性中都非常普遍，發生率分別為51%和54%［1］，且被認為是造成心肌缺血的重要原因之一［2］，可導致不良預后［3］，需引起臨床的重視。

1 CMVD概述

冠狀動脈系統由三個連續的腔室組成：近端腔室以大的心外膜冠狀動脈為主，中間腔室為前小動脈（內徑0.1～0.5mm），遠端腔室為小動脈（內徑<0.1mm）［4］，其中前小動脈、小動脈和毛細血管共同組成了冠狀動脈微循環系統。在多種致病因素下，該系統的結構和（或）功能異常導致勞力性心絞痛或心肌缺血客觀證據的臨床綜合征即為CMVD。根據病因的不同，可以將CMVD分為不合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD、合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD以及其他類型的CMVD［5］。

2 西醫對CMVD的認識

CMVD的發病機制尚未完全明確，病理生理上表現為冠脈微血管結構、功能異常。微血管結構的異常多表現為管腔狹窄、壁內纖維化以及毛細血管稀疏等，常見于肥厚性心肌病、高血壓等左室質量增加的患者中［6］。微血管的功能異常表現為舒張受損、收縮增強、微血管栓塞等，目前較明確的是內皮細胞合成與釋放的血管活性因子，如血管擴張劑前列環素、一氧化氮（NO）以及血管收縮劑內皮素-1（ET-1）等可以對微血管舒張和收縮進行調控［7］。

CMVD的診斷主要通過非侵入性和侵入性的方法測量其相關參數，如冠狀動脈流量儲備（coronary flow reserve，CFR）、冠狀動脈微循環阻力指數（index of microcirculatory resistance，IMR）以及冠狀動脈血流儲備分數（fractional flow reserve，FFR）等［8］。雖然PET和冠狀動脈內多普勒血流導絲分別是測量CFR的無創和有創技術的金標準，臨床上仍缺乏簡便易行而又相對全面準確評估冠脈微循環狀態的技術。CMVD的治療，對于合并有其他疾病的CMVD應首先根據各自潛在疾病的指南建議管理，針對CMVD制定特定的藥物治療策略，目前尚缺乏大規模臨床試驗證據。通常采用傳統抗動脈粥樣硬化藥物：血管緊張素轉化酶抑制劑、他汀類藥物等，聯合抗心肌缺血的藥物：β受體阻滯劑、非二氫砒啶類鈣離子通道抑制劑、雷諾嗪、尼可地爾等降低心血管危險因素，緩解心絞痛［9］。許多小型研究通過評估CFR、IMR或FFR證實了上述藥物對治療CMVD的積極效果［10］，但是仍然存在研究規模較小、療效不穩定、缺乏獨立益處、長期預后不明等問題［11-13］，除此之外，值得注意的是大多數推薦用于CMVD的藥物主要在非微血管水平發揮作用，而主要影響微循環內皮功能和細胞內系統的非傳統藥物仍缺乏進一步的研究［14］。

3 中醫對CMVD的認識

《素問·脈要精微論》：“夫脈者，血之府也。”在中醫理論中，“心-脈-血”與人體的心臟血液循環系統息息相關［15］。“心主血脈”，心氣推動和調節血液循行于脈中，而脈又能起到運行血液和濡養代謝的作用，這與現代醫學的心血管系統十分相似。其中脈又可以逐層下分，《靈樞·脈度》：“經脈為里，支而橫者為絡，絡之別者為孫。”作為“脈”最下層結構的孫絡即對應了微循環，有學者據此提出了“孫絡-微血管”的脈絡學說［16］，故心血虧虛、氣血不足，脈絡瘀阻等與“心-脈-血”相關的病理改變均可致使CMVD的發生。

根據CMVD患者胸悶、胸痛、呼吸困難等臨床表現，當屬祖國醫學“胸痹心痛病”的范疇，病因多為年老體虛、情志失調、飲食失節、外邪侵襲等，病機總屬心血不足，氣虛血瘀；肝氣郁結，行氣不疏；脾失健運，痰凝阻脈等，病位主要在心，涉及肝脾腎，病理性質屬本虛標實，氣血虧虛為本，瘀血氣滯痰濁寒凝為標［17］。CMVD的中醫辨證分型主要為：氣虛血瘀證，臨床表現以刺痛，痛有定處，舌質暗紅，或紫暗瘀斑，苔薄，脈弦澀為特點，好發于中老年人［18］，多因稟賦不足或年老體虛致使心氣受損，心血不足，血行不暢，氣機瘀滯，與西醫認知的血流灌注不足導致心絞痛以及微血管舒張受損、收縮增強、微血管栓塞導致CMVD的機理相同，以益氣活血法治療；肝郁氣滯證，臨床表現以胸脅脹滿，悶痛，痛無定處，情志因素易誘發或加重，噯氣或矢氣后緩解，舌紫暗，苔薄，脈細弦為特點，好發于女性，多因精神刺激，情志不遂導致肝失疏泄，氣機阻滯，脈絡失養，西醫中也有不良情緒刺激影響冠脈微血管的研究［19］，以疏肝行氣法治療；痰瘀互結證，臨床多見氣短痰多，形體肥胖，肢體困重，舌胖大，邊有齒痕，苔厚膩，脈滑。多因飲食不節，則脾失健運，聚濕生痰，痰瘀互結，西醫也有研究表明，糖尿病以及低密度脂蛋白膽固醇水平增高是冠脈微循環障礙發生的影響因素［20］，當治以祛瘀化痰；另有以溫經通脈法治療的寒凝脈絡證，以滋補肝腎法治療的肝腎虧虛證等等。臨床上以氣虛血瘀證、肝郁氣滯證、痰瘀互結證為多，在下文論述其治法。

4 中醫藥治療CMVD

4.1 益氣活血法 張辰浩等［21］對801例接受PCI手術的冠心病患者進行中醫證候的總結，其中氣虛血瘀證占比最高，達到了37.20%，由此可見氣虛血瘀證在臨床上較為常見，十分重要。《醫林改錯·論抽風不是風》云：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀。”心氣不足繼而運血無力，致使血行不暢，絡脈失養，運用具有益氣活血法以補氣生血，化瘀通經。王樂琪等［22］通過網絡藥理學研究發現丹參中的藥效成分作用多個靶點，通過調節血管內皮生長因子信號通路（VEGF）、神經突出信號傳導、醛固酮-調節鈉重吸收等信號通路起到治療CMVD的作用。黃琨等［23］通過建立急性心肌梗死的大鼠模型，發現使用益氣活血中藥的治療組大鼠血清ET-1相較不給予藥物治療的模型組明顯下降，而血清NO、前列腺素較模型組明顯升高，并且明顯降低了內皮損傷標志性的內皮細胞蛋白C受體（EPCR）和血栓調節蛋白（TM）的水平，證實了益氣活血中藥對內皮細胞的保護作用，從而能夠改善微循環損傷。王文會等［24］選取102例ACS患者隨機分為常規使用西醫治療的對照組和加用益氣舒心丸的觀察組，益氣舒心丸中以黨參、白術等益氣藥補氣養血，三七、丹參等活血藥化瘀通經，益氣與活血藥物兼用，標本兼治，使患者心氣還補，脈絡暢通。研究發現觀察組患者刺痛、舌下瘀斑、脈澀等中醫證候較對照組有更明顯的改善，并且觀察組的CFR測定結果較對照組也有明顯提升，為益氣活血藥物的臨床功效提供了有效支撐。

4.2 疏肝行氣法 肝主疏泄，能促進血液的輸布，肝與心為母子，肝氣郁結則肝失疏泄，心脈瘀滯，運用疏肝行氣法可以解郁通經，使肝氣暢達，心脈流通。有關CMVD的中藥用藥規律的數據挖掘研究顯示［25］，共納入的131味中藥里，歸肝經的用藥頻次最高，占比20.32%，提示我們要注重對肝的治療。王賢良等［26］建立冠脈微血管血栓大鼠模型，發現用以柴胡、枳殼等解郁行氣藥為君藥的理氣化痰活血方可以有效減少微血管血栓的形成，降低阻塞的程度。施麗春［27］選取30例微血管心絞痛患者，應用枳實薤白桂枝湯寬胸下氣，觀察了中醫癥狀和心絞痛發作頻率，均優于對照組。尹培永等［28］隨機選取82例穩定心絞痛患者，將其分為常規西藥治療的對照組和在對照組基礎上加用逍遙通脈湯的觀察組，逍遙通脈湯中柴胡、香附疏肝解郁，瓜蔞、薤白行氣寬胸，諸藥合用除煩散結，祛瘀通脈，使觀察組的患者不僅胸脅脹滿、舌紫暗等中醫證候的改善明顯高于對照組，其CFR、IMR指標也優于單用西藥的對照組。

4.3 祛瘀化痰法 肥胖、糖尿病、高血脂等心血管疾病的高危因素與不健康的飲食習慣密切相關，飲食不節加之缺乏運動日久，則脾失健運，聚濕生痰，痰凝氣滯，脈絡瘀阻，運用祛瘀化痰法能健脾燥濕，祛瘀除痹。網絡藥理學研究表明［29］，“陳皮-半夏”藥對通過對心血管相關通路（PI3K-AKT）、炎癥相關通路（TNF）以及VEGF信號通路等的調節起到治療CMVD的作用。肖福龍等［30］建立心肌缺血再灌注大鼠模型，使用搜風祛痰中藥后，大鼠血清ET-1降低，NO增加，并且EPCR和TM的mRNA表達下降，驗證了其對冠脈微循環內皮屏障的保護作用。齊峰等［31］搜集了80例明確診斷為微血管性心絞痛患者，研究發現使用基于痰瘀理論自擬的莪術膠囊干預的治療組患者心絞痛的癥狀以及運動耐量明顯優于對照組。有學者隨機篩選出65例痰瘀互結型微血管性心絞痛患者［32］，將其分為常規西藥治療的對照組和加用瓜蔞薤白半夏湯合桃紅四物湯加減的觀察組，方中瓜蔞、薤白寬胸化痰，半夏降逆祛痰，桃仁、紅花活血化瘀，諸藥配伍加強化痰通絡，祛瘀止痛。研究發現觀察組患者肢體困重、痰多等中醫癥狀以及心電圖缺血情況的改善均優于對照組。

中醫藥治療CMVD既有中醫理論基礎，又有網絡藥理學和基礎實驗的研究結果支撐，并且在臨床當中運用廣泛，具有多靶點，多療效，靈活度高，副作用小，患者依從性高等優勢。但不足之處仍然存在，例如目前暫無對CMVD統一的中醫辨證標準，導致不同研究中的分型界限不一致，互有重合；仍缺乏大規模的臨床研究更有力的佐證中藥對于CMVD的作用；只有較少的研究能直接通過CFR、IMR或FFR等診斷指標系統的評估治療效果，而多數則通過對CMVD相關通路以及臨床癥狀等進行評估。

5 小結

CMVD的西醫管理存在著長期預后不明、缺乏針對性藥物治療等難點。而中醫學者們通過不斷地研究發現了中醫藥對于CMVD的獨特療效，但仍有很大的改善空間，如確立統一的辨證標準，進一步提高研究規模，規范化評估治療效果等。將傳統醫學與現代醫學相結合，優勢互補，揚長避短，可以提高治療效果，改善患者預后。

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（收稿日期：2024-03-06）