18F-FDG PET/CT顯像及血管內皮生長因子對POEMS綜合征放化療聯合自體干細胞移植的療效

摘要：目的" 探討18F-FDG PET/CT顯像、血管內皮生長因子（VEGF）在POEMS綜合征放化療聯合自體干細胞移植治療中的價值。方法" 回顧性分析2012年6月～2022年12月本院123例臨床高度懷疑POEMS綜合征患者臨床及影像資料，最終納入25例患者，經臨床及病理確診POEMS綜合征21例，惰性淋巴瘤1例，多發性骨髓瘤3例。21例POEMS綜合征患者分為單純放化療組（n=12）和放化療聯合自體干細胞移植治療組（n=9），分析兩組患者PET/CT影像特點、最大標準化攝取值（SUVmax）、VEGF、白細胞介素6（IL-6）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）水平，隨訪觀察兩組患者的治療效果。結果" 21例POEMS綜合征患者均伴有不同程度的多發性神經病變與單克隆漿細胞增殖性改變，皮膚病變10例。18F-FDG PET/CT顯像21例患者94個部位形態或代謝異常，SUVmax與VEGF水平呈正相關性（r=0.590，P=0.005），而SUVmax與FT3、FT4、TSH、IL-6水平均無相關性（Pgt;0.05）。隨訪55.5±17.6月，治療后VEGF水平較治療前基線水平降低（1670.7±309.1 pg/mL vs 2051.0±458.8 pg/mL，Plt;0.05）；放化療聯合自體干細胞治療組中位生存期與單純放化療組的差異無統計學意義（P=0.612）。結論" PET/CT顯像聯合血清VEGF水平檢測可作為POEMS綜合征診斷、活動度監測及預后評估的無創方法，自體干細胞聯合放化療未明顯延長POEMS綜合征的中位生存期。

關鍵詞：POEMS綜合征；自體干細胞治療；標準化攝取值；PET/CT顯像；單克隆增殖性疾病；多發性神經病變

Effect of 18F-FDG PET/CT imaging and vascular endothelial growth factor in combination with autologous stem cell transplantation for POEMS syndrome

LU Guoxiu， HAO Shanhu， LIU Yanqing， ZHANG Guoxu

Department of Nuclear Medicine， General Hospital of Northern Theater Command/Liaoning Province Key Laboratory of Molecular Imaging， Shenyang 110016， China

Abstract： Objective To investigate the value of 18F-FDG PET/CT imaging and vascular endothelial growth factor （VEGF） in the radiochemotherapy combined with autologous stem cell transplantation treatment for POEMS syndrome. Methods A total of 123 patients'clinical and imaging data were retrospectively analyzed. The patients were clinically suspected of POEMS syndrome in the General Hospital of Northern Theater Command from June 2012 to December 2022. Eventually the study enrolled 25 patients. Among these， 21 cases were clinically and pathologically diagnosed with POEMS syndrome， one case with indolent lymphoma， and three cases with multiple myeloma. The 21 patients with POEMS syndrome were divided into radiochemotherapy group （n=12） and radiochemotherapy combined with autologous stem cell transplantation group （n=9）. Characteristics of PET/CT imaging， the maximum standardized uptake value （SUVmax）， VEGF， interleukin-6（IL?6）， free triiodothyronine （FT3）， free thyroxine （FT4）， thyroid stimulating hormone （TSH） levels of both groups were analyzed， and treatment efficacy was documented through follows-up. Results All 21 POEMS syndrome patients had varying degrees of polyneuropathy （21/21） and monoclonal plasma cell proliferative changes （21/21）， 10 case with skin changes. PET/CT imaging revealed morphological or metabolic abnormalities in 94 sites among the 21 patients. A positive correlation was found between SUVmax in 18F-FDG imaging and VEGF levels （r=0.590， P=0.005）， whereas， there were no significant correlations between SUVmax and levels of FT3， FT4， TSH or IL-6 （Pgt;0.05）. The average follows-up period was 55.5±17.6 months， and the post-treatment VEGF levels were significantly reduced compared to the pre-treatment baseline （1670.7±309.1 pg/mL vs 2051.0±458.8 pg/mL， Plt;0.05）. The difference between median survival period in the radiochemotherapy combined with autologous stem cell transplantation group and radiochemotherapy group was not statistically significant （P=0.612）. Conclusion PET/CT imaging combined with serum VEGF level could be used as a non-invasive method for the diagnosis， activity monitoring and prognosis assessment of POEMS syndrome. Autologous stem cells combined with chemoradiotherapy did not significantly prolong the median survival of POEMS syndrome.

Keywords： POEMS syndrome; autologous stem cell therapy; standard uptake values; PET/CT imaging; monoclonal proliferative disease; multiple neuropathy.

POEMS綜合征是罕見的單克隆漿細胞異常增殖所致的副腫瘤綜合征，報道顯示其中位發病年齡51歲，男性發病率高于女性，預后主要取決于疾病的嚴重程度和治療反應的個體差異［1］。盡管血管內皮生長因子（VEGF）、白細胞介素6（IL-6）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）及促甲狀腺激素（TSH）可能與其發病有關，但確切的病理生理機制不清［2， 3］。POEMS綜合征因其罕見性、多系統受累及臨床高度異質性［4］，漏診率及誤診率高，平均延誤診治達12月［5］，因此早期診斷并及時治療尤為重要。POEMS綜合征危險因素包括低蛋白、年齡、胸腔積液、肺動脈高壓和腎小球濾過率降低，但危險分層也僅限于臨床表型而缺乏特定的分子標記物。VEGF水平作為POEMS綜合征診斷的主要標準之一，其異常表達可能通過破壞血腦屏障，在神經脫髓鞘和軸突損傷等方面起關鍵作用［6］，而且VEGF水平還可作為診斷標志物及疾病活躍程度監測，并有望成為治療的新靶點［7］。但目前也有學者認為 VEGF并不是主要致病的細胞因子，可能聯合其他促血管生成及促炎細胞因子，如IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α等內皮細胞為靶點，引起腹水、水腫、器官腫大和周圍神經病變［8］。同時18F-FDG PET/CT 顯像在POEMS綜合征診斷中具有一定的特異性。有研究通過對90例POEMS綜合征患者18F-FDG PET/CT 顯像中骨骼病變、淋巴結腫大、肝臟或脾臟的受累等進行分析，發現其有助于早期評估疾病所累及的范圍，尤其是骨骼病灶［9］。但最大標準化攝取值（SUVmax）與完全緩解率及部分緩解率之間無明顯相關性。此外有學者發現血管外容量負荷過載（胸腔、腹腔及心包積液）可能與VEGF過量表達有關，但18F-FDG PET/CT顯像卻為陰性表現［10］。既往研究中血清VEGF水平與18F-FDG PET/CT顯像相結合，在POEMS綜合征早期診段、疾病活動監測及療效評估等方面研究還不夠完善，結論還存在一定爭議。本研究旨在分析2012年6月～2022年12月本院21例POEMS綜合征患者的18F-FDG PET/CT顯像資料、VEGF及其他細胞因子水平，以提高POEMS診斷的準確率，并探討不同治療方式對改善患者預后的影響。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

回顧性分析北部戰區總醫院2012年6月～2022年12月收治的123例臨床懷疑POEMS綜合征患者的臨床及影像資料。納入標準：臨床高度懷疑POEMS綜合征；完成18F-FDG PET/CT掃描；檢查前后1周內進行VEGF、IL-6、FT3、FT4及TSH檢測；最終具有明確的病理結果；簽署檢查知情同意書；隨訪≥12月。排除標準：術前接受過抗腫瘤治療（n=8）；嚴重肝腎功能障礙（n=21）；其他腫瘤病史（n=13）；隨訪不足12月（n=3）；依從性較差等導致臨床資料不全者（n=53）。最終25例患者納入本研究，其中男性12例，女性13例；年齡35～73（58.8±4.7）歲。18F-FDG PET/CT顯像均顯示陽性。經臨床診斷標準、病理及隨訪，最終確診POEMS綜合征21例，4例患者顯像為假陽性（1例為惰性淋巴瘤，3例為多發性骨髓瘤）。21例患者依據治療方式不同分為單純放化療治療組（n=12）及放化療+自體干細胞移植治療組（n=9，表1）。12例單純接受規范放化療［11］（放療+馬法蘭-地塞米松或環磷酰胺-地塞米松）治療，9例接受放化療聯合自體干細胞移植治療［12］，其中放療+馬法蘭-地塞米松+自體干細胞治療3例，放療+環磷酰胺-地塞米松泊+自體干細胞治療6例，隨訪時間12～93（55.5±17.6）月。本研究經醫院倫理委員會批準[研倫審第（2023）031號]，作為回顧性研究免除知情同意書。

1.2" 檢查方法

18F-FDG PET/CT顯像采用GE Discovery VCT或Discovery 710 PET/CT顯像儀。顯像劑為18F-FDG，放化純度gt;95%。注射顯像劑前患者常規禁食6 h，血糖lt;6.7 mmol/L，按體質量靜脈注射18F-FDG 0.12～0.15 mCi/kg。安靜休息50 min后，進行二維采集，共4～6個床位。掃描范圍從顱頂至股骨中段，掃描參數管電壓為120～140 kV，管電流為180～300 mA，層厚為3.75 mm，螺距為1.375。在同一范圍完成采集PET圖像，體部采集時間為2～3 min/床位。計算機系統自動進行圖像重建，形成冠狀、橫斷、矢狀斷面圖像及三維投影圖像。采用視覺和半定量方法進行分析，計算SUVmax。采集靜脈血后立即離心分離血清。采用酶聯免疫吸附法24 h內測定患者血清IL-6、VEGF及甲狀腺激素水平（FT3、FT4及TSH），試劑盒由上海博谷生物科技有限公司提供，嚴格按照說明書規范操作。

1.3" 統計學分析

采用SPSS22.0統計學軟件進行數據分析。計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗。計數資料采用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher分析；生存分析采用Log-rank法進行Kaplan-Meier分析，采用Pearson相關系數法進行相關性分析。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2" "結果

2.1" 患者基本情況

21例患者神經系統檢查均提示不同程度的多發性神經病變，其中脫髓鞘病變67個部位，平均3.2部位/例。單克隆漿細胞增殖性改變21例。13例患者血清VEGFgt;1920 pg/mL（61.9%），5例伴發Castleman病（23.8%），骨硬化性改變17例（73.9%），5例患者有23個部位器官腫大（21.7%），其中脾腫大3例，肝腫大3例，17個部位淋巴結腫大。10例患者存在心包、胸腔或腹腔積液（47.6%）。10例患者骨髓漿細胞比例≥10%。9例患者內分泌系統異常（42.8%），其中甲狀腺功能低下3例，垂體功能異常2例，性功能減低3例，胰島素瘤1例。10例患者皮膚異常（47.6%），包括色素沉著過度7例，肢端發紺3例。典型病例（圖1）。

2.2" 18F-FDG PET/CT影像診斷結果

18F-FDG PET/CT顯像診斷POEMS綜合征的敏感度為84.0%。21例患者94個病灶部位18F-FDG PET/CT顯像示形態和（或）代謝異常，SUVmax為6.50±2.49。17例患者50個部位骨骼代謝異常，SUVmax為7.61±1.65。17處增大淋巴結SUVmax為4.22±1.36。肝脾腫大6處，SUVmax為2.28±0.37。5例患者骨髓代謝異常，SUVmax為2.07±1.52。骨骼系統病灶SUVmax高于淋巴結、肝脾及骨髓代謝，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。

2.3" POEMS患者IL-6、VEGF及甲狀腺激素（FT3、FT4及TSH）水平

21例POEMS綜合征患者血清VEGF為2051.0±458.8 pg/mL，其中13例患者高于1920 pg/mL；9例患者（42.8%）IL-6水平高于正常上限（29.86±12.09 pg/mL）。3例患者甲狀腺功能異常：FT3為1.87±0.38 pg/ml，FT4為0.67±0.12 ng/dL，TSH為7.3±1.4 mU/L。Pearson相關性分析顯示，SUVmax與VEGF水平呈正相關性（r=0.590，P=0.005），而SUVmax與IL-6、FT3、FT4、TSH（Pgt;0.05）以及VEGF與IL-6、FT3、FT4、TSH間均無相關性（Pgt;0.05）。

2.4" 隨訪結果

血清VEGF水平治療后較治療前降低（Plt;0.05）。放化療+自體干細胞移植治療組生存時間（57.8±18.1月）略長于單純放化療治療組（53.7±18.2月），但差異無統計學意義（P=0.612）。

3" 討論

POEMS綜合征于1980年首次根據該疾病主要癥狀：多發性神經病、臟器腫大、內分泌異常、單克隆增殖、皮膚改變首字母縮略詞提出［13］。有超半數患者初期被誤診為慢性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經病［14］，而有研究發現VEGF檢測可明顯提高POEMS綜合征和慢性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經病的鑒別診斷準確率，每年可減少16例患者的誤診［15］。有研究在POEMS綜合征患者的不同階段監測VEGF與IL-6，發現IL-6和VEGF水平能夠更好地反映疾病的活動性及嚴重程度；IL-6在POEMS移植治療后短期時間窗內變化顯著，但在移植治療后期或長期隨訪中有無顯著意義，因此IL-6更適合監測圍移植治療期的疾病狀態［16］。本研究顯示，兩組不同治療方式POEMS綜合征患者VEGF水平較治療前降低，同時進一步發現VEGF水平與SUVmax存在正相關性，從細胞水平反映了疾病的高代謝狀態；而SUVmax或VEGF與細胞因子IL-6及FT3、FT4、TSH均無明顯相關性，這與既往研究結果不同，可能與本研究中納入的患者樣本量較少，存在一定的選擇偏倚有關。

CT、MRI和PET/CT均有助于提高POEMS綜合征診斷的準確率，尤其是對于骨骼系統成像［17］。此外，PET/CT除了比X線及磁共振成像能檢測出更多的骨病變部位外，還可發現器官腫大、腹水和胸腔積液等高容量負荷狀態。18F-FDG PET/CT全身顯像可以檢測到潛在的POEMS綜合征中脫氧葡萄糖依賴性骨病變（通常在CT上為溶解性病變）以及淋巴結病，并可用于治療后的隨訪。有研究發現，相比于18F-FDG，骨骼攝取率更高的18F-NaF顯像劑，在伴有骨質疏松、急慢性骨痛、甚至18F-FDG PET/CT顯像陰性、不確定的病灶，也表現出更高的診斷效能［18-19］。本研究中4例患者18F-FDG PET/CT呈假陽性（1例活檢證實為惰性淋巴瘤，3例經臨床結合病理診斷為多發性骨髓瘤），其余21例18F-FDG POEMS綜合征患者PET/CT總計發現94個部位形態或代謝異常：以骨骼代謝異常為主，淋巴結增大次之。這間接反映了不同組織的細胞代謝活躍程度差異［20］，這與既往研究［21］報道的其ET/MRI顯像特點基本一致。

內分泌系統疾病是POEMS綜合征容易忽視但核心臨床表現特征之一。研究發現POEMS綜合征患者初次確診時63%的患者存在內分泌系統異常，在后續隨訪中更高達92%［22］，主要集中在性腺、甲狀腺、胰腺和腎上腺［23］。性腺功能減退是最常見的內分泌異常，其次是甲狀腺異常，胰腺所致的葡萄糖代謝異常，最后是腎上腺功能不全。本研究21例POEMS綜合征患者中，3例伴有甲狀腺功能異常，2例垂體功能異常，3例性功能減低，1例患者存在胰島素瘤（1處），這也與患者胰島功能異常相吻合。我國學者還發現POEMS患者同時存在肺動脈高壓、限制性肺疾病以及血管性疾病［24］，而本研究中21例患者的回顧性分析均未發現上述異常，可能與單中心回顧性分析，樣本量較少有關，后續將進一步開展前瞻性、多中心、大樣本量的研究。

目前對于POEMS的治療包括針對原發性治療、周圍神經病治療以及對癥支持治療［25-27］，中位生存期可延長至184月［28］。鑒于POEMS綜合征累及多系統、多器官，療效評估參數達20余項，因此療效監測及預后評估參數選擇標準尚未統一［29］。有學者提出POEMS綜合征的療效反應標準可簡化為［30］：改良淀粉樣蛋白反應標準的血液學反應；VEGF反應；18F-FDG PET反應；簡化的器官反應。而上述這些反應主要集中在發病率較高的系統，如周圍神經病變評估、肺功能測試和血管外超負荷。本研究中9例患者接受了放化療聯合自體干細胞治療，最后1例患者治療結束時間為98月前。12例患者接受了規范的放化療治療。研究中選擇實驗室指標、VEGF、18F-FDG PET/CT及系統的器官反應等方面對患者進行診斷及療效監測，通過SUVmax、VEGF在治療前后的變化，從定性及半定量的角度進行分析，有助于更好地提高診斷效能及療效評估的準確性。有研究通過對接受自體干細胞移植或來那度胺和地塞米松治療的15例POEMS綜合征患者進行系統性的觀察，發現兩種治療在1～2年后短期的神經系統療效相當，這也與既往研究結果基本一致［31］。本研究發現治療后血清VEGF水平較基線下降21.6%，但尚未達到好轉標準（較基線水平下降50.0%），放化療聯合自體干細胞移植治療的中位生存期雖較單純放化療治療延長，但差異無統計學意義。

本研究的不足之處如下：作為回顧性單中心研究，可能存在選擇性偏倚；入組病例相對較少；且僅通過18F-FDG PET/CT單模態顯像評估患者治療后短期療效。后續我們將進一步加大研究的樣本量，進一步探究成纖維細胞激活蛋白（18F-FAPI）PET/MR多模態分子探針顯像，以提高POEMS綜合征診斷準確率，并實現其精準預后評估。

綜上所述，18F-FDG PET/CT顯像中的SUVmax，聯合血清VEGF、IL-6、FT3、FT4及TSH等實驗室內指標，從不同角度反映POEMS綜合征的影像特點及多系統疾病活動水平，可以作為可靠的療效評估指標，為實現早期診斷、療效監測及預后評估提供等無創監測手段。

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（編輯：林" 萍）

基金項目：遼寧省民生科技計劃聯合計劃項目（2021JH2/10300098）

作者簡介：陸國秀，在讀博士研究生，副主任醫師，E-mail： guoxiu_16@sina.com

通信作者：張國旭，教授，博士生導師，E-mail： zhangguoxu502@sina.com