動態對比增強磁共振成像及彌散加權成像參數與乳腺癌腫瘤突變負荷的相關性

摘要：目的" 探討動態對比增強磁共振成像（DCE-MRI）及彌散加權成像（DWI）參數與乳腺癌腫瘤突變負荷（TMB）的相關性，評價DCE-MRI及DWI在乳腺癌免疫治療中的潛在價值。方法" 回顧性分析山西醫科大學附屬運城醫院暨第八臨床醫學院2019～2021年共100例乳腺癌患者的臨床資料和術前MRI檢查結果。根據TMB值的中位數（5.4/Mb），將100例患者分為TMB高表達組（TMB≥5.4/Mb，n=28）和TMB低表達組（TMBlt;5.4/Mb，n=72）。提取DCE-MRI及DWI的影像特征，計算表觀擴散系數（ADC）和動態增強曲線類型等參數。采用高通量測序技術檢測腫瘤組織中的基因突變情況，計算TMB值。分析DCE-MRI及DWI參數與TMB值之間的相關性，以及與乳腺癌病理指標[雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長因子受體2、Ki67]之間的關系。采用單因素和多因素Logistic回歸分析篩選影響TMB值的獨立危險因素。結果" DCE-MRI及DWI參數中，ADC值、動態增強曲線類型、峰值信號強度、時間-信號強度曲線斜率等與TMB值呈負相關關系（Plt;0.05），而峰時、時間-信號強度曲線下面積等與TMB值呈正相關關系（Plt;0.05）。乳腺癌病理指標中，雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長因子受體2、Ki67的表達與TMB值均無相關性（Pgt;0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，ADC值、動態增強曲線類型和峰時是影響TMB值的獨立危險因素。結論" DCE-MRI及DWI參數與乳腺癌TMB值存在顯著相關性，可作為評估乳腺癌免疫治療效果的輔助手段。

關鍵詞：乳腺癌；磁共振成像；動態增強；擴散加權；腫瘤突變負荷

Correlation between dynamic contrast?enhanced magnetic resonance imaging and diffusion weighted imaging parameters and tumor mutation burdenin breast cancer

ZHANG Chongjie， YANG Juehong， WANG Junbo， HAO Xiaoning

Department of Medical Imaging， Yuncheng Hospital Affiliated to Shanxi Medical University and the Eighth Clinical Medical College， Yuncheng 044000， China

Abstract： Objective To explore the correlation between dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging （DCE-MRI） and diffusion weighted imaging （DWI） parameters and tumor mutation burden （TMB） in breast cancer， and to evaluate the potential value of DCE-MRI and DWI in breast cancer immunotherapy. Methods The clinical data and preoperative MRI examination results of 100 patients with breast cancer from 2019 to 2021 were retrospectively analyzed， and the imaging features of DCE-MRI and DWI were extracted. According to the median TMB value （5.4/Mb）， 100 patients were divided into high TMB expression group （TMB ≥5.4/Mb， n=28） and low TMB expression group （TMBlt;5.4/Mb， n=72）. The image features from DCE-MRI and DWI were collected， and the apparent diffusion coefficient （ADC） and dynamic enhancement curve type were calculated. High-throughput sequencing technology was used to detect gene mutations in tumor tissues， and TMB values were calculated. The correlation between DCE-MRI and DWI parameters and TMB values， as well as the relationship with breast cancer pathological indicators （ER， PR， HER-2， Ki67） were analyzed. Univariate and multivariate Logistic regression analyses were used to screen the independent risk factors affecting TMB values. Results Among the DCE-MRI and DWI parameters， ADC value， dynamic enhancement curve type， peak signal intensity， time-signal intensity curve slope were significantly negatively correlated with TMB value （Plt;0.05）， while peak time， time?signal intensity curve area were significantly positively correlated with TMB value （Plt;0.05）. Among the breast cancer pathological indicators， ER， PR， HER-2 and Ki67 expression were not significantly correlated with TMB value （Pgt;0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that ADC value， dynamic enhancement curve type and peak time were independent risk factors affecting TMB value. Conclusion DCE-MRI and DWI parameters are significantly correlated with TMB value in breast cancer， they can be used as an auxiliary means to evaluate the effect of breast cancer immunotherapy.

Keywords： breast cancer; magnetic resonance imaging; dynamic enhancement; diffusion weighted; tumor mutation burden

在乳腺癌研究中，腫瘤突變負荷（TMB）已被識別為一項關鍵因素，直接關聯到病變的生物學特性、患者的預后以及對治療的響應，特別是在免疫治療領域［1］。盡管通過高通量測序技術可以精確評估TMB，但此方法面臨成本高昂、操作復雜、對樣本量要求高等挑戰，限制了其在臨床實踐中的廣泛應用。近年來，功能性磁共振成像技術如動態對比增強磁共振成像（DCE-MRI）和彌散加權成像（DWI）因其能夠無創性地揭示腫瘤的微觀結構與血管特征而受到關注［2-3］。而DCE-MRI與DWI提供的影像參數可能與TMB水平相關，從而為乳腺癌的分子分型和治療選擇提供了新的視角［4-5］。然而，這些潛在的關聯性及其在臨床應用中的有效性尚未得到充分探究。既往研究多聚焦于DCE-MRI和DWI參數與乳腺癌病理特征的相關性，但鮮有研究探討這些影像參數與TMB之間的具體關系［6-7］。此外，如何將這些影像學特征轉化為實際的臨床決策工具，特別是在評估免疫治療潛力方面，還需進一步研究。本研究旨在通過系統評估DCE-MRI和DWI參數與乳腺癌TMB值之間的相關性，探索這些影像指標在預測乳腺癌免疫治療反應中的潛在價值，為乳腺癌的個性化治療提供更為精準的指導。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

本研究為回顧性研究，經倫理委員會批準（審批號：YC-200982），免除患者的知情同意。收集2019～2021年在我院接受乳腺癌手術治療的患者的臨床資料和術前MRI檢查結果，共納入100例。根據TMB值的中位數（5.4/Mb），將患者分為TMB高表達組（TMB≥5.4/Mb， n=28）和TMB低表達組（TMBlt;5.4/Mb， n=72）。兩組年齡、腫瘤大小、臨床分期、乳腺癌病理指標[雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體2（HER-2）、Ki67]表達情況的差異均無統計學意義（Pgt;0.05，表1）。

納入標準：術前行MRI檢查，包括DCE-MRI及DWI序列；術后行腫瘤組織的高通量測序，獲得TMB值；術后行乳腺癌病理指標（ER、PR、HER-2、Ki67）的檢測。排除標準：術前接受過任何形式的新輔助治療；MRI圖像質量不佳或不完整；腫瘤組織的高通量測序失敗或不可靠。

1.2" 方法

1.2.1" MRI檢查" "所有患者均在月經周期的第5～10天進行MRI檢查，使用3.0T MRI掃描儀1，配備16通道乳腺線圈。掃描范圍包括雙側乳房和腋窩區域。掃描參數如下：DCE-MRI采用三維快速梯度回波序列，重復時間/回波時間為4.0/1.6 ms，矩陣320×320，層厚1.0 mm，層間距0.5 mm，視野340 mm×340 mm，每層采集64個切片，每次增強掃描時間為25 s，共進行6次增強掃描；DWI采用單次激發自旋回波計劃掃描序列，重復時間/回波時間為5000/65 ms，矩陣192×192，層厚4.0 mm，層間距1.0 mm，視野340 mm×340 mm，每層采集32個切片，b值分別為0、800 s/mm2。在第1次增強掃描前靜脈注射造影劑2 （0.1 mmol/kg），注射速度為2 mL/s，隨后注射生理鹽水20 mL。

1.2.2" 圖像處理和特征提取" "由2位具有5年以上乳腺影像診斷經驗的放射科醫師使用3DSlicer對MRI圖像進行后處理和分析。首先，在DCE-MRI的第1次增強圖像上手動勾畫腫瘤的輪廓，并將該輪廓應用于其他增強圖像和DWI圖像上，得到腫瘤的三維體素區域。然后，在該軟件中提取腫瘤的DCE-MRI及DWI參數，包括表觀擴散系數（ADC）值、動態增強曲線類型、峰值信號強度、峰時、時間-信號強度曲線斜率、時間-信號強度曲線下面積等。動態增強曲線類型分為持續上升型、平臺型和洗脫型，根據時間-信號強度曲線的形狀進行判斷。最后，將提取的參數導出為電子表格，供后續統計分析使用。

1.2.3" 高通量測序和TMB值計算" "所有患者的腫瘤組織在手術后立即保存于液氮中，送至指定的基因檢測中心進行高通量測序。采用全外顯子組測序的方法，使用Illumina平臺進行建庫和測序，覆蓋人類基因組的約2%區域，包括所有外顯子和部分非編碼區域。根據GATK軟件的標準流程，對測序數據進行質量控制、比對、去重、變異檢測和注釋等步驟，得到腫瘤組織中的非同義突變信息。根據非同義突變的數目除以全外顯子組的有效靶向區域長度，計算出每個患者的TMB值，單位為muts/Mb。

1.2.4" 乳腺癌病理指標的檢測" "所有患者的腫瘤組織在手術后進行常規病理學檢查，包括切片制作、染色和顯微鏡觀察。根據免疫組化染色的結果，檢測乳腺癌病理指標，包括ER、PR、HER-2、Ki67的表達情況。根據美國臨床腫瘤學會/美國病理學家協會指南，將ER和PR的陽性標準定為≥1%的腫瘤細胞核染色陽性；將HER-2的陽性標準定為免疫組化評分為3+或熒光原位雜交檢測陽性；將Ki67的高表達標準定為≥14%的腫瘤細胞核染色陽性。

1.3" 觀察指標

1.3.1" DCE-MRI參數" "動態增強曲線類型：根據造影劑在腫瘤內的動態分布情況，將動態增強曲線分為3種類型，即持續上升型、平臺型和洗脫型。峰值信號強度：指造影劑進入腫瘤后，腫瘤信號強度達到最大值時的百分比增加量［8］。峰時：指造影劑進入腫瘤后，腫瘤信號強度達到最大值時的時間。時間-信號強度曲線斜率：指造影劑進入腫瘤后，腫瘤信號強度隨時間變化的速率。時間-信號強度曲線下面積：指造影劑進入腫瘤后，時間-信號強度曲線與時間軸所圍成的面積［9］。

1.3.2" DWI參數" "DWI參數主要是指ADC值，即水分子在生物組織中的擴散能力的量化指標。

1.3.3" TMB值" "TMB值是指腫瘤組織中每兆堿基對中存在的非同義突變數目［10］。本研究采用高通量測序技術檢測乳腺癌組織中的基因突變情況，并根據突變數目計算TMB值。根據TMB值的中位數（5.4/Mb），并將乳腺癌患者分為TMB高表達組和TMB低表達組。

1.4" 統計學分析

采用SPSS22.0軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗或Mann-Whitney U檢驗，計數資料以n（%）表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗（分類變量）。相關性分析采用Spearman相關分析法；關系分析采用Mann-Whitney U檢驗或Kruskal-Wallis檢驗；危險因素分析采用單因素和多因素Logistic回歸分析。診斷的性能評估采用ROC曲線分析，采用DeLong檢驗比較不同模型的AUC差異。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1" DCE-MRI及DWI參數與TMB值的相關性

Spearman相關分析結果顯示，DCE-MRI及DWI參數中，ADC值、動態增強曲線類型、峰值信號強度、時間-信號強度曲線斜率與TMB值呈負相關關系（Plt;0.05），而峰時、時間-信號強度曲線下面積與TMB值呈正相關關系（Plt;0.05，表2）。

2.2" DCE-MRI及DWI參數與乳腺癌病理指標的兩兩比較

DCE-MRI及DWI參數中，ADC值、動態增強曲線類型、峰時等與乳腺癌病理指標（ER、PR、HER-2、Ki67）的表達情況均無相關性（Pgt;0.05，表3）。

2.3" 影響TMB值的獨立危險因素

單因素Logistic回歸分析結果顯示，DCE-MRI及DWI參數中，ADC值、動態增強曲線類型、峰值信號強度、峰時、時間-信號強度曲線斜率等均是影響TMB值的危險因素（Plt;0.05，表4）。

多因素Logistic回歸分析結果顯示，ADC值、動態增強曲線類型和峰時是影響TMB值的獨立危險因素（Plt;0.05，表5）。

3" 討論

本研究探討DCE-MRI及DWI參數與乳腺癌TMB值的相關性，發現ADC值、動態增強曲線類型、峰值信號強度、峰時、時間-信號強度曲線斜率等參數與TMB值存在顯著的負相關或正相關關系，且ADC值、動態增強曲線類型和峰時是影響TMB值的獨立危險因素。結果表明，DCE-MRI及DWI參數可反映乳腺癌的腫瘤突變負荷水平，為乳腺癌的免疫治療提供影像學依據［11-13］。

DCE-MRI是目前乳腺癌診斷和評估的重要手段之一，利用造影劑觀察血管內外的動態分布，反映腫瘤的血管密度、血流量、血管通透性等血管生成相關參數［14-17］。腫瘤突變負荷與腫瘤的血管生成關系密切，高突變負荷的腫瘤更易產生新生抗原，激活機體的免疫反應，導致腫瘤微環境中出現免疫細胞浸潤和炎癥反應，從而刺激血管生成；且高突變負荷的腫瘤也更易出現缺氧、酸化等適應性變化，誘導血管生成因子表達，促進血管生成［18-19］。因此，DCE-MRI參數可間接反映腫瘤突變負荷的水平。本研究發現，動態增強曲線類型、峰值信號強度、時間-信號強度曲線斜率等參數與TMB值呈顯著負相關，而峰時、時間-信號強度曲線下面積等參數與TMB值呈顯著正相關，說明TMB高的乳腺癌往往表現為造影劑的快速進入和快速清除，即洗脫型曲線；而TMB低的乳腺癌往往表現為造影劑的緩慢進入和緩慢清除，即持續上升型或平臺型曲線。這與既往研究［20］結果相一致，其研究指出DCE-MRI和DWI參數可用于區分乳腺癌不同分子亞型，不同分子亞型與腫瘤的生物學特性和預后密切相關。本研究再次驗證了DCE-MRI和DWI參數在乳腺癌分子亞型分類中的有效性。

DWI也是一種常見乳腺癌診斷和評估的功能性MRI技術［21］。腫瘤突變負荷與腫瘤的微觀結構關系密切，高突變負荷的腫瘤更易出現細胞增殖、凋亡、壞死等現象，導致腫瘤細胞的異質性和不規則性增加，從而影響水分子的擴散；且高突變負荷的腫瘤也更易出現基因缺陷、染色體異常等現象，導致腫瘤細胞的大小、形態、核仁等特征發生變化，從而影響水分子的擴散。因此，DWI參數可以直接反映腫瘤突變負荷的水平［22］。本研究發現，ADC值與TMB值呈負相關關系，這說明TMB高的乳腺癌往往表現為水分子的擴散受到限制，即ADC值降低；而TMB低的乳腺癌往往表現為水分子的擴散相對自由，即ADC值升高。這與既往研究［23］結果相一致，該研究指出DWI中的ADC值與乳腺癌的預后因素有關，特別是與軸突淋巴結狀態的關系顯著。本研究再次驗證了DWI中的ADC值與乳腺癌的預后相關。

本研究還發現，DCE-MRI及DWI參數與乳腺癌病理指標（ER、PR、HER-2和Ki67）的表達情況均無相關性。這與部分既往研究［24］結果不同。可能原因是，本研究納入的患者均為術前未接受過任何形式的新輔助治療，而既往研究納入了術前接受過新輔助治療的患者，這可能影響腫瘤的影像學和分子學特征；且本研究采用高通量測序技術檢測腫瘤組織中的基因突變情況，而既往研究采用其他方法檢測腫瘤組織中的分子標志物，這也可能導致結果的差異。

本研究的優勢在于：首先，本研究采用高通量測序技術檢測腫瘤組織中的基因突變情況，這是目前評估TMB的最準確和最全面的方法；其次，本研究采用多因素Logistic回歸分析篩選影響TMB值的獨立危險因素，并計算其比值比及95% CI，這有助于評估DCE-MRI及DWI參數對TMB值的影響程度和可信度；最后，本研究采用內部驗證方法評估了DCE-MRI及DWI參數對乳腺癌診斷的性能，并與臨床資料進行比較，這有助于評估DCE-MRI及DWI參數在乳腺癌診斷中的實際價值。

本研究的結果為乳腺癌的免疫治療提供了影像學依據。目前，免疫治療已經成為腫瘤治療的新方向，其原理是利用機體自身的免疫系統識別和消滅腫瘤細胞。然而，并非所有的腫瘤都適合免疫治療，只有具有高突變負荷的腫瘤才有可能產生足夠多的新生抗原，從而激活機體的免疫反應。因此，評估腫瘤的突變負荷水平對于篩選免疫治療的適應證和預測免疫治療的效果具有重要意義。目前，評估腫瘤突變負荷水平的主要方法是高通量測序技術，但這種方法存在一些局限性，如成本高、時間長、樣本需求多、結果易受腫瘤異質性影響等［25］。因此，尋找一種簡便、快速、無創、可重復的方法來評估腫瘤突變負荷水平是迫切需要的。本研究表明，DCE-MRI及DWI參數可以反映乳腺癌的突變負荷水平，這為乳腺癌的免疫治療提供一種新的影像學方法。未來，可以進一步探討DCE-MRI及DWI參數與乳腺癌免疫治療效果之間的關系，為乳腺癌免疫治療的個體化和精準化提供依據。

本研究有以下局限性：首先，本研究為回顧性研究，存在一定的選擇偏倚和信息偏倚；其次，本研究納入的患者數量相對較少，且僅來自單中心，可能影響結果的穩定性和普遍性；再次，本研究僅采用了ADC值作為DWI參數，沒有考慮其他可能反映腫瘤微觀結構和微環境特征的DWI參數，如擴散張量成像或多重擴散模態參數，這些參數可能更能反映腫瘤的微觀結構和微環境特征。

綜上，DCE-MRI及DWI參數與乳腺癌TMB值存在顯著的相關性，且ADC值、動態增強曲線類型和峰時是影響TMB值的獨立危險因素。這些結果表明，DCE-MRI及DWI參數可以反映乳腺癌的腫瘤突變負荷水平，為乳腺癌的免疫治療提供影像學依據。未來，可以進一步探討DCE-MRI及DWI參數與乳腺癌免疫治療效果之間的關系，為乳腺癌免疫治療的個體化和精準化提供依據。

參考文獻：

［1］" " 寧" 凡， 王" 紋， 王" 效， 等. 歸因心理調適對新診乳腺癌患者健康相關生活質量的干預效果［J］. 中國心理衛生雜志， 2023， 37（4）： 306-11.

［2］" " 匡思杰， 成" 宏， 孫敬杰. ACCN3和PXDNL對乳腺癌細胞增殖、侵襲、遷移和患者生存預后的影響［J］. 重慶醫學， 2023， 52（9）： 1399-407.

［3］" " 張偉強， 王鳳琴， 姚文娟， 等. 乳腺癌組織STRAP表達及臨床意義［J］. 診斷病理學雜志， 2023， 30（2）： 119-22， 126.

［4］" " 馮莉莉， 麻增林， 譚麗麗， 等. 乳腺癌術后瘢痕組織的MRI表現［J］. 醫學綜述， 2018， 24（1）： 194-7.

［5］" "趙文芮， 許茂盛， 王世威， 等. DCE-MRI及DWI影像特征對乳腺癌病理組織學分級及Ki-67表達的預測研究［J］. 中國生物醫學工程學報， 2019， 38（2）： 176-83.

［6］" " Cheng QQ， Huang JX， Liang JY， et al. The diagnostic performance of DCE?MRI in evaluating the pathological response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer： a meta-analysis［J］. Front Oncol， 2020， 10： 93.

［7］" " 劉" 沖， 張" 靜， 李" 勝， 等. MiR-335和Fra-1在乳腺癌中的表達及相互關系［J］. 檢驗醫學， 2023， 38（2）： 143-7.

［8］" " 吳俊鋒， 劉文亞. 磁共振成像在乳腺癌診斷及預后評估中的應用現狀及研究進展［J］. 磁共振成像， 2023， 14（4）： 171-5.

［9］" "Gao Y， Feng W， Lu XR， et al. Difference of DCE-MRI parameters at different time points and their predictive value for axillary lymph node metastasis of breast cancer［J］. Acad Radiol， 2022， 29： S79-86.

［10］" Chitalia RD， Rowland J， McDonald ES， et al. Imaging phenotypes of breast cancer heterogeneity in preoperative breast dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging （DCE-MRI） scans predict 10-year recurrence［J］. Clin Cancer Res， 2020， 26（4）： 862-9.

［11］" 殷文兵， 張海青， 韓羽鳳， 等. 多模態磁共振成像對乳腺腺病與非鈣化型乳腺癌的診斷價值研究［J］. 醫學影像學雜志， 2023， 33（2）： 253-7.

［12］" Nielsen TO， Leung SCY， Rimm DL， et al. Assessment of Ki67 in breast cancer： updated recommendations from the international Ki67 in breast cancer working group［J］. J Natl Cancer Inst， 2021， 113（7）： 808-19.

［13］" 李" 琰， 杜" 森， 周" 青， 等. 動態增強MRI參數在乳腺癌早期診斷及預后評估中的應用［J］. 中國CT和MRI雜志， 2023， 21（5）： 79-81.

［14］ Noordhoek I， Blok EJ， Meershoek-Klein Kranenbarg E， et al. Overestimation of late distant recurrences in high-risk patients with ER-positive breast cancer： validity and accuracy of the CTS5 risk score in the TEAM and IDEAL trials［J］. J Clin Oncol， 2020， 38（28）： 3273-81.

［15］" 龔" 娜， 李輝安， 朱冰潔. 動態增強磁共振成像與擴散加權成像組學聯合對微小乳腺癌病灶的診斷價值［J］. 實用臨床醫藥雜志， 2023， 27（5）： 21-5， 54.

［16］" 程" 雨， 張亞運， 李夢雙. 1.5T磁共振動態增強圖像特征及參數在診斷乳腺癌中的應用［J］. 影像科學與光化學， 2022， 40（5）： 1077-82.

［17］" 李" 響， 胡" 洋. 腫瘤突變負荷作為乳腺癌免疫治療的新興生物標志物的研究進展［J］. 實用腫瘤學雜志， 2021， 35（6）： 568-71.

［18］ Albain KS， Gray RJ， Makower DF， et al. Race， ethnicity， and clinical outcomes in hormone receptor-positive， HER2-negative， node-negative breast cancer in the randomized TAILORx trial［J］. J Natl Cancer Inst， 2021， 113（4）： 390-9.

［19］" 王" 勇， 李宏鵬， 李彩英， 等. 乳腺癌的多模態磁共振成像診斷進展［J］. 醫學綜述， 2020， 26（10）： 2004-8.

［20］" 佟" 穎， 米" 楠， 張" 榮， 等. 動態增強磁共振成像定量參數評估乳腺癌新輔助化療效果及相關性［J］. 中國老年學雜志， 2020， 40（16）： 3410-4.

［21］" Piccart M， van 't Veer LJ， Poncet C， et al. 70-gene signature as an aid for treatment decisions in early breast cancer： updated results of the phase 3 randomised MINDACT trial with an exploratory analysis by age［J］. Lancet Oncol， 2021， 22（4）： 476-88.

［22］" 佟" 穎， 米" 楠， 張" 榮， 等. 磁共振擴散加權成像（DWI）評估進展期乳腺癌患者新輔助化療近期療效及病理變化的價值研究［J］. 影像科學與光化學， 2020， 38（2）： 307-12.

［23］ Ganz PA， Cecchini RS， Fehrenbacher L， et al. NRG Oncology/NSABP B?47 menstrual history study： impact of adjuvant chemotherapy with and without trastuzumab［J］. NPJ Breast Cancer， 2021， 7（1）： 55.

［24］" 孫芳芳， 衣高峰， 耿軍祖. 擴散加權成像表觀擴散系數在乳腺癌中的應用進展［J］. 分子影像學雜志， 2020， 43（4）： 647-50.

［25］ Noordhoek I， Treuner K， Putter H， et al. Breast cancer index predicts extended endocrine benefit to individualize selection of patients with HR+ early?stage breast cancer for 10 years of endocrine therapy［J］. Clin Cancer Res， 2021， 27（1）： 311-9.

（編輯：郎" 朗）

基金項目：山西省衛生健康委科研課題計劃（2220190）

作者簡介：張崇杰，碩士，副主任醫師，E-mail： zcj15032494922@163.com