分子影像探針在肺癌診療中的應用進展

摘要：肺癌作為全球第二高發的癌癥類型，占所有新發病例的11.4%，致死率高達所有癌癥相關死亡的18.0%。早期發現、診斷與及時治療對于降低肺癌死亡率至關重要。得益于分子影像學的持續進步，多種分子影像探針在肺癌的早期篩查、診療和預后評估中得到了廣泛運用，且取得了顯著成效。本文重點探討了當前應用最廣泛的18F-FDG探針以及新型非FDG分子影像探針的作用機理、靶點及其在臨床實踐中的應用，旨在為分子探針在肺癌診療領域的未來發展與應用提供參考。

關鍵詞：肺癌；分子影像探針；PET/CT

Application of molecular imaging probe in diagnosis and treatment of lung cancer

GAO Yaru1， WANG Xuemei2

1The First Clinical Medicine College of Inner Mongolia Medical University， Hohhot 010050， China; 2Department of Nuclear Medicine， Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University， Key Laboratory of Molecular Imaging of Inner Mongolia Autonomous Region， Hohhot 010050， China

Abstract： Lung cancer is the second most common type of cancer worldwide， accounting for 11.4% of all new cases and 18.0% of all cancer-related deaths. Early detection， diagnosis and timely treatment are essential to reduce the mortality rate of lung cancer. Thanks to the continuous progress of molecular imaging， a variety of molecular imaging probes have been widely used in the early screening， diagnosis， treatment and prognosis assessment of lung cancer， and remarkable results have been achieved. This review focuses on the mechanism， target and application of 18F-FDG， the most widely used molecular imaging probe， and the novel non-FDG molecular imaging probe in clinical practice， aiming to provide valuable reference for the future development and application of molecular probes in the diagnosis and treatment of lung cancer.

Keywords： lung cancer; molecular image probe; PET/CT

肺癌是全球癌癥相關死亡的主要原因之一，占所有癌癥相關死亡的近17%［1］。肺癌組織學上分為小細胞肺癌（SCLC）、非小細胞肺癌（NSCLC）、肺神經內分泌腫瘤（pNET）及其他［2］。肺癌患者的影像學檢查通常包括常規影像學檢查（胸部X線、增強CT）和18F-FDG PET/CT。18F-FDG根據腫瘤細胞高攝取葡萄糖的特性，作為葡萄糖類似物被攝取并在腫瘤細胞內并聚集；PET/CT通過顯示18F-FDG的分布即可靈敏顯示機體中具有較高糖酵解水平的腫瘤組織，提供代謝和解剖信息［3］。然而，正常器官中腦、肌肉、唾液腺、心肌、胃腸道、泌尿系統、棕色脂肪組織、甲狀腺和性腺組織等“生理性攝取”及感染炎癥過程中的非特異性攝取為肺癌判別增加挑戰［4］ 。此外，18F-FDG PET/CT對lt;1 cm的肺結節敏感度較低，對較小的肺癌病灶無法早期甄別［5］ 。這些缺陷使肺癌的分期、復發評估和不同治療方案的療效評估復雜化，亟需具有更高敏感度和特異度的分子影像探針。目前已有幾種示蹤劑針對與其他腫瘤特征和“癌癥標志”相關的特定特征以改善肺癌患者的PET成像。靶向成纖維細胞激活蛋白（FAP）的成纖維細胞激活蛋白抑制劑（FAPI）探針在肺癌腦轉移及淋巴轉移中有獨特優勢，并且在未來肺癌治療中的應用具有良好的潛力；靶向整合素αvβ3的RGD探針可以實現血管成像；靶向前列腺特異膜抗原（PSMA）的探針已證實在肺癌中具有良好的圖像對比度；靶向生長抑素受體（SSTR）的生長抑素類似物（SSA）探針對診斷pNET有高度特異度。新型分子探針不僅彌補了18F-FDG敏感度低、特異度差的缺點，更有助于提高肺癌診斷的準確性，為患者提供更加精準的治療方案和預后評估。本文針對當前應用最廣泛的18F-FDG探針以及新型非FDG分子影像探針的作用機理、靶點及其在臨床實踐中的應用作一綜述，旨在為分子探針在肺癌診療領域的未來發展與應用提供參考。

1" 18F-FDG

18F-FDG是目前評估肺癌最常用的放射性顯像劑，已廣泛用于肺癌全程管理，成為肺癌診斷、臨床分期、療效評估的關鍵方法，已逐漸被納入指南和共識文件［6］ 。作為一種高度敏感的全身顯像技術，18F-FDG PET/CT可以更準確地識別縱膈和胸外疾病，對骨轉移的敏感度和特異度均高于骨顯像，是評估遠端轉移（中樞神經系統外）的首選方式［7］ 。隨著癌癥治療的進步，單純的解剖和功能成像無法全面的對肺癌患者進行治療后監測，以18F-FDG PET/CT為代表的功能成像被用來評估治療反應［8］。一項關于肺癌患者治療后監測的研究中，101例接受根治手術的NSCLC患者，每年進行1次18F-FDG PET/CT隨訪，其中有18例患者出現復發，18F-FDG PET/CT正確診斷 17例［9］。另一項關于評估治療反應的對比研究中，35例早期NSCLC患者接受全身放射治療，并進行18F-FDG PET/CT和胸部CT隨訪，18F-FDG PET/CT發現10例復發，而診斷性CT未發現復發［10］。也有研究顯示18F-FDG PET/CT評估局部晚期NSCLC（特別是IIIa期）患者對新輔助放化療反應的敏感度、特異度和陰性預測值分別為83%、84%和91%［11］。

近幾年NSCLC患者的免疫檢查點抑制劑（ICI）治療迅速發展［12］，與傳統化療不同，ICI具有增強免疫系統的獨特作用，可出現假進展、超進展和游離反應等非典型反應模式及免疫相關不良事件的發生，如何對接受ICI治療的患者進行全面評估成為了新的挑戰。一項臨床研究結果提示：對接受ICI治療的患者進行18F-FDG PET/CT掃描，腫瘤代謝體積和腫瘤糖酵解總量等指標可以預測哪些患者將從ICI中獲益最多， 18F-FDG PET/CT仍然是追蹤治療不可或缺的技術手段［13］。

隨著計算機技術特別是大數據挖掘技術的廣泛應用，18F-FDG PET/CT 影像組學在肺癌方面的研究逐漸增多，不僅改變了醫學成像的定量評估，也揭示了圖像中超出視覺解釋的數據。有研究證實，基于18F-FDG PET/CT衍生的影像組學可以無創的區分良性和惡性孤立性肺結節，并準確性區分NSCLC亞型［14］。一項針對151例手術治療的NSCLC患者回顧性研究顯示，對手術治療后患者進行18F-FDG PET/CT檢查并使用工具從PET和CT圖像中提取特征，對其基因變異、融合轉錄物和基因表達進行檢測，通過廣義線性模型和機器學習算法預測組織學和腫瘤復發。結果證實由18F-FDG PET/CT衍生的影像基因組學數據可以為NSCLC患者提供有關組織類型、侵襲性和進展的臨床相關信息［15］。

18F-FDG PET/CT對于肺原發病灶的診斷有較大的局限性。低級別疾病、微創腺癌、粘液腺癌和高分化類癌可能出現假陰性，而炎性假瘤、肺結核等炎癥性病變可能出現假陽性。此外對于肺癌患者治療后的評估，雖然理論上FDG攝取量的多少反映了腫瘤的代謝活動的高低，可以對癌癥的復發或持續存在進行判定，但病灶近期的放療可能造成與炎癥相關的假陽性結果，對肺癌患者病情的準確的評估存在一定限制［16］。

2" 非18F-FDG顯像劑

2.1" 靶向FAP顯像劑

FAP是一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，在腫瘤微環境中激活的成纖維細胞表面高度表達，通過參與細胞外基質重塑、腫瘤細胞增殖調節和腫瘤免疫抑制等過程促進腫瘤的生長和侵襲［17］。放射性標記的FAP抑制劑FAPI可以在腫瘤微環境中與FAP結合用于腫瘤成像。有機構對68Ga-FAPI在28種不同癌癥的攝取進行量化研究，其中肺癌患者的腫瘤組織表現出對顯像劑的極高攝?。?8］。也有研究證實FAP在肺癌中廣泛表達，尤其是在鱗狀細胞癌和腺癌中［19］。在12例早期腺癌病例中，18F-FDG PET/CT只觀察到3個陽性病變，而12例患者中10例患者腫瘤標本FAPI免疫組化陽性。上述研究表明放射性標記的FAPI比18F-FDG在肺癌診療中更具獨特優勢。

有學者對18F-FAPI 和18F-FDG 兩種顯像劑在肺癌患者中進行對比研究，68例病理證實肺癌的患者在間隔7 d內接受了兩種顯像劑成像，以組織病理學和臨床隨訪結果作為最終診斷的參考標準。結果發現與18F-FDG PET/CT相比，18F-FAPI PET/CT對肺原發腫瘤具有更高的敏感度（99% vs 87%）、特異度（93% vs 79%）、準確性（97% vs 85%）和陰性預測值（97% vs 70%），表明在肺癌患者中使用18F-FAPI比使用18F-FDG可能具有更高的價值［20］。

另一項關于68Ga-FAPI和18F-FDG兩種顯像劑的對比研究顯示，肺癌患者68Ga-FAPI" PET/CT和18F-FDG PET/CT在肺、肝和腎上腺的原發腫瘤的描繪和疑似轉移的檢測方面表現相似［21］。然而， 68Ga-FAPI PET/CT在淋巴結、腦、骨和胸膜中顯示了更多的可疑轉移灶，對原發或復發腫瘤、陽性淋巴結、骨病變、胸膜病變的SUVmax均高于18F-FDG PET/CT，因此68Ga-FAPI PET/CT在肺癌分期方面優于18F-FDG PET/CT，特別是在淋巴結、骨和胸膜轉移的檢測方面。

一項晚期肺癌患者68Ga-FAPI與 18F-FDG成像的對比研究顯示，68Ga-FAP對轉移病灶的攝取明顯高于18F-FDG，而背景組織的攝取較低，圖像對比度較高［22］。此后，有學者發表了多例使用68Ga -FAPI PET/CT檢測肺癌轉移灶的病例報告。

有研究報道1例64歲女性患者，臨床表現為持續性頭痛、嘔吐和意識改變，使用18F-FDG PET/CT發現肺結節后，采用68Ga-FAPI" PET/CT檢查明確肺癌腦轉移［23］。另1例通過68Ga-FAPI PET/CT檢測到肺癌腦轉移的病例顯示，18F-FDG PET/CT因 “生理性攝取”對腦部病變的判別困難，68Ga-FAPI PET/CT顯示腦內2個陽性病灶，后增強腦MRI證實為腦轉移［23］。

68Ga-FAPI PET/CT在檢測淋巴轉移方面也有突出價值［24］。1例SCLC患者基于18F-FDG PET/CT分期為T1bN2M0，而進行68Ga-FAPI" PET/CT在可疑淋巴結中未檢測到FAPI攝取增加，隨后組織學證實這些淋巴結未見轉移，修正TNM分期為T1bN0M0。

由此可見，靶向FAPI的分子探針不僅在肺原發腫瘤成像中表現不俗，在遠處轉移尤其是肺癌腦轉移具有獨特的優勢。18F-FDG成像時大腦的生理性高攝取，因此在評估時候存在腦轉移是往往需要額外的腦部影像評估，放射性標記的FAPI分子探針彌補了這一缺陷，可以在一次成像中完整評估全身，代替18F-FDG實現更加精確便捷的臨床分期。此外，FAPI可以標記為治療性放射性核素，如Lu-177、Y-90等，具有作為治療性化合物的潛力。目前未見使用FAPI標記治療性放射性核素治療原發性肺癌的記錄，但基于放射性標記的FAPI探針在肺癌診斷中的強勁表現，提示靶向FAP的放射性藥物在未來肺癌治療中的應用具有良好的潛力［25］。

2.2" 靶向整合素αvβ3顯像劑

整合素αvβ3是在腫瘤微環境中的血管內皮細胞表面高度表達的跨膜糖蛋白，在腫瘤血管生成中起重要作用。作為整合素αvβ3的配體，RGD已被開發用于靶向整合素αvβ3。肺癌是典型的血管依賴性病變，血管的生成與肺癌的發生、生長及轉移密切相關［26］。通過放射性標記的RGD探針對肺癌進行分子成像，可以早期發現和非侵入性地監測肺癌血管生成的狀態，達到早期診斷和治療目的［27］。

目前常見的用于PET成像的RGD探針是由18F及68Ga標記，此外還包括幾種99mTc和111In標記的RGD用于SPECT顯像。18F-Galacto-RGD是第1個在人體內測試的RGD PET顯像劑，已證明可以量化肺癌患者中整合素αvβ3的表達進行血管成像。但放射標記復雜、腫瘤攝取低、放射合成的成本高及難度大等因素限制了其臨床應用［28］。此后通過ALF標記技術開發了一種凍干試劑盒，用于標記RGD肽（即18F-Alfatide），大大簡化了標記程序。一項在9例診斷肺癌的患者中進行靜態和動態18F-Alfatide PET/CT檢查的研究結果顯示，18F-Alfatide顯像具有理想的圖像對比度，可以對肺癌患者血管進行成像［29］。另一項關于18F-Alfatide的研究表明，對疑似肺癌的患者進行18F-Alfatide顯像，可以成功地區分惡性病變和錯構瘤，但很難明確區分炎性或炎性假瘤與惡性病變［30］。腫瘤血管成像不僅可以用于癌癥的早期發現，還可以用于監測治療結果［31］。有學者發現，18F-Alfatide PET/CT可用于晚期NSCLC患者同步放化療的短期預后評估，其掃描參數可對患者進行篩查，確保哪些患者可以從治療中獲益，避免不必要的治療［31］。隨后該團隊繼續對18F-Alfatide" PET/CT關于晚期NSCLC患者同步放化療預測價值進行研究，進一步發現18F-Alfatide PET/CT可以對患者無進展生存期和總生存期進行預測［32］。此外有研究顯示［33］，18F-Alfatide PET/CT在診斷NSCLC患者淋巴結轉移方面的敏感度（83.9%～100%）、特異度（78.6%～96.7%）和準確性（81.7%～96.9%），并不亞于傳統的18F-FDG成像，表明其在診斷NSCLC患者的淋巴結轉移方面有很高的價值。

18F標記RGD需要昂貴的回旋加速器進行生產，而68Ge-68Ga發生器易于標記和獲取，合適的螯合劑也為68Ga標記RGD的提供條件，因此目前68Ga標記的RGD在血管成像中更受歡迎。已有研究證實了68Ga-RGD PET/CT在肺癌患者中的適用性［34］。近期一項針對91例肺癌患者的臨床研究顯示，68Ga-NOTA-PRGD2 PET/CT對縱膈淋巴結轉移的陽性預測值和陰性預測值分別為90.0%和93.8%，而18F-FDG PET/CT對縱膈淋巴結轉移的陽性預測值和陰性預測值分別為30.2%和90.5%［35］。另一項對比研究顯示［36］，68Ga-NOTA-PRGD2在NSCLC原發病變及可疑淋巴結區分方面優于18F-FDG，且對腦轉移的檢測更敏感。

RGD分子探針成像是目前較為理想的血管成像，可實現無創、立體、動態的血管生成實時顯像，不僅如此，通過對治療效果評估監測進一步實現肺癌個體化治療，對淋巴結轉移和腦轉移評估也更加精準全面，在肺癌診療中具有廣闊的臨床應用前景。

2.3" 靶向PSMA顯像劑

PSMA是一種在前列腺癌及轉移灶中高度表達的Ⅱ型跨膜糖蛋白［37］，在前列腺癌診療中發揮著重要的臨床作用，已被國內外多個指南推薦使用［38］。隨著臨床研究和應用的不斷發展，PSMA PET/CT 在非前列腺癌腫瘤中的臨床應用逐漸增多。既往多項關于68Ga-PSMA在肝細胞癌、肺癌、甲狀腺癌、腎癌、中樞神經系統腫瘤顯像的研究均表明其在診斷、分期和再分期、指導臨床醫師做出治療決策、療效評價等方面發揮重要作用；尤其是對于無18F-FDG攝取的腫瘤中，PSMA顯像可作為傳統腫瘤檢測方法的有效補充，提高病變診斷的準確度［39］。

PSMA在正常肺組織中未見表達，而在肺癌的腫瘤上皮細胞以及新生血管內皮細胞均檢測到PSMA表達，尤其是在腫瘤微環境中新生血管中高度表達，這有利于在肺癌PSMA靶向PET成像中獲得高對比度圖像和理想的靶本比［40］。有研究表明，NSCLC新生血管中PSMA表達與較高的組織學分級相關［41］。1例前列腺癌患者病例報告顯示，治療過程中行18F-PSMA PET/CT顯像時偶然發現肺部的原發性和轉移性病變［42］。有研究報告了1例73歲男性患者PSA水平升高的病例， 68Ga-PSMA PET/CT顯示出局灶性肺病變，隨后組織學證實肺腺癌［43］。雖然在肺癌中檢測到PSMA表達，但目前關于靶向PSMA的新型分子探針在肺癌診療中的應用研究樣本量偏少，甚至僅為個案報道，根據其在肺腫瘤微環境高度表達的特征聯合已報道的幾個病例，推測其在肺癌分子成像中有廣闊前景，需大樣本數據進行系統性證實。

2.4" 靶向SSTR顯像劑

pNET占所有肺癌的25%，支氣管類癌（BC）是pNET的重要組成部分［43］。近年來， SSA被用來靶向pNET細胞表面高度表達的SSTR，實現了靶向SSTR的PET成像。目前68Ga-DOTA-TOC、68Ga-DOTA-TATE和68Ga-DOTA-NOC 3種68Ga標記的SSA均已獲批上市［38］。

一項關于pNET患者的68Ga-DOTA-TATE和18F-FDG PET/CT對比研究顯示，在13例BC患者均顯示68Ga-DOTA-TATE的高攝取（SUVmax≥8.2），但11例中有6例表現出18F-FDG低攝?。⊿UVmax：1.7～2.9），未發現68Ga-DOTA-TATE假陽性攝取病例，但有3個繼發于炎癥的18F-FDG攝取的假陽性病例［45］。

有學者使用68Ga-DOTA-TOC PET/CT對20例BC患者進行了評估，結果顯示68Ga-DOTA-TOC PET/CT診斷BC的總體敏感度、特異度和準確性分別為96%、100%和97%［46］。另有研究顯示傳統的18F-FDG PET/CT診斷BC的敏感度 、特異度和準確性僅為 78%、11%和 59%［47］。

靶向SSTR分子探針的應用不僅局限于BC的診斷，多個研究顯示在疑似pNET的患者成像時，68Ga-DOTA-TATE 表現出比18F-FDG PET/CT更好的特異度、敏感度和準確性［40-41］。有研究建議對疑似pNET患者進行初步評估時，應首選68Ga-DOTA-TATE，若評估結果陰性，再進行18F-FDG PET/CT檢查［43］。

68Ga標記的SSA探針在BC中的檢出率極高，與傳統成像技術相比，新的分子影像探針可以提供更多額外的信息，彌補了18F-FDG成像在BC診療中敏感度、特異度及準確率低的不足。不僅如此，在疑似pNET患者中使用SSA探針分子成像較傳統的18F-FDG PET/CT具有更高的價值。

2.5" 雙靶向顯像劑

由于多價效應，異二聚體相對于相應單體的優勢已在大量臨床前研究和臨床研究中得到證實，不僅可以提高親和力，還增加了有效受體的數量［48］。有研究設計并開發一種靶向FAP和RGD整合素的異二聚體FAPI-RGD，體外和體內均表現出良好的結合親和力和特異度，與單特異性顯像劑相比，具有顯著提高腫瘤攝取、延長腫瘤滯留時間、腫瘤靶向效率和藥代動力學［49］。隨后在6例癌癥患者（包括肺癌2例、鼻咽癌1例、乳腺癌1例、腎癌1例、口腔癌1例）的人體生物分布研究中也顯示出高診斷性能和良好的顯像劑動力學，具有潛在的應用價值。對3名健康志愿者進行68Ga-FAPI-RGD有效劑量測定，顯像劑耐受性良好，所有健康志愿者和患者均無不良事件發生［50］。后續一項關于51例疑似肺惡性腫瘤患者的初步探索性研究，參與者均接受了68Ga-FAPI-RGD PET/CT掃描，其中44例在2周內還接受了18F-FDG PET/CT掃描，9例接受了68Ga-FAPI PET/CT掃描，10例接受了68Ga-RGD PET/CT掃描。最終診斷基于組織病理學分析和臨床隨訪報告。結果顯示，68Ga-FAPI-RGD PET/CT與18F-FDG PET/CT相比具有更高的原發腫瘤檢出率、更高的顯像劑攝取量和更好的轉移灶檢出率，并且68Ga-FAPI- RGD 也優于68Ga-RGD，并不遜色于68Ga-FAPI［51］。上述研究為使用68Ga-FAPI-RGD PET/CT診斷肺癌提供了概念驗證，雙靶向FAPI-RGD也應在未來的研究中探索其治療應用。

有研究開發了靶向SSTR和整合素RGD的異源二聚體，并選取具有代表性的H69（SSTR陽性）、A549（整合素αvβ3陽性）肺癌細胞系和荷瘤小鼠模型，在體外和體內檢測其分配系數、血清蛋白結合活性、穩定性測定和細胞攝取動力學測定。結果顯示與單體的TATE和RGD相比，68Ga-3PTATE-RGD具有更強、更廣泛的腫瘤靶向作用，值得進一步研究其在肺癌中的應用［52］。

2.6" 其他

除上述顯像劑外，還有許多新開發的用于肺癌PET顯像的顯像劑（表1）。

3" 總結與展望

18F-FDG PET/CT作為目前肺癌分期和治療計劃的首選成像方式，雖然具有一定的價值，但仍存在假陰性、假陽性及特異度低等問題，對肺癌診療的精確性造成一定限制。新型分子探針的出現，為肺癌診療帶來了新的希望。新型分子探針針對肺癌的不同位點，如腫瘤微環境中的成纖維細胞、血管內皮細胞等進行成像，具有高對比度和高敏感度的特點。與傳統的18F-FDG PET/CT相比，新型分子探針在肺原發病灶、淋巴結轉移和腦轉移的診斷中表現出更高的敏感度和特異度。即使在無或低18F-FDG攝取的肺癌中，新型分子探針仍然能夠精準地對病灶進行成像，極大地擴展了其在肺癌診療中的應用范圍，為臨床醫生提供了更為豐富和準確的肺癌信息，提高了醫生在制定治療方案、評估治療效果以及預測患者預后等方面的準確性。

盡管新型分子探針在肺癌診療中展現出巨大的潛力，但仍需在更大規模的臨床試驗中進行驗證和研究。此外，新型分子探針的成本效益以及與其他探針成像兼容性等問題也需要進一步探討。

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（編輯：林" 萍）

基金項目：內蒙古自治區自然科學基金項目（2018ZD11）

作者簡介：高雅儒，碩士，醫師，E-mail： 2571119396@qq.com

通信作者：王雪梅，博士，主任醫師，E-mail： wangxuemei20100@163.com