影像組學在肝細胞癌輔助診斷中的研究進展

摘要：肝細胞癌是常見的惡性腫瘤之一，其惡性程度高，預后性差，具有高發病率和高死亡率的特點。影像組學提供了一種量化分析方法，可將醫學影像中的組織病理學、腫瘤生物學等信息轉化為高維量化特征信息，并結合人工智能算法進行數據挖掘與統計分析，協助臨床進行腫瘤的早期診療。本文介紹了影像組學在肝細胞癌鑒別診斷、病理分級、微血管侵犯與免疫組化標志物預測中的研究進展，討論了在數據量、模型可靠性等方面存在的不足，并指出未來可向多中心、多任務等方向發展，以期為肝細胞癌的輔助診斷提供參考。

關鍵詞：影像組學；肝細胞癌；鑒別診斷；病理分級；微血管侵犯

Research advances of radiomics in auxiliary diagnosis of hepatocellular carcinoma

YU Wanqing1， ZHANG Fengshou1， QIANG Jun2， SONG Weidong1， YIN Danting1， AN Qingqin1

1School of Medical Technology and Engineering， Henan University of Science and Technology， Luoyang 471000， China; 2Department of Imaging， the First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology， Luoyang 471000， China

Abstract：" Hepatocellular carcinoma is one of the common malignant tumours. It has a high degree of malignancy and poor prognosis and is characterized by high morbidity and mortality. Radiomics provides a quantitative analysis method. It transforms histopathology and tumour biology information in medical images into high-dimensional quantitative feature information and combines with artificial intelligence algorithms for data mining and statistical analysis to assist in the early clinical diagnosis and treatment of tumours. This paper reviews the research progress of radiomics in differential diagnosis， pathological grading， microvascular invasion， and immunohistochemical marker prediction of hepatocellular carcinoma. Meanwhile， it discusses the deficiencies in data volume and model reliability. It points out that it can be developed towards multicentre and multitasking to provide a reference for the auxiliary diagnosis of hepatocellular carcinoma.

Keywords： radiomics; hepatocellular carcinoma; differential diagnosis; pathological grade; microvascular invasion

收稿日期：2023-10-17

基金項目：國家自然科學基金（12104134）

Supported by National Natural Science Foundation of China （12104134）

作者簡介：于琬晴，在讀碩士研究生，E-mail： 210321221631@stu.haust.edu.cn

通信作者：張豐收，博士，教授，E-mail： fengshouzhang@163.com

肝細胞癌（HCC）是常見的原發性肝臟惡性腫瘤，與慢性病毒性肝炎的傳播和人們的不良生活習慣密切相關。近年來HCC呈高發趨勢，且術后五年復發率超過50%，總的五年生存率僅為18%［1］，對生命健康造成重大威脅。常規影像學檢查為術前評價HCC的首選方式［2］，但因為是定性分析，診斷的準確性不僅依賴于影像設備設置參數及圖像質量，更取決于影像醫師的主觀視覺和臨床經驗，所以往往會有誤診、漏診的情況發生。2012年荷蘭學者Lambin等［3］提出影像組學的概念。可通過挖掘、分析醫學圖像中隱藏的大量高通量特征，協助臨床進行腫瘤術前分類分型和重要病理指標的精準預測［4］，如今已廣泛應用于醫學的各個領域。本文圍繞影像組學在HCC輔助診斷中的研究進展展開綜述。

1" 影像組學

1.1" 影像組學概念

在精準醫療的大環境下，影像組學成為了醫學影像分析領域的熱點。其通過高通量的挖掘與量化醫學影像圖像，為分類和預測提供大量的定量特征，可用于疾病輔助診斷、腫瘤分級分期、療效評估與預后等方面［5］。一般流程為：圖像的收集與預處理；感興趣區（ROI）分割；特征的提取與選擇；模型的建立與優化；質量評估。目前通常使用的算法工具包括最小絕對收縮和選擇算子、隨機森林，支持向量機、邏輯回歸（LR）等。影像組學具有高效、實時、可重復、非侵入、可量化等顯著優點，能夠以客觀的角度輔助臨床醫師進行決策，推動患者的個性化診療，在惡性腫瘤的評估與診療中表現出巨大的潛力。

1.2" 基于深度學習的影像組學

深度學習是一門以人工神經網絡為基礎的機器學習學科［6］。它以大腦中神經元的結構為靈感，通過構建特定框架，對樣本數據的內部規則和表達方式進行學習［7］。在影像組學的整體流程中，深度學習在特征提取階段發揮著極大價值。傳統機器學習在原始數據處理中存在局限性，高度依賴手動設計的特征，但深度學習能夠挖掘到影像內部更深層次的信息，更好地表達特征的分類和預測能力，且自動化地提取特征也提高了工作效率，節省了時間成本。目前，影像組學研究中使用的大部分深度學習模型都是基于卷積神經網絡。卷積層、池化層、全連接層和激活函數是卷積神經網絡中的關鍵部分。該網絡可越過ROI分割階段，直接從大量原始圖像樣本中自動、有效地學習到相應特征［8］。同時，其局部感知、參數共享的特點也保證了模型學習的效果。結合深度學習的影像組學方法對醫學圖像分析的發展意義重大，有重要的臨床實用價值。

2" 影像組學在肝細胞癌輔助診斷中的應用進展

2.1" 診斷與鑒別診斷

目前，HCC的影像組學研究普遍采用以CT、MRI為主的影像圖像。有研究基于增強CT圖像構建多變量LR模型預測肝硬化高危患者的新發HCC，其ROC曲線下面積（AUC）、敏感度、特異性分別為0.81、0.95和0.95，達到了很好的檢出效果［9］。有學者將多模態MRI圖像作為輸入，使用模態感知Transformer與創新的任務相關性驅動和影像組學引導鑒別器搭建了一個對抗學習網絡，能夠在保證效能的基礎上同時自動化處理HCC的檢測、大小分級和多指標量化，從中體現出的多模態、多任務的融合機制與約束策略，為影像組學輔助診斷HCC提供了由點到面的新思路［10］。

HCC在影像學上有著“快進快出”的強化特點［11］，這一典型表現是臨床診斷時的重要參考。但存在一些良性實體病灶，其影像學檢查也會表現出相似征象，干擾HCC的正確識別。影像組學的引入能夠以客觀角度為腫瘤良惡性鑒別提供有效價值。Mokrane等［12］從27個機構中選取了178例肝硬化病例，利用三相CT圖像將患者的不確定結節進行良惡性分類，組學模型經多次交叉驗證獲得了良好的分類效能，同時，多中心環境也保證了模型的魯棒性和泛化能力［13］。有學者基于CE-MRI多序列圖像，采用2D與3D的DenseNet264網絡鑒別HCC、肝局灶性結節增生、肝轉移，結果顯示二者均可以有效地完成多分類任務，其平均AUC分別為0.98和0.94，證實了深度學習影像組學在肝占位性病變鑒別中的研究價值與應用前景［14］。

影像組學在原發性肝癌不同組織病理類型的區分中同樣具有潛力。有學者針對38例HCC患者、24例肝內膽管癌患者、24例合并肝細胞膽管癌患者的CT和MRI的增強圖像，分別提取特征組合構建預測模型，結合形態學成像結果分析得出兩種影像類型的特征均對區分HCC與非HCC有一定預測效能［15］。有研究在區分雙表型肝細胞癌與HCC時，采用了Gd-EOB-DTPA增強MRI 4個期相的影像組學特征與4種不同的分類器分別進行建模，對比選擇精度最高的模型［16］。同樣，有學者在區分原發性肝癌患者中的HCC與非HCC時，也組合使用了4種特征降維方法與10種分類器進行識別，以此全面捕捉研究的鑒別診斷潛力［17］。這都說明了影像組學沒有固定的算法或模型，其效能很大程度上取決于數據或應用的臨床類型，多次的組合試驗可能是更有效的解決問題的過程，同時也能夠更精準和個性化［18］。

2.2" 病理分級

有研究表明，HCC的組織病理學分級與患者預后、術后復發具有一定的相關性［19］。低分化HCC患者具有高復發風險且生存率低，需要更大的手術切除范圍和更密切的術后隨訪，由此，術前準確預測病理分級尤為重要。Brancato等［20］基于CE-MRI與T2WI圖像提取的影像組學特征可以為HCC病理分級預測提供有效信息（模型AUC最佳取值范圍為0.71～0.96）。有研究構建的多序列MRI影像組學模型顯示表觀擴散系數特征是識別HCC病理分級的重要預測因子，而在此基礎上加入紋理分析后，分類效能得到了進一步提升［21］。上述研究表明，影像組學在術前預測HCC病理分級中具有極大潛力。

定性的二維影像無法表現病變組織的生物學行為，所以從中提取的特征無法提供更多的生物學信息，因此，許多研究將臨床參數引入影像組學。有學者收集了170例HCC患者的T1WI和T2WI影像組學特征與臨床特征，建立的影像-臨床聯合模型對低分化HCC的預測（AUC=0.800）明顯優于臨床模型（AUC=0.600）和影像組學模型（AUC=0.742），同時發現組學特征可以作為HCC分級的獨立預測因子［22］。另有研究也顯示，由臨床參數和Gd-EOB-DTPA增強MRI影像組學特征構建的基于人工神經網絡預測模型可有效區分低分化HCC與高分化HCC（測試集AUCgt;0.889）［23］。此外，因深度學習具有全面深入挖掘影像信息的特點，也有學者在影像組學模型中加入經深度學習提取的特征。有學者對EffcientNet-B7網絡的最后一層卷積層和全連接層展開微調，選取第1層全連接層的參數作為深度特征，與影像組學特征一起導入多元LR模型預測HCC分化等級，得到的聯合模型相比較單一特征模型有很好的預測效能（AUC=0.828），同時結合臨床特征繪制列線圖，可達到預測可視化的效果［24］。由此可知，多模態特征信號能夠提供互補的腫瘤相關信息，融合使用可以進一步提高模型預測性能。

層出不窮的新型造影技術，也為影像組學注入了新鮮血液。在Sonazoid增強超聲過程中，造影劑Sonazoid的微泡可以被腫瘤中很少存在的Kupffer細胞吞噬，從而出現一個特殊的階段，稱為Kupffer期［25］。Kupffer期造影劑缺陷的程度與HCC的組織學分級相關［26］。有學者對68個HCC病灶的超聲灰度圖像、動脈期、Kupffer期分別提取影像組學特征并利用隨機森林進行建模，結果證實Kupffer期影像組學特征可以是判斷HCC病理分級的一個獨立而有效的預測指標［27］。這顯示出影像組學在新型影像技術中的應用潛力和發展前景。

2.3" 預測微血管侵犯（MVI）

MVI表現為在內皮細胞襯覆的血管腔內的癌細胞巢團，有較強的腫瘤生物學侵襲性，是HCC治療后早期復發和預后性差的重要獨立影響因子［28］。目前只能通過術后病理切片進行診斷，被動性較強。而一些研究表明，影像組學可以作為術前輔助診斷MVI的工具。一項研究納入了來自釓塞酸增強MRI圖像肝膽期的融合影像組學特征和顯著的臨床放射學變量，基于聯合模型構建的列線圖可以提供額外的預后和生物學信息［29］。有研究基于多序列CT圖像構建的影像-臨床聯合模型的AUC值達到了0.83，證明了多模態融合特征影像組學在MVI中的預測優勢［30］。多數早期MVI用肉眼難以觀察，對臨床診斷具有一定挑戰性。Liu等［31］采用增強CT動脈期圖像構建的LR模型能夠有效預測≤5 cm的早期孤立性HCC MVI，并利用Delong檢驗得出影像組學模型效能（AUC=0.745）較靜脈侵犯雙預測因子（AUC=0.522）和靜脈侵犯影像基因組學（AUC=0.528）明顯更高的結論，其中后兩項參數都是與MVI顯著相關的預測指標，具有理想的敏感度和特異性［32］，說明影像組學在HCC MVI預測方面有一定的潛在價值，對指導后續個性化診療和預測預后具有重要意義。

除了常規的二維圖像，動態視頻也走入了影像組學，它可以提供更多關于腫瘤的動態評估。超聲造影可對血管時相和微循環灌注信息進行實時監控［26］，記錄為連續視頻。有學者搭建了一個基于門控遞歸單元模塊和卷積神經網絡模塊的深度神經網絡術前預測MVI，能夠分別關注動態視頻的時間信息和紋理信息，結合臨床特征的聯合模型在識別和分類方面表現出了高特異性、高準確性，較好地達到了預測患者不良預后的目的，同時也為超聲造影視頻的定量評估提供了可能［33］。此研究實現了影像組學從靜態到動態的跨越，為其發展帶來了新的思考。

有研究指出，MVI好發于腫瘤邊緣區域，所以在劃分ROI時應考慮瘤周組織的影響。有學者依據腫瘤邊緣確定原始ROI，之后基于此自動向外擴展 1～5 mm生成5個ROI，分別建立6個影像組學模型，結果顯示勾畫ROI時包括一定的瘤周區域可以提高模型的預測效能［34］。Hu等［35］進行了基于Gd-EOB-DTPA增強MRI圖像的腫瘤和瘤周雙區（瘤周10 mm和瘤周20 mm）的HCC MVI危險分級的術前預測，發現動脈期和門靜脈期圖像上的影像組學特征發揮了重要作用，且腫瘤和瘤周20 mm聯合ROI構建的影像-臨床聯合模型效能更佳。上述研究表明瘤周組織在MVI研究中是不容忽視的部分，這可能是因為腫瘤周圍微環境蘊含了與MVI相關聯的病理生理學和生物學信息，其組學特征可以為模型提供具有補充價值的信息。但仍未有研究提出較為準確、規范的瘤周劃分范圍，因此還需深入推進相關工作。

2.4" 免疫組化標志物

有研究表明，癌型腫瘤通常會伴隨一些免疫組化標志物表型的異常［36］。多樣的免疫組化標志物和分子變化可以反應瘤內異質性［37］，不僅能夠輔助診療腫瘤的分類分級，而且在疾病的預后中也起著重要作用［38］。影像組學可以通過預測免疫組化標志物輔助臨床更好地了解腫瘤的生物學行為，從而優化治療方案和評估患者預后［39］。有研究利用術前釓塞酸增強MRI的動脈期、門靜脈期和肝膽期圖像融合特征構建影像組學模型，在預測HCC CK19狀態中達到了最佳效果（AUC=0.92）［40］。有學者基于Gd-DTPA增強MRI圖像建立的HCC TYMS狀態影像組學模型較臨床模型有更好的預測能力，對化療藥物的選擇有重要意義［41］。也有研究發現CE-T1WI和DWI影像組學特征可以作為HCC免疫表型的無創預測指標，且在進一步融合臨床特征后又與早期腫瘤復發具有顯著相關性［42］。在腫瘤預后方面，Wu等［43］結合增強CT影像組學特征和AFP、Edmondson等級構建的模型可以準確預測HCC Ki-67高表達，從而評估惡性腫瘤的治療效果和預后［44］。有研究基于CE-CT圖像和臨床危險因素構建影像組學列線圖，可以有效預測晚期HCC患者的抗PD-1治療效果（AUC=0.883）［45］。有研究構建了一個集成深度學習特征提取器處理HCC患者的術前MRI圖像，而后將提取出的特征加入影像組學模型預測PD-L1的表達水平，發現多模態特征集的預測性能優于任何單一特征［46］。由上可得，影像組學特征可以作為一項潛在的輔助生物標志物，幫助準確預測HCC免疫組化標志物的表達狀態。同時，臨床特征與深度學習的納入，也會起到相輔相成的效果，有助于進一步提高預測效能，為HCC患者的診療和預后帶來積極作用。

3" 存在問題與發展方向

影像組學在腫瘤診療方面已顯露出明顯優勢，但還存在一定的問題：收集的數據量較小，過擬合風險上升；較少的研究采用外部測試集，實驗可重復性和穩定性弱；多采用回顧性分析，數據選擇時存在偏倚；模型的可解釋性不強等。

針對發展現狀與現存問題，未來可向以下方向發展：建立全面的影像共享數據庫，豐富規范的圖像可為研究者提供便利；多聚焦于多中心、前瞻性研究，提高預測模型的準確性與可信度；結合新興影像技術，發掘其特有的腫瘤學信息；研究多任務執行方案，開發可同時預測腫瘤診斷、療效、預后的整體方法；研究設計質量控制標準，增加模型可解釋性，探索在臨床診療中的實用價值。

4" 小結

影像組學可以作為一種重要的非侵入輔助手段，有效地推動HCC的檢出、分類、病理分級、MVI與免疫組化標志物預測等，為臨床診療提供更加豐富且客觀的信息。同時在不斷的發展過程中，多樣的臨床參數、生物學分子信息，以及深度學習被引入影像組學，進一步展示出其在醫學領域長遠的發展潛力，也為實行患者的個性化精準醫療帶來了可能性。綜上可知，傳統臨床診療結合人工智能輔助診斷是醫學領域未來發展的主流方向。

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（編輯：孫昌朋）