主觀認(rèn)知下降的結(jié)構(gòu)和功能磁共振成像研究進(jìn)展

摘要：主觀認(rèn)知下降被認(rèn)為是阿爾茨海默病連續(xù)體的第一個(gè)臨床表現(xiàn)，先于輕度認(rèn)知障礙。其認(rèn)知變化以微妙的認(rèn)知下降和補(bǔ)償性的認(rèn)知努力為特征，且已經(jīng)被證明是阿爾茨海默病的高危階段。研究患有主觀認(rèn)知下降的人群對(duì)于理解早期阿爾茨海默病的病理機(jī)制和識(shí)別主觀認(rèn)知下降相關(guān)的生物標(biāo)志物很重要，且早期診斷和干預(yù)可以有效改善患者的預(yù)后。隨著正電子發(fā)射斷層掃描和磁共振成像等先進(jìn)神經(jīng)成像技術(shù)的出現(xiàn)，越來越多的證據(jù)揭示了與主觀認(rèn)知下降癥狀相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)和功能改變。本研究主要從結(jié)構(gòu)磁共振成像、擴(kuò)散張量成像、功能磁共振成像、機(jī)器學(xué)習(xí)角度分析主觀認(rèn)識(shí)下降的診斷、預(yù)測(cè)病情方面的研究現(xiàn)狀進(jìn)行了綜述，以期為揭示其神經(jīng)生理機(jī)制及早期診斷提供影像學(xué)依據(jù)。

關(guān)鍵詞：主觀認(rèn)知下降；阿爾茨海默病；輕度認(rèn)知障礙；磁共振成像；綜述

Advances in structural and functional magnetic resonance imaging of subjective cognitive decline

LI Yijie1， HAN Yingmei1， ZHANG Heng1， Lü Jing1， ZHANG Yi1， LIN Nan1， QIAO Yingbo1， WANG Feng2

1Graduate School of Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin 150040， China; 2Department of CT and MRI， First Hospital Affiliated to Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin 150040， China

Abstract：" Subjective cognitive decline is considered to be the first clinical manifestation of the Alzheimer's disease continuum， preceding mild cognitive impairment. Its cognitive changes are characterized by subtle cognitive decline and compensatory cognitive effort， and have been shown to be a high-risk stage of Alzheimer's disease. Studying people with subjective cognitive decline is important to understanding the pathological mechanisms of early Alzheimer's disease and identifying biomarkers associated with subjective cognitive decline， and early diagnosis and intervention can effectively improve patient outcomes. With the advent of advanced neuroimaging techniques such as positron emission tomography and MRI， a growing body of evidence is revealing alterations in brain structure and function associated with symptoms of subjective cognitive decline. This study mainly reviewed the current research status of diagnosis and prediction of subjective cognitive decline from the perspectives of structural magnetic resonance imaging， diffusion tensor imaging， functional magnetic resonance imaging and machine learning， in order to reveal its neurophysiological mechanism and provide imaging basis for early diagnosis.

Keywords： subjective cognitive decline; Alzheimer's disease; mild cognitive impairment; magnetic resonance imaging; review

收稿日期：2023-10-13

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81973930）；黑龍江省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（LH2023H065）；黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生創(chuàng)新科研項(xiàng)目立項(xiàng)（2023yjscx012）

Supported by National Natural Science Foundation of China（81973930）

作者簡(jiǎn)介：李一杰，在讀碩士研究生，E-mail： 1057814027@qq.com

通信作者：王" 豐，博士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，E-mail： wfzmy123@163.com

阿爾茨海默病（AD）是最常見的神經(jīng)退行性疾病，也是癡呆癥的主要原因。據(jù)報(bào)道，在老年非癡呆女性中，身體虛弱與主觀認(rèn)知下降（SCD）呈正相關(guān)［1］。如今，我們知道AD的自然史分為3個(gè)階段：臨床前階段、前驅(qū)期及癡呆期［2］。SCD是AD連續(xù)體的第一種臨床表現(xiàn)，發(fā)生在輕度認(rèn)知障礙（MCI）之前，是在沒有客觀認(rèn)知障礙證據(jù)的情況下自我經(jīng)歷的認(rèn)知功能下降，同時(shí)也是癡呆干預(yù)的黃金窗口期［3］。除了預(yù)示著非規(guī)范化認(rèn)知能力下降之外，SCD還會(huì)影響情緒和社會(huì)功能以及生活質(zhì)量。盡管老年人的SCD可能功能正常，但感知到的惡化亦會(huì)表明早期癡呆，并預(yù)測(cè)未來的惡化［4］。事實(shí)上，SCD的病因是異質(zhì)的，也可能與正常衰老和精神或非退行性神經(jīng)疾病有關(guān)，如抑郁癥、腦血管疾病或腦震蕩［5］。隨著神經(jīng)成像技術(shù)的出現(xiàn)，在AD無癥狀階段，已經(jīng)在體內(nèi)檢測(cè)到大腦結(jié)構(gòu)和功能的改變［6］，由于其高軟組織分辨率，極大地提高了對(duì)AD等神經(jīng)性疾病神經(jīng)機(jī)制的理解［7］。

1" 磁共振結(jié)構(gòu)成像（sMRI）

sMRI是一種非侵入性腦成像技術(shù)，可以檢測(cè)SCD受試者的相關(guān)形態(tài)學(xué)改變。先前的研究發(fā)現(xiàn)，左右海馬體和杏仁核的不對(duì)稱可能被認(rèn)為是SCD的生物標(biāo)志物［8］。海馬體是記憶功能的關(guān)鍵區(qū)域，在MCI和AD中表現(xiàn)出嚴(yán)重萎縮，并且在SCD患者中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了類似AD海馬萎縮模式。然而，海馬體積的測(cè)量不足以作為SCD患者的獨(dú)立診斷工作。研究發(fā)現(xiàn)海馬體與杏仁體緊密相連，在AD病理過程中受到早期變性的影響。除了記憶的形成，杏仁核似乎在與SCD相關(guān)的抑郁和焦慮疾病中發(fā)揮著重要作用［9］。有研究從杏仁核的外部形狀推斷出與AD相關(guān)的體積減少主要發(fā)生在基底外側(cè)復(fù)合體中，它是由大的杏仁核亞區(qū)組成，即外側(cè)、基底和副基底核，這些區(qū)域與海馬和額顳葉皮層區(qū)域相互連接［10］。有研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，SCD在多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域有損失，客觀認(rèn)知能力下降的風(fēng)險(xiǎn)更高［11］。左額前中回皮質(zhì)厚度的增加可能會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，并最終導(dǎo)致SCD的發(fā)展。值得注意的是，越來越多的研究［12］也通過采用結(jié)構(gòu)協(xié)方差網(wǎng)絡(luò)方法來測(cè)量大腦區(qū)域之間的灰質(zhì)體積，它通過將整個(gè)大腦的灰質(zhì)相關(guān)性映射到種子區(qū)域來研究灰質(zhì)協(xié)方差。結(jié)構(gòu)協(xié)方差方法本質(zhì)上是對(duì)橫斷面形態(tài)計(jì)量成像數(shù)據(jù)的相關(guān)性分析，它測(cè)量了在大腦區(qū)域之間常見過程的灰質(zhì)萎縮。與單個(gè)大腦區(qū)域體積相比，灰質(zhì)的結(jié)構(gòu)協(xié)方差可以提供更多的神經(jīng)信息。例如，結(jié)構(gòu)協(xié)方差可能反映大腦發(fā)育或結(jié)構(gòu)可塑性的影響。例如，MCI患者海馬亞區(qū)的結(jié)構(gòu)協(xié)方差網(wǎng)絡(luò)顯示，與健康對(duì)照相比，結(jié)構(gòu)相關(guān)性增加［13］。在另一項(xiàng)結(jié)構(gòu)協(xié)方差模式的研究中，SCD患者的結(jié)構(gòu)協(xié)方差降低，連接強(qiáng)度減弱［14］。有研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照相比，SCD患者雙側(cè)腹外側(cè)前額葉皮層和右側(cè)腦島的灰質(zhì)體積降低。此外，兩組在雙側(cè)腹外側(cè)前額葉皮層和主要包括左前扣帶皮層、雙側(cè)楔前葉、左側(cè)梭形和左側(cè)枕中皮質(zhì)的區(qū)域之間表現(xiàn)出顯著不同的結(jié)構(gòu)協(xié)方差模式［15］。

2" 擴(kuò)散張量成像（DTI）

DTI已經(jīng)越來越多地應(yīng)用于研究神經(jīng)退行性疾病患者白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)變化，這可能與軸突丟失、損傷或脫髓鞘有關(guān)。目前，SCD和正常對(duì)照組的分類精度可以達(dá)到92.68%［16］。它可能有助于早期診斷，其參數(shù)平均擴(kuò)散率、分?jǐn)?shù)各向異性（FA）、各項(xiàng)異性模式、軸向擴(kuò)散率和徑向擴(kuò)散率等表明微觀結(jié)構(gòu)水平上的神經(jīng)元功能障礙，這些神經(jīng)功能障礙被認(rèn)為優(yōu)先于AD發(fā)病機(jī)制中的宏觀萎縮性變化［17］。在SCD患者中，在大腦中觀察到FA顯著降低，平均擴(kuò)散率顯著增加，主要發(fā)生在海馬體、內(nèi)嗅皮層和海馬旁回、鉤束、縱束和胼胝體［18］。然而，目前尚不清楚患有SCD的個(gè)體是否表現(xiàn)出體素與其鄰居之間的擴(kuò)散輪廓的改變，因此Chao等［19］引用局部擴(kuò)散均勻性［20］這一概念研究顯示，SCD受試者左額上回的局部擴(kuò)散均勻性和右前扣帶回皮層的軸向擴(kuò)散率降低。相反，與健康對(duì)照組相比，SCD組的左舌回的局部擴(kuò)散均勻值更高，這表明SCD患者在表現(xiàn)出客觀認(rèn)知缺陷之前，在白質(zhì)束中表現(xiàn)出可檢測(cè)的變化。有研究通過DTI-FA分析顯示，健康對(duì)照和SCD之間的胼胝體、前輻射冠、上縱束、額枕上束和右側(cè)海馬的白質(zhì)纖維FA顯著減少，但SCD的左海馬的FA測(cè)量值較低，但不顯著［21］。此研究表明，客觀測(cè)量大腦的白質(zhì)完整性可以提供神經(jīng)退行性相關(guān)變化的早期生物標(biāo)志物，可能有助于早期預(yù)防性癡呆。遺傳危險(xiǎn)因素也可能會(huì)加重SCD患者的變性。例如，與非攜帶者相比，SCD人群中的ApoE4攜帶者在胼胝體壓部和輻射前冠顯示出較低的FA［22］。此外，基于圖論的DTI網(wǎng)絡(luò)方法已被用于探索大腦衰老的復(fù)雜結(jié)構(gòu)連接性。有研究發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，患有SCD的參與者的全局效率和局部效率較低，較低的區(qū)域效率主要分布在雙側(cè)前額區(qū)和左丘腦，且在SCD中發(fā)現(xiàn)了類似的樞紐分布和樞紐區(qū)域之間較少的連接強(qiáng)度［23］。總體而言，大腦結(jié)構(gòu)連接體的拓?fù)錅y(cè)量是AD早期的敏感指標(biāo)，這將其作為SCD的潛在成像標(biāo)志物。

3" 血氧水平依賴的靜息態(tài)功能磁共振成像（rs-fMRI）

rs-fMRI通過測(cè)量血氧水平依賴性（BOLD）信號(hào)提供了一種反應(yīng)內(nèi)部功能連接（FC）的新方法，已經(jīng)被用于區(qū)分SCD患者和正常對(duì)照組。

3.1" 傳統(tǒng)的rs-fMRI研究進(jìn)展

一項(xiàng)將sMRI和rs-fMRI相結(jié)合的研究表明，與sMRI提取的皮層厚度相比，靜息狀態(tài)FC提取的圖形測(cè)量在預(yù)測(cè)MCI向AD的轉(zhuǎn)換方面具有更好的能力［24］。有研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照相比，SCD患者雙側(cè)額上回FC增加，楔前葉的FC減少，數(shù)據(jù)顯示FC的改變涉及認(rèn)知功能，此發(fā)現(xiàn)可以為臨床前AD提供新的見解［25］。然而傳統(tǒng)的FC計(jì)算并沒有揭示SCD群體中的高個(gè)體變異［26］。于是有學(xué)者提出了一個(gè)基于FC的功能連接強(qiáng)度個(gè)體比例損失新框架，以識(shí)別SCD生物標(biāo)志物，并進(jìn)一步探討生物標(biāo)志物與淀粉樣蛋白沉積以及神經(jīng)心理表現(xiàn)的關(guān)系。結(jié)果表明，左顳中回的新框架被確定為與皮質(zhì)淀粉樣蛋白和認(rèn)知表現(xiàn)相關(guān)的潛在生物標(biāo)志物［27］。波動(dòng)幅度百分比［28］作為最近的體素水平幅度度量，是BOLD波動(dòng)相對(duì)于每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的平均BOLD信號(hào)強(qiáng)度的百分比，并在整個(gè)時(shí)間序列中進(jìn)行平均，波動(dòng)幅度百分比方法已被用于探索疾病的神經(jīng)機(jī)制。有研究招募了53例SCD患者和65例健康對(duì)照，結(jié)果顯示，與健康對(duì)照相比，SCD患者的波動(dòng)幅度百分比顯著增加，包括右海馬和右丘腦［15］。這些發(fā)現(xiàn)可能意味著SCD患者的大腦結(jié)構(gòu)和功能異常，與記憶檢索、監(jiān)測(cè)過程、注意力和面部識(shí)別有關(guān)。

3.2" 三大認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)

默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（DMN）、顯著性網(wǎng)絡(luò)（SN）及執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)是三大核心神經(jīng)認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)，組成的三重網(wǎng)絡(luò)模型一直是最近研究的焦點(diǎn)。大量研究表明，三重網(wǎng)絡(luò)可以用于檢測(cè)大規(guī)模連接的可靠性和穩(wěn)定性，而大規(guī)模連接在神經(jīng)精神疾病中會(huì)受到傷害［29］。海馬體被認(rèn)為是前驅(qū)AD神經(jīng)退行性變的重要和可用的生物標(biāo)志物，因?yàn)樵搮^(qū)域與短期和長(zhǎng)期的記憶密切相關(guān)［30］。Liang等［31］發(fā)現(xiàn)，SCD患者與右內(nèi)側(cè)前額葉皮層和左顳頂葉交界處海馬尾部靜息態(tài)FC降低，與雙側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉皮層和左顳頂葉交界處的整個(gè)海馬靜息態(tài)FC降低，這些區(qū)域都是DMN重要區(qū)域，DMN在解剖學(xué)上分布在大腦的不同區(qū)域，可分為兩個(gè)子網(wǎng)絡(luò)，前部和后部子網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)易受AD的影響［32］。研究發(fā)現(xiàn)，SCD患者的DMN中包括雙側(cè)楔前葉皮層、雙側(cè)丘腦和右海馬區(qū)域在內(nèi)的區(qū)域的功能連接顯著增強(qiáng)；相反，與健康對(duì)照對(duì)比，SCD患者雙側(cè)額葉、尾狀回、角回和舌回的功能連接降低。另外，SN在高級(jí)認(rèn)知功能中起著至關(guān)重要的作用，其FC和因果連接的破壞被認(rèn)為是臨床前AD的顯著特征［33］。然而，前SN和后SN的變化仍不清楚。有學(xué)者認(rèn)為，就SN子網(wǎng)絡(luò)中的FC改變模式而言，與健康對(duì)照相比，連接到整個(gè)大腦的前SN在左眶額上回、左腦島小葉、右尾狀小葉和左上鄂上回顯著增加，而在左小腦上小葉和左顳中回發(fā)現(xiàn)FC減少［34］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照相比，SCD和MCI均表現(xiàn)出灰質(zhì)體積減少，自發(fā)性腦活動(dòng)減少，SN內(nèi)FC增加，而MCI還表現(xiàn)出皮層厚度減少［35］。此外，SCD和MCI中FC的改變和認(rèn)知功能顯著相關(guān)。總的來說，分析在SN子網(wǎng)絡(luò)中觀察到的改變的功能連接和因果連接作為不可忽視的神經(jīng)影像學(xué)生物標(biāo)志物，這可能為臨床前階段干預(yù)措施提供新的見解。執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)主要在外部指導(dǎo)的高階認(rèn)知活動(dòng)中被激活，包括工作記憶、決策和注意力［36］。研究發(fā)現(xiàn)與健康人相比，SCD患者的左側(cè)額中回的動(dòng)態(tài)功能連接變異性降低，而與SCD患者相比，MCI患者右側(cè)的額中回變異性降低。這可能表明FC變異性隨著AD的進(jìn)展而降低，代表信息處理能力的逐漸下降［37］。這些發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了我們對(duì)大腦系統(tǒng)響應(yīng)認(rèn)知需求的動(dòng)態(tài)整合的理解，并可能作為評(píng)估病理?xiàng)l件下這些相關(guān)作用潛在破壞的基線。

4" 機(jī)器學(xué)習(xí)

多年來，基于MRI的計(jì)算機(jī)輔助診斷已被證明有助于早期預(yù)測(cè)認(rèn)知能力下降，越來越多的研究采用機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)AD進(jìn)行分類并取得了有希望的結(jié)果。有學(xué)者將神經(jīng)成像功能和結(jié)構(gòu)信息相結(jié)合，通過稀疏低秩機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建功能性腦網(wǎng)絡(luò)，并通過纖維束跟蹤構(gòu)建結(jié)構(gòu)性網(wǎng)絡(luò)［38］。這兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)分別獨(dú)立構(gòu)建，然后使用多任務(wù)學(xué)習(xí)來識(shí)別功能和結(jié)構(gòu)連接的集成特征。結(jié)合功能信息和結(jié)構(gòu)信息來獲得SCD和MCI最具信息量的特征，用于診斷。亦有學(xué)者提出一種將稀疏編碼和隨機(jī)森林相結(jié)合的機(jī)器學(xué)習(xí)框架，以識(shí)別信息成像生物標(biāo)志物用于預(yù)測(cè)MCI、SCD和正常對(duì)照組患者的認(rèn)知功能及其變化。首先，計(jì)算整個(gè)大腦的感興趣區(qū)以及海馬和杏仁核的亞區(qū)域的體積，作為結(jié)構(gòu)MRI的特征。然后用稀疏編碼識(shí)別相關(guān)特征。最后，使用基于鄰近度的隨機(jī)森林組合三組體積特征，并建立用于檢測(cè)臨床評(píng)分的回歸模型。結(jié)果表明該方法可以識(shí)別SCD解剖學(xué)早期的微妙變化［39］。此外，鑒于SCD潛在AD病理風(fēng)險(xiǎn)增加的先驗(yàn)知識(shí)，有研究提出了一種域先驗(yàn)誘導(dǎo)的結(jié)構(gòu)MRI適應(yīng)方法，通過縮小SCD和AD組之間的分布差距來預(yù)測(cè)SCD的進(jìn)展［40］。此適應(yīng)方法由標(biāo)記的源域和未標(biāo)記的目標(biāo)域構(gòu)成，其中兩個(gè)特征編碼器用于端到端MRI特征提取和預(yù)測(cè)。采用了基于最大均方差的特征自適應(yīng)模塊進(jìn)行跨域特征對(duì)齊，將成像和非成像生物測(cè)量融合起來以進(jìn)一步預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展是未來的工作。

5" 未來趨勢(shì)及展望

總之，在SCD非常早期的階段，個(gè)體仍然具有足夠完整的認(rèn)知功能，可以利用自身功能進(jìn)行補(bǔ)償或恢復(fù)。因此，研究患有SCD的人群對(duì)于理解臨床前AD的早期病理機(jī)制和鑒定SCD相關(guān)的生物標(biāo)志物很重要，這對(duì)于用相對(duì)廉價(jià)和簡(jiǎn)單的方法早期檢測(cè)AD至關(guān)重要。磁共振技術(shù)在SCD中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)制研究方面取得了許多進(jìn)展，并建立了許多潛在的成像生物標(biāo)志物。盡管不同磁共振成像技術(shù)提供了許多關(guān)于SCD結(jié)構(gòu)連接體異常的信息，但目前的研究仍有許多局限性，阻礙了對(duì)神經(jīng)機(jī)制的進(jìn)一步理解。值得注意的是，單一功能磁共振成像無法解釋功能變化與結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系，多模式磁共振成像已成為研究AD頻譜的趨勢(shì)。未來，通過對(duì)更大樣本的驗(yàn)證研究和縱向研究，多模式神經(jīng)成像技術(shù)的結(jié)合可能有助于識(shí)別出現(xiàn)早期AD病例的SCD個(gè)體，這些個(gè)體可能有資格進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

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（編輯：郎" 朗）