甲狀腺內胸腺癌臨床診斷和治療的研究進展

摘要：甲狀腺內胸腺癌是發生在甲狀腺內的胸腺上皮來源的惡性腫瘤，臨床以進行性增大的頸部腫塊為特點，常與甲狀腺腫瘤相混淆。影像學檢查是最常用的檢查方法，免疫組化檢測CD5和CD117呈高表達，基因檢測不存在BRAF基因突變，少數存在TERT啟動子突變。確診需要依靠術后病理學，輔以免疫組化檢測，治療采取以手術切除為主，術后輔以放療和化療，可以有效延長生存期和降低復發率。本文通過對甲狀腺內胸腺癌的臨床表現、影像學檢查、病理組織形態學、免疫表型特點以及目前的治療方式等作一綜述，旨在幫助提高臨床醫生對甲狀腺內胸腺癌的診斷與治療水平。

關鍵詞：甲狀腺內胸腺癌；影像學檢查；組織病理學；免疫表型

Advances in diagnosis and treatment of intrathyroid thymic carcinoma

FAN Nini， MA Buyun

Department of Ultrasound Medicine， West China Hospital， Sichuan University， Chengdu 610041， China

Abstract：" Intrathyroid thymic carcinoma is a malignant neoplasm of thymic epithelial origin occurring in the thyroid gland. thymic carcinoma is characterized by a progressive enlargement of the neck mass and is often confused with Thyroid neoplasm. Imaging was the most commonly used method， immunohistochemistry showed high expression of CD5 and CD117， gene detection without BRAF gene mutation， a small number of TERT promoter mutation. The final diagnosis depends on postoperative pathology and immunohistochemistry， and the treatment is mainly surgical resection. postoperative adjuvant therapy can effectively delay disease progression and recurernce rate. This review analyzed the clinical manifestations， imaging examination， histopathology， immunophenotypic features， and current treatment modalities of intrathyroid thymic carcinoma， aiming to improve clinicians' understanding of intrathyroid thymic carcinoma.

Keywords： intrathyroid thymic carcinoma; imaging examination; histopathology; immunophenotype

甲狀腺內胸腺癌（ITTC）是一種罕見的甲狀腺內惡性腫瘤，既往也被稱為甲狀腺顯示胸腺樣分化的癌，是一種甲狀腺組織中具有胸腺上皮細胞來源的惡性上皮腫瘤，腫瘤主要累及甲狀腺下極（甲狀腺異位胸腺組織或鰓囊殘余的位置），多數以頸部無痛性包塊就診，部分病例累及喉返神經而出現聲嘶癥狀，也會因腫塊較大壓迫而產生呼吸困難及吞咽困難［1］。ITTC的發生率極低，通常發生在50歲以上的人群中，女性高于男性，無地區差異［2］，研究顯示ITTC在中國的發生率為0.15%［3］。ITTC的病因目前尚不明確，可能與遺傳、種族差異或環境等因素有關［4］。ITTC是甲狀腺腫瘤的一個獨立的臨床病理亞類，其病理特征與甲狀腺原發性鱗癌、未分化癌等非常相似，其形態與胸腺上皮性腫瘤相似，特別是B3型胸腺瘤或高分化胸腺癌。ITTC的免疫表型與胸腺癌完全一致，即CD5、CD117陽性。CD5、CD117被認為是診斷ITTC的重要指標，但也有少數不表達CD5。ITTC低度惡性，可發生淋巴結轉移，預后相對較好，目前的治療方式主要以甲狀腺組織在內的手術完整切除為主，術后輔助放療和化療，對于有區域淋巴結轉移和明顯周圍組織侵犯的ITTC患者，術后輔助治療可有效延緩疾病的進展。另外，ITTC患者的預后相對于胸腺惡性腫瘤較好［5］。

由于ITTC非常罕見，且目前針對其專門的研究相對較少，臨床診斷上ITTC容易與甲狀腺腫瘤相混淆，易發生誤診而產生不必要的治療［6］。影像學上常被誤診為結節性甲狀腺腫或甲狀腺腺瘤，ITTC的確診需要依靠術后病理學和免疫組化檢測［7］。基于此，本文收集歸納國內外有關ITTC的相關研究，總結ITTC的影像學診斷和病理學表現、免疫表型和基因檢測特點，為ITTC今后的診斷和治療提供參考。

1" 臨床表現

ITTC腫瘤經常發生于甲狀腺組織內，常見于一側甲狀腺的下極，少數發生于甲狀腺外，例如頜下腺、舌下腺和腮腺，初發于中年人，男性發病率略低于女性［8］。ITTC發病初期常無明顯臨床癥狀，隨著腫瘤體積的增大，臨床表現為逐漸增大的頸部無痛性腫塊，由于該腫瘤進展緩慢，所以患者可能會在一段時間內沒有明顯癥狀，直到腫瘤較大時才出現明顯表現，導致ITTC一般發現的時候大多數已是晚期，因此定期做頸部超聲檢查還是很有必要的。當腫瘤壓迫或侵犯到氣管、食管和喉返神經時，可出現呼吸急促、吞咽困難和聲音嘶啞等壓迫癥狀［9］。由于ITTC起病隱匿，大多數患者以腫瘤體積增大引起的壓迫癥狀就診。與胸腺惡性腫瘤不同，ITTC患者不會出現重癥肌無力自身免疫病［10］。

2" 影像學檢查

2.1" 超聲檢查特點

ITTC頸部彩超常提示甲狀腺體積增大，實質內查見較大的低回聲結節，形狀欠或不規則，可呈分葉狀，邊界較清楚，有時也可能與被膜分界不清，腫瘤通常以實性的為主，少有囊性成分，也少有鈣化信號（圖1A）。在腫瘤內部和周圍探及到血流信號，縱橫比一般lt;1，血流分級0～3級，C-TIRADS分級4A～5級（圖1B）。頸部有時可見腫大淋巴結回聲［11］。超聲實時剪切彈性成像系統會自動計算出病灶的楊氏模量最大值、最小值以及平均值，根據最大值診斷ITTC的準確性優于平均值（圖1C）。可以根據該系統定量測量的腫塊的軟硬程度，初步判斷腫瘤的良惡性，一般Emaxlt;45 kPa認為良性可能性大，Emaxgt;65 kPa認為傾向惡性，Emax在45～64 kPa建議臨床醫生結合臨床［12］。在成像系統的甲狀腺超聲造影增強模式中，ITTC常表現為低增強模式（圖1D），其與周圍正常甲狀腺組織比較，超聲造影峰值強度低，上升斜率小［13］。而甲狀腺腺瘤超聲則表現為甲狀腺內部發現有一個圓形或橢圓形的腫物，邊界清楚，有包膜［14］。

2.2" CT檢查特點

ITTC的CT平掃圖像顯示為邊緣不清晰、密度不均勻的結節狀軟組織密度腫塊，囊性改變也很罕見，增強CT則顯示大部分腫塊為輕度不均勻增強，原因是輕度不均勻強化可能是由于ITTC惡性程度較低，腫瘤生長較為緩慢，血供較少引起［15］。ITTC平掃和增強的腫塊的密度均低于周圍正常組織［16］。鱗狀細胞癌和間變性甲狀腺癌都容易發生囊性壞死、鈣化，但ITTC很少發生，這在增強CT上表現與ITTC顯著不同［17］。

2.3" 磁共振檢查特點

MRI檢查ITTC時，其與正常甲狀腺組織的信號強度相比有顯著的差異，因此MRI在描述ITTC腫瘤與甲狀腺組織的關系方面以及確定ITTC腫瘤內部異質性程度方面具有獨特的優勢。ITTC在MRI T1加權圖像中呈結節狀等信號腫塊，在MRI T2加權圖像上呈高信號，腫塊中間區域經造影劑處理后，在MRI T1加權像和MRI T2加權像上都可出現適度強化［18］。甲狀腺癌患者的表觀擴散系數顯著高于ITTC，原因是甲狀腺癌的病灶部位、內部微小鈣化灶及甲狀腺球蛋白的含量造成了表觀擴散系數低。甲狀腺癌患者的血流分級高，通過MRI檢查并對ITTC建立臨界值，可以起到鑒別價值。

2.4" PET-CT檢查特點

ITTC在PET-CT上可表現為邊緣不規則、低回聲、不均勻腫塊，伴有氟脫氧葡萄糖攝取量增加，當其發生肺、胸膜、骨轉移時，轉移器官的氟脫氧葡萄糖攝取量也同樣增加。PET-CT對頸部淋巴結轉移診斷敏感性高、特異性強，可以作為ITTC遠處轉移的首選方法［19］。

由于ITTC在臨床非常罕見，在頸部腫物的影像學診斷時首先考慮是最常見的甲狀腺腫瘤，因此經常造成誤診，影響后期的治療方式。在超聲引導下細針穿刺活檢所取得的腫瘤組織通常較少，檢查結果不能準確反映整個腫瘤的病理情況，同樣術中冰凍切片因受取材的限制容易誤診，因此術后的石蠟切片下的病理學檢查輔助免疫組織化學染色是確診ITTC的唯一手段。

3" 病理學檢查

3.1" 大體病理

ITTC是質地中等至稍硬的結節狀或分葉狀腫塊，但弱于甲狀腺乳頭狀癌質地，顏色呈灰白色或棕褐色，類似縱隔胸腺腫瘤。ITTC呈膨脹性推擠式生長，可伴有周邊淋巴結轉移，也可侵犯臨近器官或組織，有時還會壓迫氣管、食管或喉返神經引起相應癥狀。

3.2" 組織病理學特點

在組織學上最具特征性表現是腫瘤組織中間由縱橫交錯的致密纖維組織分隔，其中有淋巴細胞、漿細胞浸潤，有時可見類似胸腺腫瘤分葉狀結構或胸腺小體樣結構［20］。ITTC可分為以下幾型：鱗狀細胞癌型：癌細胞大小不一，腫瘤呈巢團狀結構，正常的甲狀腺組織傳入腫瘤中，腫瘤侵蝕甲狀腺組織，癌細胞呈不同程度的角化；淋巴上皮癌型：癌細胞呈多邊形，細胞核呈空泡形態，核仁小，癌細胞間界限模糊，呈合體細胞簇，腫瘤間質有大量淋巴細胞浸潤；神經內分泌癌型：癌細胞呈淋巴細胞樣、散在分布、核仁不明顯，常見組織擠壓傷。其中以淋巴上皮癌型最常見［21］。在顯微鏡下ITTC腫瘤組織呈條索狀、島嶼狀或巢狀排列（圖2A）。腫瘤細胞邊界不清，呈三維立體結構。癌細胞巢周圍可見小淋巴細胞及漿細胞浸潤，胞質較少，淡染或嗜酸性，細胞核為圓形或卵圓形，核漿比高，偶見小核仁，細胞異型明顯，核分裂象少見，不見腫瘤性壞死（圖2B）。該腫瘤細胞常缺乏甲狀腺乳頭狀癌或濾泡癌細胞學特征，無明顯乳頭狀、濾泡狀結構，病理標本在冰凍切片診斷中有時難以明確組織類型，因此易被誤診為甲狀腺的腫瘤。

4" 免疫組化特點

由于ITTC起源于胸腺腺組織，其免疫表型與胸腺癌完全一致，即免疫組化檢測CD5和CD117呈高表達，于是該兩項檢測指標被認為是診斷ITTC的特異性標志物［22］。究其原因是甲狀腺癌表達TG、CT、TTF-1等甲狀腺相關標志物，而ITTC起源于胸腺組織上皮細胞，借免疫組化檢測結果可與甲狀腺來源的惡性腫瘤相鑒別。當ITTC與甲狀腺濾泡上皮難以區分時，尤其是甲狀腺未分化癌上皮細胞無法辨別時，CD5的高表達可以為區分提供依據，CD5作為ITTC診斷的標志物，其敏感度和特異度分別為82%和100%［23］。一項82例ITTC患者的研究顯示CK19、CEA和TP63的陽性率分別為100.00%、64.00%和100.00%，32例患者TP63呈陽性［24］。有研究顯示ITTC患者的CD117表達率為97.30%，CD117可能是區分ITTC和其它甲狀腺腫瘤的有效標志物［25］。還有研究顯示Glut-1和Pax8在ITTC腫瘤組織中的表達特異性較強［26］。然而在ITTC腫瘤組織中，甲狀腺球蛋白、降鈣素、CT、TG和TTF-1表達呈陰性，也可用于鑒別ITTC與其它甲狀腺相關腫瘤［27］。因此，聯合檢測CD117、TP63、CK19、EMA、Bcl-2的表達有助于ITTC的診斷［28］。

5" 鑒別診斷

在臨床上ITTC早期表現為發生在頸部的腫塊，需要與甲狀腺腫瘤相鑒別［29-33］，特別是發生在甲狀腺下級的腫瘤。ITTC主要與以下5種頸部惡性腫瘤相鑒別：

5.1" 甲狀腺鱗狀細胞癌

甲狀腺鱗狀細胞癌作為一類罕見性的甲狀腺癌，甲狀腺鱗狀細胞癌通常起源于甲狀腺濾泡細胞外的上皮組織，其發病率在甲狀腺惡性腫瘤中不足1%，可以發生于任何年齡，但發病年齡大多在50歲以上，男女發病率無明顯差異，患者通常表現為甲狀腺內腫塊，隨吞咽上下移動，質地較硬。部分患者可能伴有頸部淋巴結腫大。該腫瘤臨床生長迅速，初診時常表現甲狀腺周圍組織的局部浸潤，伴有局部血管和神經浸潤，易發生遠處轉移。通過細針穿刺活檢或手術切除部分或全部甲狀腺組織，進行病理組織學檢查，以明確診斷，其中病理檢查示癌細胞排列成巢狀和片狀，可觀察到角化珠，嗜酸性核仁明顯，嗜酸性細胞質豐富，高倍鏡下可觀察到細胞間橋和有絲分裂，且病理組織學檢查是診斷甲狀腺鱗狀細胞癌的金標準。免疫組化上，腫瘤細胞表達P40、CK199陽性，但不表達CD117、CD5和Ki-67，增殖指數Ki-67一般也較低，通過免疫檢測結果可與ITTC相鑒別［34］。

5.2" 甲狀腺良性腫瘤

甲狀腺良性腫瘤臨床方面主要包括甲狀腺腺瘤、結節性甲狀腺腫、甲狀腺囊腫、甲狀腺炎和甲狀腺血管瘤等。其中，甲狀腺腺瘤是最常見的甲狀腺良性腫瘤，多見于女性，通常是由于碘攝入過多或過少等原因所引起，一般沒有明顯癥狀，但如果腫瘤較大，可能會出現頸部疼痛、聲音嘶啞等癥狀。如果沒有明顯壓迫癥狀或者影響美觀，一般不需要進行特殊治療，只需要做好定期復查。但如果甲狀腺結節造成不適感、或結節日益增大影響美觀，則需要進行手術等綜合治療。頸部的甲狀腺良性腫瘤與甲狀腺正常組織在影像學檢查上邊界清楚。在增強CT上，甲狀腺腺瘤以明顯的不均勻性強化為特征，囊性改變或粗大的鈣化樣改變通常考慮結節性甲狀腺腫。ITTC則表現為與正常甲狀腺組織分界不清，沒有囊性或鈣化結節改變［34］。

5.3" 甲狀腺乳頭狀癌

甲狀腺乳頭狀癌作為一種常見的甲狀腺惡性腫瘤，占甲狀腺癌的70%～90%，特征包括形成乳頭狀結構、間質砂礫體和典型的癌細胞核特征。這類腫瘤分化成熟，很少發生轉移，預后好。病理組織學檢查主要通過細針穿刺活檢或手術切除部分或全部甲狀腺組織，鏡下能夠觀察到二級以上細長乳頭、纖維血管軸心、表面覆單層或復層立方狀或低柱狀細胞，間質內可見水腫，有數量不等的淋巴細胞、漿細胞浸潤，顯微鏡下癌細胞有絲分裂計數高，免疫組化常表達CK7和TTF-1陽性，而BRAF表達陰性，借此可與ITTC相鑒別［34］。

5.4" 甲狀腺未分化癌

甲狀腺未分化癌作為甲狀腺癌中惡性程度最高的一種，發病率約占全部甲狀腺癌的10%～15%，多見于年老體弱者，發病迅速，早期可發生全身轉移。其多發生在40歲以上，女性較多見，生長快，早期即可發生浸潤和轉移，惡性程度高，預后差。該腫瘤來源于未分化的卵泡狀甲狀腺細胞，臨床特點是多發生于老年人，腫瘤迅速增長，常易侵犯周圍組織器官和周圍淋巴管和血管。鏡下可以觀察到癌細胞大小、形態、染色深淺不一，核分裂像多，與周圍組織界限不清，常見壞死和出血，有時可出現梭形細胞排列成束狀或席紋狀。細胞學檢查可見腫瘤細胞包括肉瘤樣細胞、梭形細胞和巨細胞等多種未分化細胞，混在一起表現出混合性形態學組織改變。腫瘤細胞的有絲分裂率和增殖指數Ki-67較高；免疫組化TTF-1多數呈陽性，而CD5、Bcl-2、CD117呈陰性，缺少ITTC的拼圖樣構型，通過好發年齡、免疫組化檢測結果可與ITTC相鑒別［34］。

5.5" 轉移性神經內分泌癌

轉移性神經內分泌癌主要起源于身體其他部位的神經內分泌組織，通過擴散或轉移而形成的惡性腫瘤，這些腫瘤通常具有高度惡性的特點，生長迅速，容易發生轉移和擴散。常見的轉移部位包括肝臟、淋巴結、骨和肺部等。該類型腫瘤具有神經內分泌分化特征，有原發腫瘤的臨床表現，例如心悸、多汗、面色潮紅、血壓升高等內分泌功能紊亂癥狀，免疫組化CD5多數為陰性［34］。轉移性神經內分泌癌的內分泌癥狀比較明顯，而ITTC無明顯臨床癥狀，借此可以鑒別兩類疾病。

6" 治療和預后

6.1" 手術治療

手術治療是目前ITTC首選的治療方式，根據腫瘤的位置、大小，有無食管、氣管和周圍組織侵犯決定甲狀腺切除的范圍［35］，手術方式包括甲狀腺全切術、甲狀腺近全切除術、甲狀腺腺葉+峽部切除術及姑息切除術。局部晚期情況下，甲狀腺全切除術比甲狀腺腺葉切除術更常用［36］。頸部淋巴結清掃術的范圍視病情綜合評估而定，對于伴有頸部淋巴結轉移及腺外侵犯的患者行甲狀腺全切除術，行同側頸部淋巴結清掃術。有學者發現ITTC患者的頸部淋巴結清掃術可以延長總生存期。由于具有甲狀腺外侵犯的ITTC更容易發生淋巴結轉移，預防性淋巴結清掃可以降低局部復發［37］；也有研究建議對于臨床診斷無淋巴結轉移的ITTC患者也應行預防性淋巴結清掃［38］。

6.2" 輔助治療

術后根據病理組織和臨床分期決定是否采用放療、化療和免疫治療。

放射治療：在缺乏既定指南的情況下，大多數研究主張對ITTC腫瘤未完全切除且Masaoka III期的患者進行輔助放療［39］。有研究發現術后輔助放療可以延長ITTC患者的總生存期［20］，但一項納入82例ITTC患者的研究發現術后放療并不能降低局部復發率［26］。此外，調強放射治療作為近年來放射技術的突破，在頭頸癌的治療種得到普及，有研究發現14例ITTC患者接受輔助調強放射治療，只有1例患者出現局部復發，這表明輔助調強放射治療能有利的控制ITTC患者的局部腫瘤進展［40］。但鑒于ITTC的罕見性和臨床進展的惰性，仍需要進行更多的前瞻性研究。

化學治療：ITTC對化療比較敏感，有研究發現對于復發或發生遠處轉移的晚期ITTC患者可以通過化療延長生存期［33］。考慮到ITTC的起源，胸腺癌的化療方式可作為ITTC患者治療的一種策略，例如卡鉑加紫杉醇治療。另外，樂伐替尼作為一種針對VEGFR 1-3、FGFR 1-4、PDGFR-α以及RET和c-KIT信號網絡的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能有效的減輕ITTC患者的疾病負擔并減緩腫瘤的生長［41］。還有其他幾種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，例如盧西他尼、索拉非尼和卡博替尼，已在包括胸腺腫瘤和甲狀腺腫瘤患者的臨床試驗中顯示出療效，卡博替尼顯著延長甲狀腺腫瘤患者的無進展生存期，盧西他尼是一種有效的口服抑制劑，抑制1型和2型成纖維細胞生長因子受體、1、2型和3型血管內皮生長因子受體以及α型和β型血小板衍生生長因子受體，這些都有望成為ITTC的靶向治療藥物［42］。

免疫治療：ITTC免疫治療目前正在研究中，有研究報道了ITTC患者接受PD-L1抑制劑帕博利珠單抗治療后，腫瘤體積明顯縮小，局部壓迫癥狀得到明顯好轉，同時也未出現與免疫治療有關的不良反應［34］；另一項研究也同樣證實PD-L1的免疫檢查點抑制劑可能是ITTC的一種治療選擇［44］。綜上所述，對有區域淋巴結轉移和明顯周圍組織侵犯的ITTC患者，術后輔助治療可有效延緩疾病進展。

6.3" 預后

ITTC是一種惰性腫瘤，病程較長，術后預后良好，少有死亡病例報道。有研究表明沒有發生局部淋巴結轉移和周圍組織擴散的ITTC患者生存期延長，而已發生局部轉移患者的5年生存率和10年生存率分別為76%和57%［45］，因此局部淋巴結轉移和周圍組織擴散影響ITTC的生存期。手術完整切除ITTC腫瘤，包括甲狀腺及周圍的組織對于降低局部復發率和提高生存期有重要意義［46］。一些文獻曾報道甲狀腺根治術后的局部放療可以防止局部復發而提高生存率，但這一結論有待于更多病例的確定［38， 47］。

7" 小結

ITTC是一種極其罕見的低度惡性的甲狀腺原發腫瘤，可能來源于異位胸腺組織，腫瘤細胞生長緩慢，病程長，臨床常表現為逐漸增大的頸部腫塊。超聲提示甲狀腺體積增大，CT示邊緣不清楚、密度不均勻的結節狀軟組織腫塊，MRI顯示腫塊信號密度明顯增強，PET-CT有助于發現遠處轉移，確診依靠病理學檢查輔助免疫組織化學染色。影像學和病理檢查有助于早發現、早治療。免疫組化CD5、CD117、P63及單克隆PAX8的組合檢測有助于ITTC的診斷及鑒別診斷。BRAF基因突變不參與ITTC的發生，但是少數ITTC可以發生TERT啟動子突變，可能為ITTC的基因治療提供新的方向。目前治療方案是手術切除，若發現明確局部淋巴結轉移證據需要區域淋巴結的清掃以保證預后。術后輔以放療和化療，可以有效延長生存期和降低復發率。

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（編輯：孫昌朋）