光動力療法在膽管癌診療中作用機制研究進展

摘要：膽管癌是一種罕見但危險的腫瘤，具有早期診斷率低、預后不良等特點，臨床上手術切除是根治膽管癌的有效手段，但術后復發率高，而放化療、介入治療療效尚不盡滿意。光動力療法利用光敏劑和激光進行腫瘤治療，在膽管癌應用中已取得了初步成效，但關于光動力療法對癌細胞的作用機制還需要深入研究。本文通過對光動力療法在膽管癌治療中免疫治療、血管生成抑制、抗氧化劑及熱休克蛋白等機制，以及對光動力療法聯合靶向藥物/放射治療聯合作用做一綜述，旨在為臨床上膽管癌的治療提供理論依據參考，以期為臨床上膽管癌的綜合治療提供安全、有效的治療手段。

關鍵詞：光動力療法；膽管癌；診斷；作用機制；進展

Progress in the mechanism of photodynamic therapy in the diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma

QI Shuo1， CHEN Kang1， ZHOU Lei1， LIU Changjun1， TIAN Binzhang1， PENG Chuang1， CHENG Wei1， 2

1Department of Hepatobiliary Surgery， Hunan Provincial People's Hospital （The First Affiliated Hospital of Hunan Normal University）， Changsha" 410005， China; 2Xiangyue Hospital Affiliated to Hunan Institute of Parasitic Diseases， Yueyang 414000， China

Abstract： Cholangiocarcinoma is a rare but dangerous tumor with low early diagnosis rate and poor prognosis. Surgical resection is an effective method for radical treatment of cholangiocarcinoma， but the postoperative recurrence rate is high. However， the curative effect of radiotherapy， chemotherapy and interventional therapy is not yet satisfactory. Photodynamic therapy， utilizes photosensitizers and laser for tumor treatment， has achieved initial results in the application of cholangiocarcinoma， but further research is needed on the mechanism of photodynamic therapy on cancer cells. This article reviewed the mechanism of photodynamic therapy in the treatment of cholangiocarcinoma and discusses the mechanisms of immunotherapy， angiogenesis inhibition， antioxidants and heat shock proteins. Subsequently， the combined effects of photodynamic therapy combined with targeted drugs/radiation therapy was explored to provide theoretical basis for clinical treatment of cholangiocarcinoma， aiming to provide safe and effective therapeutic measures for cholangiocarcinoma in clinical practice.

Keywords： photodynamic therapy; cholangiocarcinoma; diagnosis; mechanism of action; progress

膽管癌是一種臨床上較為罕見但危險程度高的腫瘤，發病率不高，但常常因為診斷困難而延誤治療，雖然手術是治療膽管癌的主要方式，但術后具有極高的復發率而導致其不良預后，總體5年生存率低于5%［1-3］。目前，臨床上對于膽管癌的治療手段主要包括手術切除、放化療及介入治療等，根治性手術切除是治療膽管癌的最有效手段，而放化療是對于單純的手術切除療效不理想、降低術后復發的常規輔助治療，介入治療如支架置入術是對于晚期無手術指征的患者的姑息性退黃治療的主要手段，但其對腫瘤的治療療效欠佳［4-6］。光動力療法（PDT）是一種局部治療方法，它利用光敏劑和激光來進行腫瘤細胞破壞，目前已初步應用在膽管癌治療中，并獲得了不錯的療效［7， 8］。有研究證實了PDT治療膽管癌患者中觀察到了良好的治療效果和生存率［9， 10］，但治療方式還需要更多的研究來證明其安全性和有效性，故關于PDT對癌細胞的作用機制還需要深入研究。本文通過對PDT在膽管癌診療中免疫治療、血管生成抑制、抗氧化劑及熱休克蛋白等機制作用機制進行綜述，以期為臨床上膽管癌的綜合治療提供先進的技術手段，提高膽管癌患者的5年生存率。

1" PDT在膽管癌精準診斷中的進展

膽管癌的早期精準診斷仍然是臨床難點之一，PDT是一種新型的治療方法，已經在癌癥治療領域得到了廣泛應用，同時也在膽管癌的術中精準診斷中發揮了非常關鍵的作用［11］。在膽管癌的精準診斷中，PDT主要以內鏡下光動力學檢查和踩剎車光動力學檢查兩種形式出現［12-13］。內鏡下光動力學檢查是將光敏劑注入患者體內，在內窺鏡下清晰地觀察癌組織的形態和特征，已經被廣泛應用于膽囊和膽管癌的早期診斷和治療［14， 15］；踩剎車光動力學檢查是一種通過相關光學信號實現癌細胞區域的精確定位的檢查方法，該方法可以更加準確地確定癌組織的范圍和位置，該方法已經在膽管癌的治療和手術前定位等方面得到廣泛應用［16， 17］。

PDT在膽管癌的精準診斷中具有較高的準確性和精度，對于提高疾病的早期診斷和治療效果具有重要的意義［18］。一項研究證實，內鏡下光動力學檢查通過使用光敏劑Porfimer鈉和光源激發器，能夠直接觀察到膽管癌及其周圍的組織，提高膽道鏡下的腫瘤的診斷準確性及定位的精確性，從而能夠進一步提高早期腫瘤的檢出率和診斷的準確性［19］；亦有研究發現，踩剎車光動力學檢查通過在患者體內注射二氧化芘（PpIX）光敏劑，然后使用藍色LED光源激發器，將PpIX在肝內或膽管內產生強烈的熒光信號，從而能夠實現膽囊癌、膽管癌及其周圍的血管、膽管等進行有效的定位和診斷［20］。PDT在膽管癌的精準診斷中具有廣泛應用前景，并能夠為臨床疾病診斷提供重要的幫助和指導。

2" PDT在膽管癌治療中的作用機制

PDT對膽管癌治療中的作用機制具有多樣性與豐富性，其主要的作用機制主要包括免疫治療、血管生成抑制、抗氧化劑及熱休克蛋白等機制。

2.1 PDT對膽管癌免疫治療機制

PDT在在膽管癌治療中能夠誘導腫瘤細胞凋亡，同時也通過激發免疫反應來增強機體的免疫力，促進免疫治療的實現［21， 22］。PDT對于膽管癌免疫治療的作用機制較為復雜，主要包括以下內容：提高抗原提呈細胞的功能：PDT能增強樹突狀細胞、巨噬細胞等抗原提呈細胞的功能，從而促進腫瘤抗原的呈遞和識別［23］；活化T淋巴細胞：PDT還能夠激活T淋巴細胞，增強它們的殺傷功能，提高體內腫瘤清除效率［24］；抗腫瘤免疫記憶效應：PDT誘導腫瘤細胞凋亡時會釋放大量的腫瘤抗體形成長期的抗腫瘤免疫記憶效應，預防腫瘤復發［25］；免疫調節作用：PDT能夠激活吞噬細胞、自然殺傷細胞及淋巴細胞等免疫細胞，增強機體的抵抗力和免疫監視能力，能有效地促使機體清除腫瘤細胞［26］。總之，PDT能夠通過誘發腫瘤細胞的凋亡、誘導腫瘤細胞釋放受體配體以及其他免疫介質，從而調節免疫應答、改善抗腫瘤免疫反應，增強機體的免疫能力，是一種有潛力的免疫治療方法［27， 28］。

2.2" PDT對膽管癌血管生成抑制機制

血管生成是膽管癌腫瘤發展過程中重要的環節，PDT通過光敏劑吸收光子能量釋放活性氧與腫瘤細胞及其周圍的血管組織發生反應，從而抑制腫瘤生長和擴散［29， 30］。PDT對膽管癌的血管生成抑制機制是多方面的，通過誘導細胞凋亡、收縮血管和調節細胞因子表達等多種機制，達到抑制腫瘤生長和擴散的效果［31］。

細胞凋亡：PDT可誘導腫瘤細胞凋亡并釋放的細胞內物質通過誘導其周圍的血管內皮細胞凋亡，從而抑制腫瘤血管生成［32］；血管收縮：PDT還可以通過收縮血管來抑制血管生成，PDT激活的活性氧可以將內皮細胞與周圍的肌肉層分離，從而收縮血管，抑制血管生成［33］；細胞因子表達：PDT激活的活性氧可以誘導腫瘤及其周圍的炎癥細胞分泌VEGF、PDGF等大量抗血管生成細胞因子，從而能有效地抑制新生血管的生成［34］。另外，PDT還能夠通過直接殺傷腫瘤細胞或誘導腫瘤細胞的外部自發性凋亡來減少腫瘤細胞對血管生成因子的產生，從而抑制腫瘤細胞的血管生成。

2.3" PDT對膽管癌激活抗氧化劑及熱休克蛋白機制

研究表明，PDT可以增加氧化應激及活性氧的水平促進腫瘤細胞凋亡；PDT還能激活抗氧化劑及熱休克蛋白等反應增強PDT的殺傷作用［35-37］。PDT可以通過以下幾個機制激活抗氧化劑和熱休克蛋白：激活Nrf2信號通路：Nrf2信號通路是細胞內重要的抗氧化劑途徑，PDT可通過激活Nrf2信號通路，增加細胞內抗氧化劑的產生，從而對腫瘤細胞造成損害［38］；激活熱休克蛋白：熱休克蛋白是細胞內重要的分子伴侶，PDT可使熱休克蛋白釋放，從而促進其清除受損蛋白和防止進一步損傷［39］；局部高溫：在PDT過程中，由于光敏劑的活化會造成局部高溫，從而使熱休克蛋白大量釋放，并且增強了其保護細胞作用［40］。總之，PDT可增強細胞內抗氧化劑的產生，保護細胞免受受損的進一步損害，從而對膽管癌的治療起到了積極的作用。

2.4" PDT聯合靶向藥物/放射治療聯合作用機制

PDT可通過誘導腫瘤細胞壞死或凋亡、促使腫瘤細胞周期停滯，從而能有效地提高其他治療方式的效果，有研究證實PDT之前或之后給予靶向藥物或放射治療，可以增強或協同PDT的治療效果［41， 42］。

PDT聯合靶向藥物治療是一種新型綜合治療方法，其作用機制主要包括以下幾個方面：破壞腫瘤細胞：PDT可以誘導腫瘤細胞內產生大量的反應性氧化物，對腫瘤組織產生一定的熱效應，靶向藥物可以結合腫瘤細胞的特定受體或靶點，可以針對性地進行腫瘤細胞的定向殺傷作用，促使PDT的療效得到提高［43］；抑制腫瘤細胞生長：靶向藥物可以有效地抑制腫瘤細胞的信號通路及基因表達，進而阻止腫瘤細胞的生長、分裂，而PDT可以誘導腫瘤細胞活性氧生成，進而抑制腫瘤細胞的增殖和轉移［44］；觸發免疫效應：PDT可以引起腫瘤細胞的凋亡和壞死，釋放腫瘤相關抗原，從而激活腫瘤特異性免疫反應，靶向藥物可以誘導腫瘤細胞合并細胞死亡，二者相結合可以增強腫瘤免疫反應，從而增強治療效果［45-46］。

PDT聯合放療是一種常用于膽管癌的組合治療方案，PDT聯合放療的作用機制主要涉及到以下幾個方面：破壞腫瘤組織：PDT通過產生高能量的激光，激發治療區域的光敏劑分子，并生成一種毒性極強的單線態氧分子，單線態氧分子對腫瘤組織有較強的殺傷作用，放療則通過電離輻射的作用，直接或者間接地進行DNA分子結構的破壞，起到抑制癌細胞的增殖的作用［47， 48］；增強免疫活性：PDT對腫瘤組織的光化反應可以導致腫瘤細胞自身的特異性免疫應答，放療則通過誘導腫瘤細胞凋亡和壞死，間接誘導腫瘤特異性免疫應答，故PDT聯合放療通過增強免疫活性提高治療效果［49］；改善組織微循環：PDT治療的光學效應不僅能夠殺滅癌細胞，還能夠改善腫瘤周邊的組織微循環，從而使得放療時更多的藥物和氧氣能夠到達腫瘤部位，提高了治療效果［50］。

研究表明，PDT除了具有單獨治療腫瘤的能力之外，它還可以通過調節代謝、促進DNA修復、調控信號傳導等多種途徑與其他治療手段相結合，提高腫瘤治療的效果［51-53］。

3" 展望

近年來，PDT已經廣泛應用于在膽管腫瘤的精準診療中，并得到了廣泛的關注，PDT主要應用于早期膽管癌、膽管良性狹窄和膽管癌術后復發等情況。在未來的研究中，PDT在膽管癌診療中將從集中以下幾個方面攻克其作用機制：深入探究特異性光敏劑的種類及組成成分，提高其腫瘤的靶向性、降低其細胞毒性以減輕不良反應及并發癥；深化對不同照射條件下PDT治療效果和機制的研究，尋找最佳治療方案以提高治療效率；研究PDT對免疫功能的影響及其機制，探索PDT誘導的免疫反應與腫瘤抗性相關的機制。同時，在臨床應用方面，應當提高醫生的技術水平，完善治療方案，優化治療過程，降低治療風險，提高治療成功率。總之，PDT作為一種新型治療方法，在膽管癌的診療中具有廣闊的發展前景，未來還需加強基礎研究，不斷完善其作用機制，并將其應用于臨床實踐中，為膽管癌的治療提供更加有效的方法，為臨床上膽管癌的綜合治療提供先進的技術手段，提高膽管癌患者的五年生存率，并改善其生活質量。

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（編輯：孫昌朋）