沿血管周圍間隙的擴散張量圖像分析技術檢測腦膠質淋巴系統功能與新診斷2型糖尿病患者胰島素抵抗的相關性

摘要：目的 "應用沿血管周圍間隙的擴散張量圖像分析技術（DTI-ALPS）檢測新診斷2型糖尿?。═2DM）患者腦膠質淋巴系統功能，探討其與胰島素抵抗指數（HOMA-IR）的相關性。方法 "選取徐州醫科大學附屬醫院2023年4～6月臨床確診的新診斷的T2DM患者30例作為新診斷T2DM組，同時選取本院體檢的與新診斷T2DM組年齡、性別相匹配的健康人30例為對照組。收集受試者臨床檢驗指標（糖化血紅蛋白、空腹血糖、空腹胰島素水平），選取穩態模型作為評估胰島素抵抗的指數，計算得出胰島素抵抗HOMA-IR指數。采用3.0T核磁共振對60例受試者進行掃描，利用DTI計算ALPS指數，比較兩組間的差異。采用Pearson相關性分析新診斷T2DM組HOMA-IR與ALPS指數之間的相關性。結果 "新診斷T2DM組空腹血糖、空腹胰島素、糖化血紅蛋白、HOMA-IR高于正常對照組（Plt;0.05）。新診斷T2DM組ALPS指數下降（1.50±0.22 vs 1.31±0.18，Plt;0.001），與HOMA-IR呈負相關（r=-0.622，Plt;0.001）。結論 "DTI-ALPS技術可用于評估新診斷T2DM患者的膠質淋巴系統功能，其功能的下降與胰島素抵抗密切相關。

關鍵詞：2型糖尿病；沿血管周圍間隙的擴散張量圖像分析；胰島素抵抗；腦膠質淋巴系統

Evaluating glymphatic system function and relationship with insulin resistance in newly diagnosed type 2 diabetes mellitus patients by diffusion tensor image analysis along the perivascular space

YIN Rendi1， WANG Nan1， ZHANG Chao2， YING Changjiang3

1First Clinical College， Graduate School of Xuzhou Medical University， Xuzhou 221004， China; 2Department of Imaging， 3Department of Endocrinology， Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University， Xuzhou 221002， China

Abstract： Objective To evaluate the glymphatic system function in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus （T2DM） by using diffusion tensor image analysis along the perivascular space （DTI-ALPS）， and to explore the relationship with insulin resistance of homeostasis model （HOMA-IR）. Methods A total of 30 patients with newly diagnosed T2DM， clinically diagnosed at the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University from April to June 2023， were selected as the newly diagnosed T2DM group. Additionally， 30 healthy individuals who underwent physical examinations at the hospital and were matched with the newly diagnosed T2DM group in terms of age and gender were selected as the control group. The clinical indicators of the subjects were collected， including glycosylated hemoglobin （HbA1c） （%）， fasting blood glucose （mmol/L）， and fasting insulin （pmol/L） levels. The homeostasis model assessment （HOMA-IR） index of insulin resistance was calculated. Sixty subjects were scanned by a 3.0T MRI， and the ALPS index was calculated to compare the differences between the two groups. Pearson correlation was used to analyze the correlation between HOMA-IR and ALPS index in the newly diagnosed T2DM group. Results Significant differences were observed in fasting plasma glucose， fasting insulin， glycosylated hemoglobin， and HOMA-IR between the two groups （Plt;0.05）. The ALPS index was significantly decreased in the newly diagnosed T2DM group （1.50±0.22 vs 1.31±0.18， Plt;0.001） and was negatively correlated with HOMA-IR （r=-0.622， Plt;0.001）. Conclusion The DTI-ALPS index can be used to evaluate the glymphatic system function in patients with newly diagnosed T2DM， and the decline in glymphatic system function is related to insulin resistance.

Keywords： type 2 diabetes mellitus; diffusion tensor image analysis along the perivascular space; insulin resistance; glymphatic system

腦膠質淋巴系統是一種由腦血管周圍空間的間隙組成的類似外周淋巴的清除通路，其主要功能為維持大腦中代謝廢物的正常清除［1］。膠質淋巴系統在認知功能異常的發病中可能起到了一定的作用，而糖尿病則加速了膠質淋巴系統功能的急劇下降［2， 3］；且腦內胰島素抵抗也可能參與了認知功能障礙的發生及發展過程，尤其是在中樞神經系統疾病中，主要表現為腦內大量的淀粉樣蛋白-β（A-β）及tau蛋白的沉積及積累［4］。近年來，沿血管周圍間隙的擴散張量圖像分析（DTI-ALPS）技術作為一種較新的影像學技術手段，可用來評估及監測人類活體腦內膠質淋巴系統功能［5］ ，目前已廣泛應用于阿爾茲海默癥、帕金森等中樞神經系統疾病的研究中［6-9］ 。國內有學者采用DTI-ALPS技術評估糖尿病人群中的腦膠質淋巴系統功能，但所選取糖尿病患者為病程較長者［10］ ，且目前尚無針對新診斷的2型糖尿?。═2DM）人群的研究。本研究利用DTI-ALPS技術評估新診斷T2DM患者的膠質淋巴系統功能，并分析其與臨床指標HOMA-IR之間的相關性，旨在進一步推動DM患者腦膠質淋巴系統功能受損的早期防治與預后研究。

1 "資料與方法

1.1 "一般資料

選取2023年4～6月于徐州醫科大學附屬醫院內分泌科確診的新診斷T2DM患者30例為新診斷T2DM組。納入標準：符合2020年中國2型糖尿病防治指南中的糖尿病診斷標準［11］ ；發病年齡18～75周歲；初次確診，未服用降糖藥物。排除標準：1型糖尿病，其他特殊類型糖尿??；糖尿病急性并發癥，合并嚴重酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態；急性腦血管病變，如出血、中風，既往確診的癲癇、嚴重頭部外傷或腦外科手術史；全身性疾病，如重度肝腎功能不全［ALT大于正常上限3倍，估算腎小球濾過率lt;60 mL/（min·1.73 m2）］ 、重度貧血、嚴重睡眠障礙或感染急性期；MRI掃描禁忌證，如精神疾病史、金屬置入史或幽閉恐懼癥等。同時選取本院體檢的與新診斷T2DM組年齡、性別相匹配的健康人30例為對照組。本研究已獲得徐州醫科大學附屬醫院倫理委員會的批準（批準號：XYFY2023-KL063-01）。

新診斷T2DM組男性16例，女性14例，年齡30～72（50.37±12.41）歲；對照組男性、女性各15例，年齡26～71（54.60±11.87）歲。兩組人群在身高、體質量、BMI、血壓、性別、年齡的差異無統計學意義（Pgt;0.05）。

1.2 "研究方法

1.2.1 "臨床數據采集 " 記錄患者一般情況：年齡、性別、身高、體質量、BMI、血壓。收集受試者臨床檢驗指標：包括糖化血紅蛋白、空腹血糖、空腹胰島素水平。選取穩態模型作為評估胰島素抵抗的指數，依據公式計算HOMA-IR指數，具體公式：HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5，其中空腹血糖單位為mmol/L，空腹胰島素為μU/mL［12］ 。本研究中空腹胰島素單位為pmol/L，與μU/mL轉換系數為1 μU/mL = 6.965 pmol/L［11］ 。

1.2.2 "DTI數據采集 " 所有受試者采取仰臥位，泡沫墊用于固定頭部，保持安靜，盡量減少晃動，如對聲音敏感可佩戴防噪聲耳塞，保證室內溫度為20～25℃。采用Elition 3.0T磁共振掃描（Philips Healthcare），采集受試者的顱腦DTI序列及常規MRI掃描，DTI掃描參數如下：TR/TE = 4825 ms/85 ms，擴散梯度方向數64，b值為1000 s/mm2，體素為3 mm×2 mm×2 mm。常規掃描的參數如下：T1WI （TR/TE=201 ms/2.1 ms），T2WI （TR/TE=3000 ms/110 ms），DWI （TR/TE=2134 ms/ 81 ms），FLAIR （TR/TE=8500 ms/115 ms）掃描，使用同樣的FOV為240 mm×240 mm、層厚/層間距為6.0 mm/1.5 mm及層數為18。

1.2.3 "DTI圖像的預處理 " 采用DTI Studio軟件測量DTI參數，將每位受試者的原始DTI數據導入軟件，進行圖像自動配準，最后計算擴散張量，包括不同顏色編碼的各向異性分數圖和在x軸、y軸和z軸方向的擴散率。鑒于血管周圍間隙在側腦室水平沿延髓靜脈結構呈同心圓走行，因此進行SWI掃描以準確顯示這些細靜脈。將DTI-各向異性分數圖疊加在SWI掃描上，精確繪制感興趣區（ROI）。在雙側半球的投射纖維區域和聯合纖維區域放置1個直徑為5 mm的ROI（圖1）。對于每位參與者，測量每個區域在x軸、y軸和z軸方向的擴散率。由2位具有2年以上工作經驗的放射科醫師處理所有受試者的數據，測量每個DTI參數，取平均值作為每位受試者的最終結果。

1.2.4 "DTI-ALPS指數的計算 " 根據上述測量的DTI參數計算DTI- ALPS指數。既往研究指出，該指數是由2個擴散率值的比值決定的，即投影纖維區域的x軸擴散率（Dxxproj）與聯合纖維區域的x軸擴散率（Dxxassoc）的平均值與投射纖維區域y軸擴散率（Dyyproj）和聯合纖維區域z軸擴散率（Dzzassoc）的平均值的比值［13］ ，即：

研究采用b=1000 s/mm2進行上述分析，DTI-ALPS指數越小代表越少的水沿血管周圍間隙擴散，表明腦內膠質淋巴系統功能下降［14］ 。

1.3 "統計學分析

采用SPSS25.0統計學軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Pearson相關性分析方法分析HOMA-IR與DTI-ALPS之間的相關性。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 "結果

2.1 "兩組生化指標的比較

新診斷T2DM組FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR高于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05，表1）。

2.2 "兩組DTI-ALPS指數比較

新診斷T2DM組ALPS指數低于對照組，差異有統計學意義（1.50±0.22 vs 1.31±0.18，Plt;0.001）。

2.3 "新診斷T2DM組HOMA-IR與DTI-ALPS指數的相關性分析

新診斷T2DM組中，HOMA-IR與DTI-ALPS呈負相關關系（r=-0.622，Plt;0.001，圖2）。

3 "討論

糖尿病患者往往伴隨著認知功能下降、記憶力減退等腦功能障礙，這可能與糖尿病引起的血糖異常、胰島素抵抗等因素有關。腦膠質淋巴系統作為近年來神經學科的一個重大發現，其功能在不同的生理及病理狀態下不斷發生變化，且在認知過程中發揮著極其重要的作用。因此早期識別糖尿病患者腦膠質淋巴系統的功能變化具有重要的臨床意義。

有研究利用MRI動態增強技術觀察T2DM模型大鼠中海馬腦脊液循環流動的情況進而評估腦內膠質淋巴系統功能，結果顯示T2DM大鼠腦內造影劑的清除率下降了1/3，且采用小腦延髓池注射熒光示蹤劑的實驗結果也顯示DM大鼠海馬內示蹤劑的清除率顯著降低，認為T2DM大鼠腦內膠質淋巴系統功能已出現明顯的受損［3］ 。該研究采用的是鞘內注射方式及MRI動態增強技術，操作有創且繁瑣，難以在人體活體中普遍應用。沿血管周圍間隙的DTI圖像分析-DTI-ALPS指數具有非侵入性、用時較短的特點，可定量化評估腦膠質淋巴系統的功能。一項針對T2DM人群的研究表明，長期罹患T2DM的患者腦膠質淋巴系統功能均已受損，ALPS指數下降［10］ 。這與本研究結果相一致，與對照組相比，新診斷的T2DM組ALPS指數明顯偏低。

既往研究還認為腦膠質淋巴系統功能下降可能和血管周圍間隙的擴大有關［3］ 。而血管周圍間隙作為膠質淋巴系統的重要組成，是清除腦內大分子蛋白的關鍵途徑［15， 16］ ，已被證實與腦內A-β沉積和神經元變性相關［17］ 。有研究發現在輕度認知障礙和AD患者中均出現血管周圍間隙擴大，及ALPS指數的下降［18］ 。本文中DTI-ALPS指數是基于DTI技術對血管及其周圍區域進行分析，根據擴散序列生成沿腦室周圍白質x、y、z軸的水擴散系數從而衡量腦部沿血管周圍區域的水平擴散程度。在該指數中，假設投射纖維和聯合纖維的x軸擴散系數（Dxproj和Dxassoc）垂直于兩者的y軸和z軸（Dyproj和Dzassoc）的擴散系數，表明水分子受到沿血管周圍間隙擴散的影響，從而能夠反映腦內膠質淋巴系統的活動情況。當該比值接近于1時，水分子沿血管周圍間隙的擴散系數最??；而比值越高，沿血管周圍間隙的水擴散系數越大。本研究顯示，初診斷的T2DM組在b=1000 s/mm2時所測得的ALPS指數低于正常對照組（1.31±0.18 vs 1.50±0.22，Plt;0.001），結果表明，新診斷T2DM患者腦內膠質淋巴系統的活動能力較正常人群明顯下降。

此外，本研究顯示 ALPS指數和HOMA-IR指數兩者存在顯著負相關。大腦中的胰島素抵抗會降低大腦對胰島素的敏感性，并可能惡化腦膠質淋巴系統功能。雖然目前少有研究直接評估ALPS指數與HOMA-IR之間的關聯，但已有研究表明DM患者的腦膠質淋巴系統功能與胰島素抵抗相關，一方面高水平的胰島素降低了血管保護劑一氧化氮的含量，引起內皮功能障礙，促進動脈粥樣硬化的形成，導致動脈搏動減少，從而降低了腦膠質淋巴系統中的驅動力［19］ ；另一方面在胰島素介導的Ras/絲裂原活化激酶級聯反應中，小膠質細胞在A-β低聚物的刺激下激活了IRS-1絲氨酸激酶，導致T2DM患者的A-β在神經元胰島素信號通路中大量積累［20］ 。胰島素抵抗狀態下，胰島素的結合遠遠大于A-β與胰島素降解酶的結合，從而影響了A-β的降解，導致過多的A-β沉積［21］ 。因此大腦內的胰島素抵抗目前認為與中樞神經系統的認知障礙疾病相關。在MRI中，可以觀察到T2DM患者胰島素抵抗與腦內結構異常之間的聯系，包括內側顳葉、海馬、前額葉等腦區的白質纖維束的細微改變［22］ ，以及楔前/后扣帶回和額葉區域連接處的破壞［23］ 。在本研究中，雖然HOMA-IR反映的是外周組織的對胰島素的敏感度，但研究結果提示外周胰島素抵抗可以對中樞神經系統產生間接影響，而腦膠質淋巴系統的受損可能是其重要原因之一。這一結論也與既往研究［24］ 結果相同，該研究認為在糖尿病前期和T2DM患者中均發現胰島素抵抗與腦膠質淋巴系統功能下降有關。但該研究選取的部分患者服用了二甲雙胍藥物，而這類降糖藥物可以通過改善血管內皮細胞功能、減少炎癥反應和氧化應激，并對神經元、血腦屏障和星形膠質細胞等起到保護作用，從而改善DM患者的認知功能［25］ 。因此對研究結果是否產生影響，這也是值得進一步探討的問題。

本研究樣本量較少，且僅采用較低的b值進行分析，未采用MMSE等認知評分量表評估認知情況，且在ALPS指數采集中不能避免頭部活動或情緒緊張等所產生的數據誤差，在未來的研究中希望能擴大樣本量、采用多種b值測量下的指數計算以及聯合評分量表，以更全面地評估腦內膠質淋巴系統的功能與胰島素抵抗、認知之間的關系。

綜上，對尚未出現臨床認知功能障礙的新診斷T2DM患者進行顱腦DTI掃描非常有必要，及早識別T2DM合并腦膠質淋巴系統損傷患者，有助于糖尿病相關認知功能障礙的早期診斷。DTI-ALPS指數有可能成為預測T2DM相關認知功能障礙的生物標志物，并可能會用于評估旨在降低這一風險的新療法的有效性。

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（編輯：熊一凡）