影像組學在非小細胞肺癌療效預測中應用進展

摘要：肺癌根據組織病理學特征分為不同類型，其中80%～85%為非小細胞肺癌，目前早期非小細胞肺癌的治療手段以手術切除、放射治療輔助為主，晚期以化學治療聯合免疫治療或靶向治療為主。影像組學檢測方法的出現為非小細胞肺癌的影像診斷和定性檢測及療效評價提供了新的技術手段，在其檢測與定性、療效評估等方面具有優勢。本文現就影像組學在非小細胞肺癌的療效預測、制定個體化診療方案，并為實現精準醫療提供幫助等臨床應用做一綜述。

關鍵詞：影像組學；非小細胞肺癌；治療方式；療效預測

Progress in the application of radiomics in predicting the efficacy of non-small cell lung cancer

LIU Yuting1， ZHAO Lei2， LIU Aishi1，2

1First School of Clinical Medicine， Inner Mongolia Medical University， Hohhot 010050， China; 2Department of Imaging Diagnosis， Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University， Hohhot 010050， China

Abstract： "Lung cancer is classified into different types according to histopathological characteristics， of which 80%-85% are non-small cell lung cancer. Currently， the treatment of early stage non-small cell lung cancer is mainly based on surgical resection and adjuvant radiotherapy， and chemotherapy combined with immunotherapy or targeted therapy is mainly used in the late stage. The emergence of imaging histology provides a new technical means for the imaging diagnosis and qualitative detection of non-small cell lung cancer and the evaluation of therapeutic efficacy， and has advantages in its detection and characterization， as well as in the evaluation of therapeutic efficacy. This paper reviews the clinical applications of imaging histology in predicting the efficacy of non-small cell lung cancer， formulating individualized diagnostic and treatment plans， and providing assistance in realizing precision medicine.

Keywords： imaging histology; non-small cell lung cancer; treatment modalities; efficacy prediction

目前，肺癌是我國發病率及死亡率最高的惡性腫瘤［1］，根據組織病理學特征可將其分為鱗狀細胞癌、腺癌、大細胞癌、小細胞癌等，其中85%以上是非小細胞肺癌（NSCLC）［2］。根據腫瘤的分期及個體差異，它們的診斷和治療方法可能會有所不同。由于NSCLC一經診斷50%以上已進入局部晚期（IIIB～IV期），大部分患者失去手術切除的機會，5年生存率僅為15%～25%［3-4］，及早發現和早期治療非小細胞肺癌是極為重要的，可大大提高治療效果和生存率。隨著影像技術的不斷發展，功能成像技術可結合患者的臨床資料，更全面、有效地評估患者的治療反應，為患者的預后提供參考［5］。目前，NSCLC患者的預后主要取決于TNM分期［6］；療效評估取決于實體瘤療效評價標準（RECIST1.1），然而根據腫瘤治療前后的腫瘤最長徑變化的形態學測量具有一定的局限性［7］，且根據治療方式的不同還會引起腫瘤延遲效應和假性進展［8］的可能，對臨床醫生的診療決策造成誤導。隨著精準醫學的普及，目前的預后指標已經無法滿足臨床醫師對NSCLC的預后評價。因此，必須找到更加具體、有效的影像學指標來評估腫瘤的病情。影像組學［9］可以無創、安全、高效地從結合形態學及功能學的醫學影像中高通量提取大量包含組織的基因型和表型的定量特征，并且可以與臨床數據進行關聯分析，為疾病的診斷、預后和治療反應預測提供了新的可能性［10］。本文旨在探討影像組學在NSCLC患者療效預測中的價值，將分別從影像組學概述、技術進步、影像組學在NSCLC放射治療、化學治療、免疫治療及靶向治療等方面展開綜述。

1 "影像組學概述及技術進步

影像組學指從CT、MRI、PET-CT等醫學影像中高通量地分割和提取感興趣區中生物影像信息，并進一步采用多樣化的統計分析和數據挖掘方法從海量信息中篩選出真正起作用的關鍵信息，最終構建模型用于疾病的輔助診斷、分類和預測［11］。近年來，影像組學作為結合影像學和計算機科學技術的新興領域，已然成為醫學領域中的重要研究方向和重要技術。傳統的影像組學技術流程中，數據采集和預處理需要大量的人工干預和操作，存在數據的偏差性［12］；特征提取和選擇通常依賴于專業醫生的經驗和知識，存在主觀性和不可復現性的問題［13］；模型訓練和評價通常需要手動選擇特征和參數，存在較大爭議。隨著自動化技術及深度學習技術的發展，自動化的圖像分割算法可以幫助醫生快速準確地定位病變區域，提高診斷效率和準確度，同時可以自動化快速提取影像數據中的關鍵特征，并自動學習特征和參數，大大減少了人工干預的程度，避免了人為因素的干擾，可取得良好的分類和診斷結果［14-15］。總的來說，影像組學技術的應用在臨床診療中越來越廣泛。

2 "影像組學在NSCLC療效評估中的應用

2.1 "影像組學用于放射治療及化學治療NSCLC

根據美國國立綜合癌癥網絡2020年度的腫瘤臨床實踐指導方針，放射治療是一種確定的或姑息的療法，對NSCLC的不同階段都有一定的影響。影像組學技術是NSCLC診斷和治療的重要手段［16-17］。有團隊研究顯示，通過對102例接受立體定向體部放療的NSCLC患者的淋巴結有無進展建立組學預測模型，發現15例患者在分析時出現淋巴結進展；19例患者因疾病特異性原因死亡，25例死于其他原因，28例無疾病存活，30例局部或遠處進展［18］，表明影像組學能夠識別有淋巴結復發風險和預后不良的高風險患者，可以進行預后預測；另有研究結果同樣表明影像組學模型可以預測早期非小細胞肺癌患者立體定向放射治療后的區域和/或遠處復發，C統計量達到0.70～0.78［19］，提示影像組學預測療效的價值顯著。有研究發現，在基因突變的NSCLC中，現有的分期方法無法準確地預測酪氨酸激酶抑制劑后復發的危險，而利用影像組學篩選的CT特征可以獨立地預測無進展生存率［20］。有學者通過評價171例放療患者的臨床資料能否預測NSCLC術后的病理變化，從提取的95個影像組學特征中最后確定了7個特征可以用于預測腫瘤的大體殘余病灶，其中1項可用于預測NSCLC的病理變化，而傳統的成像表現不能預測［21］。后續有研究認為，綜合臨床因素與影像組特點對放射治療后的III期NSCLC患者的腫瘤體積變化有更大的預測作用［22］。以上研究均表明，影像組學可以用于NSCLC患者放射治療后的療效預測，有望指導臨床進行精準治療。

化學治療已成為晚期NSCLC的一線治療方式。有學者對280例接受一線化療的NSCLC患者進行研究，從化療前CT圖像中提取到的20個組學特征所構建的預測模型準確率達到85.7%［23］，證明影像組學模型可以預測NSCLC患者的化療反應，為臨床提供幫助。進一步研究表明，從化療前的CT圖像中提取的組學特征可以預測患者的總體生存期，為個體化治療提供了決策依據［24］。有學者對900例患者進行回顧性多中心研究發現，影像組學模型可以精準識別化療后復發風險較高的患者，為臨床制定危險分層提供了可能，也表明影像組學在化療預測方面的可行性［25］。

針對NSCLC聯合應用放、化療時，影像組學同樣可作為評價療效及預測預后的指標。有學者對226例接受同步放化療的NSCLC患者進行研究，經驗證得到由73個組學特征構建的預測模型不僅可以顯著提高臨床病理因素的預測性能，還可以無創預測接受同步放化療后的無進展生存期以及對化療藥物的耐藥性［26］。有團隊通過影像組學分析研究58例NSCLC患者放化療前PET/CT圖像，發現一階直方圖及二階灰度共生矩陣與療效有相關性，得到結論治療前后對比度改變是總生存期、無進展生存期的獨立預測因素［27］。綜上，在放射治療和化學治療NSCLC中，影像組學可通過對患者的影像數據進行分析，可以評估腫瘤的生長速度、代謝活性等指標，從而預測患者對不同藥物的反應，并制定個性化的治療方案。

2.2 "影像組學用于靶向治療NSCLC

靶向療法安全性高、使用方便、效果好，使用酪氨酸激酶抑制劑（TKI）可使EGFR基因突變的NSCLC患者的有效率達到60%～80%，無進展生存期達8～12月［28］。

有研究表明，EGFR-TKI可用于診斷IV期EGFR基因突變的NSCLC的無進展生存期，根據CT圖像建立的組學模型，發現12個CT特征可將患者分為TKI后快速進展組和TKI后緩慢進展組，在無進展生存期上，快速進展組的無進展生存期并沒有顯著改善［29］，表明影像組學可以準確預測治療結果。一項薈萃分析結果提示存在EGFR突變的NSCLC早期患者接受靶向治療后的無進展生存期為10.19～15.93月，6月無疾病進展率為83%［30］，顯示了影像組學與腫瘤表型之間的關系，并探討了存在EGFR突變的NSCLC患者靶向治療前后的影像特征可以有效預測治療效果。有研究對248例NSCLC患者行PET-CT掃描，結果顯示EGFR突變與EGFR變異相關，采用最小絕對收縮與選擇算法進行特征篩選，采用邏輯回歸法構建EGFR突變狀態預測模型，AUC在訓練集中為0.79，在驗證集中為0.85［31］，證明PET-CT在預測NSCLC EGFR變異上進一步改進了EGFR突變的預測能力。但是，由于不同類型的腫瘤，即使是同一驅動基因的NSCLC，其靶向治療的療效也存在很大差異，因此需要一種生物標記物來預測預后。有研究團隊通過研究治療3周前后47例早期非小細胞肺癌患者的CT圖像，提取到的組學特征可以預測第一代EGFR-TKI抑制劑吉非替尼治療后反應，證明了基于影像組學的表型在改善TKI敏感和耐藥患者群體之間的分層和反應評估方面的潛力［32］。一項回顧性研究分別收集了201例和273例經過第三代EGFR-TKI抑制劑奧希替尼治療的轉移性NSCLC患者的增強和未增強胸部CT圖像，從中提取影像組學特征，結果顯示增強胸部CT中提取的影像組學特征可用于評估轉移性NSCLC患者在奧希替尼治療中的預后［33］，不僅證明了奧希替尼作為二線治療藥物的可行性，也證明了影像組學在靶向治療中的應用優勢，可以為臨床提供用藥指導。

綜上所述，在靶向治療中，影像組學可以通過對腫瘤組織和患者的影像數據進行分析，可以確定患者的腫瘤中是否存在靶點，以及靶點的表達水平和分布情況。因此，影像組學技術可以幫助醫生更好地制定靶向治療方案，提高治療的針對性和有效性，從而提高患者的治療效果和生存率。

2.3 "影像組學用于免疫治療NSCLC

腫瘤免疫治療，尤其是針對程序性細胞死亡配體1/程序性細胞死亡配體L1軸免疫檢查點抑制劑是目前最有前途的腫瘤治療方法之一［34］，它正逐漸改變NSCLC的治療方式。

有學者比較139例經過2～3個周期的免疫檢查點抑制劑治療前后腫瘤結節內外CT圖像的放射紋理的變化值（DelRADx），得出DelRADx可預測NSCLC患者對免疫檢查點抑制劑治療的反應和總體生存期，且DelRADx還可識別NSCLC的早期功能反應［35］，表明影像組學在免疫治療中的應用行之有效。一項薈萃分析在PubMed中系統地搜索截至2021年4月1日的符合條件經過免疫治療的NSCLC患者，以預測免疫治療的反應及結果，影像組學將患者分為總體生存期與無進展生存期的高風險組與低風險組，結果表明低風險組的總體生存期及無進展生存期顯著高于高風險組［36］。有研究從255例NSCLC患者的PET/CT圖像提取到80個組學特征，結合臨床病理特征開發預測模型，得到較高的準確性［37］，提示影像組學模型聯合臨床病理模型可以對接受免疫檢查點抑制劑治療的NSCLC的免疫治療結果進行預測，并可改善患者預后。也有研究同樣表明影像組學模型可以精確預測接受免疫治療的非小細胞肺癌的預后，并且該模型還可進一步區分過度進展和假性進展的患者，在訓練集和測試集中AUC值達到0.95和0.88［38］，表明影像組學在免疫治療預測中具有潛在的價值。因此，通過影像組學或聯合臨床特征構建預測模型以及結合臨床因素的相應列線圖，能為患者的預后提供有價值的信息。影像組學模型有望與病理組學模型和免疫評分相結合［39］，以進一步提高對NSCLC患者免疫療效的預測能力。免疫相關副作用是目前腫瘤醫師最為關心的問題，3級及以上的免疫相關性肺炎發病率雖低，但仍有致命的危險。有研究利用CT成像技術對32例接受免疫治療的實體腫瘤的患者進行研究，確認利用CT成像組的特點可預測免疫相關性肺炎的發生［40］。以上研究均表明影像組學在免疫治療中的廣泛應用，顯示出影像組學在臨床運用中的極大潛力。

綜上，在免疫治療中，影像組學可以通過對患者的影像數據進行分析，可以評估腫瘤的代謝活性、免疫細胞浸潤程度、免疫相關基因的表達水平等指標，從而預測患者對免疫治療的反應，并及時發現腫瘤的變化，從而調整治療方案。進一步提高患者的依從性及生存期。

3 "影像組學在NSCLC療效評估中局限性

雖然影像組學在NSCLC中具有很大的優勢，但也存在一些局限。影像組學分析的結果很大程度上取決于影像質量，影像質量的不足可能會影響分析結果的準確性；影像組學需要大量的病例樣本來訓練模型，樣本數量的不足可能會影響模型的可靠性和泛化能力；影像組學需要對不同來源的影像數據進行標準化處理，以確保數據的一致性和可比性，數據標準化的不足可能會影響影像組學的分析結果；某些影像組學模型可能難以解釋，難以理解其預測結果的依據和內在機制。因此其在臨床實踐中的應用仍面臨挑戰，需要進一步的臨床研究和驗證，不斷完善和優化。

4 "小結與展望

隨著影像技術的發展，影像組學在評估放療、化療、靶向治療及免疫治療NSCLC效果和預后預測中均顯示出巨大潛力，有望成為幫助臨床決策的有力手段。影像組學技術能夠全面定量地反映出腫瘤組織的特點，從而為精確醫學的實施提供更為詳細的數據，并為腫瘤的診斷和治療指明了新的方向［41］。

雖然影像組學可將影像學數據與臨床數據結合起來轉換為定量的特征數據，量化腫瘤的時間與空間異質性，為臨床提供更多肉眼難以識別的隱藏信息，但是目前影像組學的應用更多處于假設階段。在未來的影像組學研究中，需要從假設生成轉向假設驗證，與多學科的整合依然有待開發；而在將這些結果應用于臨床實踐之前，還需要做更多的工作來提高其有效性。未來基于多中心、大數據和人工智能的前瞻性研究，影像組學有望和蛋白組學、基因組學等多組學信息結合，提供肺部腫瘤的全方位特征和臨床診療的預測信息，全面指導肺癌的精準治療。

參考文獻：

［1］ " Siegel RL， Miller KD， Jemal A. Cancer statistics， 2020［J］. CA A Cancer J Clinicians， 2020， 70（1）： 7-30.

［2］ " Bade BC， Dela Cruz CS. Lung cancer 2020： epidemiology， etiology， and prevention［J］. Clin Chest Med， 2020， 41（1）： 1-24.

［3］ " Siegel RL， Miller KD， Fuchs HE， et al. Cancer statistics， 2021［J］. CA A Cancer J Clinicians， 2021， 71（1）： 7-33.

［4］ " Ettinger DS， Wood DE， Aggarwal C， et al. NCCN guidelines insights： non-small cell lung cancer， version 1.2020［J］. J Natl Compr Canc Netw， 2019， 17（12）： 1464-72.

［5］ " Ljimani A， Hojdis M， Stabinska J， et al. Analysis of different image-registration algorithms for Fourier decomposition MRI in functional lung imaging［J］. Acta Radiol， 2021， 62（7）： 875-81.

［6］ " 周彩存， 王 "潔， 王寶成， 等. 中國非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑治療專家共識（2020年版）［J］. 中國肺癌雜志， 2021， 24（4）： 217-35.

［7］ " Schwartz LH， Seymour L， Litière S， et al. RECIST 1.1 - Standardisation and disease-specific adaptations： perspectives from the RECIST Working Group［J］. Eur J Cancer， 2016， 62： 138-45.

［8］ " Lee G， Park H， Bak SH， et al. Radiomics in lung cancer from basic to advanced： current status and future directions［J］. Korean J Radiol， 2020， 21（2）： 159-71.

［9］ " "Shur JD， Doran SJ， Kumar S， et al. Radiomics in oncology： a practical guide［J］. RadioGraphics， 2021， 41（6）： 1717-32.

［10］ Han H， Chen HQ. Selective lymph node dissection in early-stage non-small cell lung cancer［J］. J Thorac Dis， 2017， 9（7）： 2102-7.

［11］ "Lambin P， Rios?Velazquez E， Leijenaar R， et al. Radiomics： extracting more information from medical images using advanced feature analysis［J］. Eur J Cancer， 2012， 48（4）： 441-6.

［12］ "Ahmadian M， Bodalal Z， van der Hulst HJ， et al. Overcoming data scarcity in radiomics/radiogenomics using synthetic radiomic features［J］. Comput Biol Med， 2024， 174： 108389.

［13］ "謝 "凱， 孫鴻飛， 林 "濤， 等. 影像組學中特征提取研究進展［J］. 中國醫學影像技術， 2017， 33（12）： 1792-6.

［14］ "Sohn JH， Fields BKK. Radiomics and deep learning to predict pulmonary nodule metastasis at CT［J］. Radiology， 2024， 311（1）： E233356.

［15］ "Zhang XP， Zhang GJ， Qiu XT， et al. Exploring non-invasive precision treatment in non-small cell lung cancer patients through deep learning radiomics across imaging features and molecular phenotypes［J］. Biomark Res， 2024， 12（1）： 12.

［16］ "樊芮娜， 李 杭， 林禮波， 等. MRI影像組學預測結直腸癌患者KRAS基因突變［J］. 中國醫學影像技術， 2022， 38（3）： 392-7.

［17］ "Laghi A， Voena C. CT-based radiomics for biliary tract cancer： a possible solution for predicting lymph node metastases［J］. Radiology， 2019， 290（1）： 99-100.

［18］ "Franceschini D， Cozzi L， De Rose F， et al. A radiomic approach to predicting nodal relapse and disease-specific survival in patients treated with stereotactic body radiation therapy for early-stage non-small cell lung cancer［J］. Strahlenther Onkol， 2020， 196（10）： 922-31.

［19］ Lucia F， Louis T， Cousin F， et al. Multicentric development and evaluation of 18FDG PET/CT and CT radiomic models to predict regional and/or distant recurrence in early?stage non?small cell lung cancer treated by stereotactic body radiation therapy［J］. Eur J Nucl Med Mol Imag， 2024， 51（4）： 1097-108.

［20］ Mattonen SA， Palma DA， Johnson C， et al. Detection of local cancer recurrence after stereotactic ablative radiation therapy for lung cancer： physician performance versus radiomic assessment［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2016， 94（5）： 1121-8.

［21］ "Ameli S， Venkatesh BA， Shaghaghi M， et al. Role of MRI-derived radiomics features in determining degree of tumor differentiation of hepatocellular carcinoma［J］. Diagnostics， 2022， 12（10）： 2386.

［22］ "Wang S， Lin C， Kolomaya A， et al. Compute tomography radiomics analysis on whole pancreas between healthy individual and pancreatic ductal adenocarcinoma patients： uncertainty analysis and predictive modeling［J］. Technol Cancer Res Treat， 2022， 21： 15330338221126869.

［23］ "Chang RS， Qi SL， Yue Y， et al. Predictive Radiomic Models for the Chemotherapy Response in Non-Small-Cell Lung Cancer based on Computerized-Tomography Images［J］. Front Oncol， 2021， 11： 646190.

［24］ "Yang FC， Zhang JY， Zhou L， et al. CT-based radiomics signatures can predict the tumor response of non?small cell lung cancer patients treated with first-line chemotherapy and targeted therapy［J］. Eur Radiol， 2022， 32（3）： 1538-47.

［25］ "Hindocha S， Charlton TG， Linton-Reid K， et al. Gross tumour volume radiomics for prognostication of recurrence amp; death following radical radiotherapy for NSCLC［J］. NPJ Precis Oncol， 2022， 6（1）： 77.

［26］ "Liu YX， Qi HT， Wang CN， et al. Predicting chemo-radiotherapy sensitivity with concordant survival benefit in non-small cell lung cancer via computed tomography derived radiomic features［J］. Front Oncol， 2022， 12： 832343.

［27］ "Dong XZ， Sun XR， Sun L， et al. Early change in metabolic tumor heterogeneity during chemoradiotherapy and its prognostic value for patients with locally advanced non-small cell lung cancer［J］. PLoS One， 2016， 11（6）： e0157836.

［28］ Song JD， Wang L， Ng NN， et al. Development and validation of a machine learning model to explore tyrosine kinase inhibitor response in patients with stage IV EGFR variant?positive non-small cell lung cancer［J］. JAMA Netw Open， 2020， 3（12）： e2030442.

［29］ Zhu JM， Sun L， Wang LJ， et al. Radiomics combined with clinical characteristics predicted the progression-free survival time in first-line targeted therapy for advanced non-small cell lung cancer with EGFR mutation［J］. BMC Res Notes， 2022， 15（1）： 140.

［30］ "Yi LL， Fan JS， Qian RL， et al. Efficacy and safety of osimertinib in treating EGFR-mutated advanced NSCLC： a meta-analysis［J］. Int J Cancer， 2019， 145（1）： 284-94.

［31］ "Gu QB， Feng ZC， Hu XL， et al. Radiomics in predicting tumor molecular marker P63 for non-small cell lung cancer［J］. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban， 2019， 44（9）： 1055-62.

［32］ "Aerts HJWL， Grossmann P， Tan YQ， et al. Defining a Radiomic Response Phenotype： a Pilot Study using targeted therapy in NSCLC［J］. Sci Rep， 2016， 6： 33860.

［33］ "Tang X， Li Y， Yan WF， et al. Machine learning-based CT radiomics analysis for prognostic prediction in metastatic non-small cell lung cancer patients with EGFR?T790M mutation receiving third-generation EGFR?TKI osimertinib treatment［J］. Front Oncol， 2021， 11： 719919.

［34］ "Faivre-Finn C， Vicente D， Kurata T， et al. Four-year survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC-an update from the PACIFIC trial［J］. J Thorac Oncol， 2021， 16（5）： 860-7.

［35］ "Khorrami M， Prasanna P， Gupta A， et al. Changes in CT radiomic features associated with lymphocyte distribution predict overall survival and response to immunotherapy in non-small cell lung cancer［J］. Cancer Immunol Res， 2020， 8（1）： 108-19.

［36］ Chen QY， Zhang L， Mo XK， et al. Current status and quality of radiomic studies for predicting immunotherapy response and outcome in patients with non-small cell lung cancer： a systematic review and meta-analysis［J］. Eur J Nucl Med Mol Imaging， 2021， 49（1）： 345-60.

［37］ Wu MH， Zhang YY， Zhang JN， et al. A combined-radiomics approach of CT images to predict response to anti-PD-1 immunotherapy in NSCLC： a retrospective multicenter study［J］. Front Oncol， 2022， 11： 688679.

［38］ Li YK， Wang PL， Xu JH， et al. Noninvasive radiomic biomarkers for predicting pseudoprogression and hyperprogression in patients with non-small cell lung cancer treated with immune checkpoint inhibition［J］. Oncoimmunology， 2024， 13（1）： 2312628.

［39］ Wang RJ， Dai WX， Gong J， et al. Development of a novel combined nomogram model integrating deep learning-pathomics， radiomics and immunoscore to predict postoperative outcome of colorectal cancer lung metastasis patients［J］. J Hematol Oncol， 2022， 15（1）： 11.

［40］ Owens CA， Peterson CB， Tang C， et al. Lung tumor segmentation methods： impact on the uncertainty of radiomics features for non-small cell lung cancer［J］. PLoS One， 2018， 13（10）： e0205003.

［41］ Zhou J， Tan HN， Li W， et al. Radiomics signatures based on multiparametric MRI for the preoperative prediction of the HER2 status of patients with breast cancer［J］. Acad Radiol， 2021， 28（10）： 1352-60.

（編輯：熊一凡）