多模態超聲在卵巢癌化療療效評估中的研究進展

摘要：卵巢癌作為女性生殖系統惡性腫瘤中死亡率最高的疾病，及時化療能有效抑制腫瘤的生長，提高患者的生存率。超聲憑借其經濟簡便、無輻射性、實時動態等特點在卵巢癌的化療評估中展現出巨大優勢，多模態超聲技術聯合應用彌補了傳統超聲的不足，定量地對化療療效進行更準確的評估。本文總結了彩色多普勒超聲、超聲彈性成像、 超微血管成像、超聲造影技術以及超聲聯合人工智能在卵巢癌化療評估中的作用機制、診斷依據和應用價值，深入了解多模態超聲技術的研究進展，同時對人工智能在超聲其他領域的潛在價值進行綜述，以期提高療效評估的準確率，為化療方案的選擇和調整提供依據，改善預后。

關鍵詞：超聲；卵巢癌；化療；療效評估

Research progress of multi-modal ultrasound in assessing the efficacy of chemotherapy for ovarian cancer

WANG Cuicui， DONG Jingyun， TANG Liwei， WANG Di， ZOU Xiuyuan， GAO Yanbing

Department of Ultrasound， Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256603， China

Abstract： Ovarian cancer is the most deadly malignant tumor of the female reproductive system， prompt treatment can successfully slow the tumor's growth and increase patient survival. "Ultrasound has demonstrated significant benefits in the assessment of chemotherapy for ovarian cancer because of its low cost， lack of radiation and real-time dynamics. The combination of multimodal ultrasound technology updates the deficiencies of traditional ultrasonography and provides a more precise quantitative assessment of chemotherapy efficacy. In order to assess the efficacy of chemotherapy for ovarian cancer， this review provides a review of the mechanism， diagnostic foundation， and application value of color doppler ultrasound， ultrasound elastography， ultrasound microvascular imaging， contrast-enhanced ultrasound， and ultrasound in conjunction with artificial intelligence， and gives a thorough understanding of the advancements being made in multimodal ultrasound technology research. It also gives an introduction of the possible applications of artificial intelligence in other areas of ultrasound， in order to boost prognosis， increase the accuracy of efficacy assessment， and offer a foundation for choosing and modifying chemotherapy protocol.

Keywords： ultrasound; ovarian cancer; chemotherapy; assessment of efficacy

卵巢癌是女性生殖系統三大惡性腫瘤之一，早期癥狀少且無特異性，70%以上的腫瘤被診斷時已經進展至III～IV期［1］。據估計，2024年美國卵巢癌預計新增病例約19 680例，死亡病例約12 740例，5年生存率約為49%［2］。卵巢癌的治療方式以手術和化療為主，單純手術切除后易導致腫瘤細胞轉移，因此多配合實施化療來改善預后。根據NCCN指南推薦，以鉑為基礎的化療是卵巢癌患者一線化療方案［3］，藥物通過轉運體介導進入腫瘤細胞，從而引發細胞凋亡，使大多數患者進入臨床緩解階段［4］。然而，約有75%的患者會在化療后復發［5］，并且化療過程中，腫瘤細胞可能會產生耐藥性，導致化療效果不佳。因此，化療療效的早期評估可以更早地發現腫瘤的耐藥性，從而及時更換化療藥物或調整藥物劑量，避免病情惡化，還可以幫助醫生評估早期化療的副作用，減少患者的痛苦和不良反應。

CT和MRI是美國國立綜合癌癥網絡指南中公認的卵巢癌的檢測手段［6］，可用于術前診斷及治療后的療效監測，但兩者均有一些公認的局限性［7］。血清學糖類抗原125（CA125）檢測也是卵巢癌治療評估中常用的指標，但CA125的變化較化療早期腫瘤的變化具有一定的延遲性［8］，因此臨床需要一種更敏感的檢測方法來評估腫瘤化療早期的療效。超聲具有無放射性、動態性、實時簡便等優勢，是婦科疾病診斷中首選的影像學手段。目前，超聲在婦科腫瘤的篩查診斷和化療評估中已有報道，包括經陰道彩色多普勒超聲、超聲彈性成像、超聲造影等技術，其中超微血管顯像技術在乳腺癌新輔助化療療效評估中應用良好［9］，但尚未有關于卵巢癌化療評估的報道，需要更多的研究去探索。AI在卵巢癌的術前診斷中已有多中心研究［10］，但在化療后的評估中仍為空白，這也是未來研究的方向所在。本文就不同的超聲技術在卵巢癌化療療效評估的價值方面進行綜述，探討多模態超聲評估的工作原理和模式，旨在建立一種評估卵巢癌化療療效的有效手段，指導臨床調整治療方案，改善患者的預后，提高生活質量。

1 "彩色多普勒超聲

經陰道彩色多普勒超聲是卵巢腫瘤篩查中最常用的檢查手段［11］，高分辨率陰道探頭可以詳細評估卵巢的各個層面，并精確評估腫瘤的侵襲深度［12］，在卵巢癌的診斷中敏感度達100%，特異度達83%［13］。彩色多普勒不僅可以用于腫瘤的術前診斷，在術后化療療效評估方面也具有顯著作用。有研究認為單純臨床檢查準確率為61.1%，而彩色多普勒超聲通過對腫瘤新生血管進行半定量評價，準確性可提高至85.1%［14］。

傳統的灰階超聲可以獲取到腫瘤化療前后大小、邊界、形態的改變等信息，直觀的表達化療的效果。但在某些腫瘤化療后的早期評估中，腫瘤在大小與形態上的變化不顯著，因此單純的灰階超聲對化療療效評估提供的信息有限。彩色多普勒超聲在灰階超聲的基礎上補充對腫瘤血流的觀察，測量血管的阻力指數（RI），實現對腫瘤的半定量評估。惡性腫瘤化療后血流速度明顯降低，RI由低等阻力變為中等阻力，研究認為可能與化療過程中減滅腫瘤細胞使血管密度減低有關［15］。在一項關于乳腺癌患者新輔助化療的專家共識中，建議每隔兩個周期應常規接受一次超聲檢查，監測腫瘤的大小變化［16］。有研究指出患者卵巢癌化療后行經陰道彩色多普勒檢查，測得RI值及搏動指數均升高，提示患者化療療效良好，腫瘤新生血管受到破壞［17］。但單一指標對治療效果的評價較為局限，化療療效評定最常用的檢驗指標是CA125，在一項經陰道彩色多普勒超聲檢查聯合CA125的研究報道中，CA125可以獲取全身的腫瘤負荷情況，與超聲相互結合，對卵巢癌的化療療效做出有力評估，敏感度達97.4%，特異度為66.7%［18］。

2 "超聲彈性成像

超聲彈性成像是通過測量外部壓力作用下的變形程度來判斷組織硬度，已被證明是一種檢測腫瘤的有效手段，在甲狀腺、乳腺、肝臟、宮頸和淋巴結的良惡性病變中均有大量應用［19］。彈性成像可分為應變彈性成像和剪切波彈性成像［20］。超聲彈性成像在傳統灰階超聲的基礎上補充了對腫瘤硬度的評估，除了描述腫瘤的宏觀信息，也實現了對腫瘤質地的可視化觀察。二維超聲掃查完腫瘤的形態后，選取腫瘤的最大切面，進入彈性模式，采用雙屏顯示實時彈性圖和二維圖像，感興趣區域要包括足夠的腫塊組織，測量得到對應的彈性值。

有研究指出，腫瘤硬度與腫瘤進展和化療耐藥性有關［21］。彈性成像通過量化腫瘤組織的硬度，可以對腫瘤的化療療效做出評價。有研究利用剪切波彈性成像通過聲像圖表現獲取定量彈性值［22］，包括參數平均硬度和最大硬度等指標［23］，從而得出彈性成像評估腫瘤硬度對腫瘤化療療效有潛在的預測作用。有研究對參加新輔助化療的漿液性卵巢癌的患者進行彈性評分，發現化療后患者的平均彈性評分由2分提高至4分，敏感度為88.2%，特異度為85.7%，準確性為87.5%［19］。彈性成像還可以通過測量腫瘤的剪切波傳播速度對卵巢癌進行術前分期，結果顯示傳播速度值越高，分期越高［24］。也有研究指出宮頸癌化療后的剪切波彈性成像圖像開始變軟，提示組織結構已開始恢復與重建，化療前后楊氏模量值差異有統計學意義（Plt;0.01）［25］。因此，超聲彈性成像通過提示腫瘤的組織硬度變化，從而較好的評估腫瘤化療的療效。

3 "超微血管成像

超微血管成像是一種新型超聲技術，主要包括SMI和UMA兩種形式。SMI通過消除運動偽影，抑制雜波來提取細微的血流信號［26］，主要包括彩色SMI（cSMI）和單色SMI（mSMI）；UMA則是采用了包括平面波和發散波在內的非聚焦波成像技術進行采樣，可以獲得比聚焦波更高的時間分辨率，包括3種成像模式：彩色UMA（cUMA）、能量UMA（pUMA）和剪影UMA（sUMA），其中sUMA具有最高的敏感度。彩色像素百分比是UMA用于評價血流敏感性的定量指標。與SMI不同的是，UMA可以通過獲取小血管的脈沖波譜來區分動脈和靜脈，這可以進一步被視為對UMA檢測到的血管真實性的驗證［27］。

在卵巢癌化療后的評價中，與彩色多普勒超聲相比，超微血管成像能夠顯示出常規血流無法顯示的病灶周邊和內部血管，提高了對腫瘤微血管顯像的敏感性和分辨率，更敏感地檢測到腫瘤化療前后新生血管的變化，對化療療效做出評估。SMI已經被用于乳腺良惡性腫瘤的評估、甲狀腺結節的評價、肝纖維化的評估及頸動脈斑塊新生血管的評價等。有研究指出，利用SMI測量乳腺癌新輔助化療前后的血流峰值速度和RI，觀察到兩者與腫瘤對新輔助化療的病理反應獨立相關，得出SMI對乳腺癌新輔助化療療效的早期評估和預測具有重要的臨床價值［28］。UMA技術的出現較晚，目前已有研究指出在測定唾液腺的彩色像素百分比值診斷干燥綜合征及顯示炎癥關節組織內的血管評估類風濕關節炎的活動性方面有過良好的應用［27， 29］。

4 "超聲造影

超聲造影是一種定量的動態成像方式，通過注射造影劑，重建立體圖像來客觀地顯示腫瘤的血管和腫瘤內的灌注情況［30］，被應用于鑒別良惡性腫瘤、評估局部晚期乳腺癌的新輔助化療療效以及監測腫瘤復發等［31］。最常用的造影劑是SonoVue，主要成分是微氣泡，大小為1～10 μm，近似于1個紅細胞大小，能產生較好的諧波信號，通過背向散射和非線性效應呈現實時超聲成像［32］。超聲造影是一個實時動態增強的過程，可觀察到病灶的整個血流灌注過程，空間分辨率高，對于微小腫瘤甚至是亞厘米級的病灶都能敏感的顯示出來，檢查過程無輻射、安全可靠［33］。卵巢腫瘤的超聲造影多采用經肘靜脈推注1.5 mL，后以5 mL生理鹽水沖管，觀察5 min的連續圖像，觀察過程中并排顯示二維和造影的圖像，對獲取的參數進行時間-強度曲線分析［34］。血管密度最高的部位位于腫瘤邊緣0.5～15 mm，中心部分容易發生缺血性壞死，當彩色多普勒未探及腫瘤內有液化時，超聲造影可以檢測到腫瘤中心有灌注缺陷，與彩色多普勒超聲相比，超聲造影在提示腫瘤組織變性和壞死時具有更高的顯像價值［35， 36］。在乳腺癌新輔助化療的研究中，1個周期化療結束后，腫瘤大小尚未發生變化，但超聲造影達峰時間開始延長，2個周期化療后，達峰時間明顯延長，具有顯著統計學意義［37］。發生改變的主要機制尚不清楚，有研究認為可能由于成功的化療導致細胞毒性腫瘤細胞死亡，使得血管內皮生長因子水平降低，從而導致血流動力學的改變［38］。

卵巢惡性腫瘤的超聲造影表現是早增強、高增強、晚廓清，化療后達峰時間明顯延長，峰值強度明顯降低，上升斜率明顯減小［39］，提示治療后腫瘤組織的血流灌注量減少，其診斷的敏感度和特異度可達96%和91%［40］。此外，腫瘤血流灌注量的增加可能反映疾病的進展。有研究發現，患者乳腺癌新輔助化療后表現為不均勻的血流灌注，腫瘤大小沒有改變，將這種不均勻的血流灌注視為腫瘤進展［41］，指導臨床及時調整對該患者的治療方案，改善了患者預后。

5 "超聲聯合AI

AI已經滲透到生活的各個領域，在醫學方面也已經有了很好的融合［42］。超聲作為一種簡便實時、無創經濟的檢查手段，與AI密切融合，建立超聲影像組學預測模型，以大量圖像信息數據為基礎，將主觀的圖像分析轉變為客觀的定量計算，有助于更準確地診斷疾病［43］。超聲影像組學模型的構建是將超聲圖像導入3D-Slicer勾畫感興趣區域，完成圖像分割，然后經Pyradiomics軟件獲取腫瘤的超聲圖像信息，利用機器學習算法降維篩選圖像特征，另外把獨立相關的臨床因素構建成臨床模型，通過計算曲線下面積及決策曲線分析評估預測模型的價值［44］。常用的機器學習算法有最小絕對收縮和選擇算子、支持向量機、隨機森林、卷積神經網絡、人工神經網絡、Logistic回歸等［45］。

既往已有各種利用AI的預測能力進行醫學診斷和治療預測的研究。有研究顯示，機器學習結合超聲圖像以及患者的年齡預測附件良惡性腫瘤診斷的準確率為98%［46］。在一份關于AI評估超聲圖像的報告中提出，通過深度學習神經網絡分析了乳腺癌患者的超聲圖像，得到了最高的陽性預測值是93.29%［47］。有學者通過使用深度神經網絡等機器學習模型，開發了卵巢良惡性腫瘤的診斷模型，該模型的診斷敏感度為96%，特異度為92%，準確率為96%［48］。現有研究已經報道，機器學習在預測卵巢癌患者對鉑類化療的反應方面具有很好的預測性能，在現有的預測模型中，支持向量機具有最好的預測性能［49， 50］。

機器學習對不同疾病的預測價值可能會有所不同，當相同的機器學習模型包含更有效的預測因子時，其預測價值將顯著提高［51］。未來可以開展大規模、多中心的AI預測研究，加入更有效的預測因子，預測卵巢癌患者的化療反應，有助于建立個性化的治療方案，以促進卵巢癌患者的精確化療。

6 "總結與展望

綜上所述，多模態超聲技術以其無放射性、動態性、實時簡便等優勢，在卵巢癌化療療效評估中展現出廣闊的應用前景。多模態超聲結合多種不同的超聲成像方法，如彩色多普勒、超微血管成像、超聲彈性成像、超聲造影等，可以為臨床醫師及時提供化療前后腫瘤大小、形態、硬度、血供等變化情況，并借助AI的輔助分析，從而全面、多維地反映腫瘤的內部結構和功能特征，有助于早期篩查對化療無反應者，及時調整治療方案，改善患者的預后。彩色多普勒超聲通過檢測腫瘤血管的血流速度和RI值變化，能夠反映化療對腫瘤血管的影響；而彈性成像則通過測量腫瘤的硬度變化，從而間接反映腫瘤細胞的死亡和壞死情況；超微血管成像利用彩色像素百分比對腫瘤定量分析，得到化療后腫瘤微血管灌注的變化情況；超聲造影能夠實時反映腫瘤血管通透性的變化，并通過時間-強度曲線分析，從而直接反映化療藥物對腫瘤血管的破壞程度；AI則通過構建超聲影像組學模型，并聯合獨立相關臨床特征構建的臨床模型，計算出模型的曲線下面積和準確率，最后通過決策曲線分析評價預測模型的臨床價值，找到預測化療反應的最佳工具。

值得注意的是，多模態超聲技術不僅限于卵巢癌的化療評估，在其他惡性腫瘤以及產科、盆底超聲、肌肉骨骼超聲等領域也具有廣泛的應用前景。其中，超聲與AI的聯合是研究的熱潮，由于大多數納入的研究都是基于回顧性數據，圖像質量有限，以及在圖像量化的過程中產生的分割錯誤都會影響模型預測結果，未來仍需要前瞻性的、大數據的研究去訓練AI模型。由于疾病的個性化，找到不同疾病的有效預測因子是提升模型有效性的關鍵，對卵巢癌預測因子的探索不應止步于腫瘤的臨床特征，關于微觀層面的腫瘤分子影像特征、蛋白組學特征及基因組學特征，都值得去挖掘與訓練，從而全面深入的了解卵巢癌的術前診斷和預后評估。在AI迅速發展的時代，超聲和AI的密切融合，有利于推動超聲醫學的精準化診療。

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（編輯：郎 "朗）