聯合酰胺質子轉移成像和定量磁化率成像在帕金森病診斷中的應用價值

摘要：目的 "探討酰胺質子轉移成像（APT）和定量磁化率成像（QSM）對帕金森病（PD）診斷的臨床應用價值。方法 "納入2022年6月～2023年6月新疆醫科大學第二附屬醫院明確診斷為PD的患者38例作為PD組，另招募同時期相匹配的健康志愿者22例作為對照（HC）組。對所有受試者進行QSM和APT序列掃描，利用后處理軟件獲取所有受試者黑質區域的磁化率值（MSV）及非對稱性磁化轉移率（MTRasym），利用Logistic回歸建模兩種參數聯合診斷時的預測概率，采用ROC曲線比較分析單一成像技術及兩種成像技術聯合的診斷效能。結果 "對比HC組，PD組雙側黑質的平均MSV值升高，平均MTRasym值減低，差異有統計學意義（Plt;0.001）。運動癥狀受影響較重側黑質的MSV值高于受影響較輕側（Plt;0.001），運動癥狀受影響較重側黑質的MTRasym值低于受影響較輕側 （Plt;0.05）。使用雙側黑質MSV和MTRasym的平均值，APT、QSM以及QSM聯合APT的ROC曲線下面積分別為0.812、0.873、0.897，使用運動癥狀受影響較重側黑質的 MSV和MTRasym值，QSM聯合APT的ROC曲線下面積為0.928。結論 "QSM和APT對PD均具有較高的診斷效能，與單獨使用QSM或APT相比，QSM聯合APT對PD的診斷效能更高，能夠為PD的準確診斷提供影像學依據。

關鍵詞：帕金森病；磁共振成像；定量磁化率成像；酰胺質子轉移成像

Application value of amide proton transfer combined with quantitative susceptibility mapping "in the diagnosis of Parkinson's disease

HOU Pengfei， HAN Xue， WANG Hong， JU Chao， ZHANG Fulan， HAO Lu

Department of Radiology， The Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， "Urumqi "830000， China

Abstract： Objective To explore the clinical application value of amide proton transfer （APT） and quantitative susceptibility mapping （QSM） for the diagnosis of Parkinson's disease （PD）. Methods A total of 38 patients who were diagnosed with PD in the Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from June 2022 to June 2023 were included as the PD group， and 22 matched healthy control volunteers were recruited during the same period. QSM and APT images of all subjects were collected. The magnetic susceptibility value （MSV） and magnetization transfer asymmetry （MTRasym） of the substantia nigra region were obtained. The prediction probability of the combined diagnosis of two kinds of parameters was modeled by Logistics regression， and the diagnostic efficiency of the single imaging technology and the combined diagnosis of two kinds of imaging technology was compared by the ROC curve. Results Compared with the healthy control group， the average MSV value of substantia nigra in the PD group was significantly higher， while the average MTRasym value of substantia nigra in the PD group was significantly lower （Plt;0.001）. MSV value of substantia nigra on the more heavily affected side was higher than that on the less lightly affected side（Plt;0.001）， and MTRasym value of substantia nigra on the more heavily affected side was lower than that on the less lightly affected side （Plt;0.05）. Using the average values of bilateral substantia nigra， the area under the ROC curve of APT， QSM and QSM combined with APT were 0.812， 0.873， 0.897. While using the values of the more affected side， the area under the ROC curve of QSM combined with APT was 0.928. Conclusion Both QSM and APT have high diagnostic efficacy for PD. QSM combined with APT has higher diagnostic efficacy for PD compared with QSM or APT alone and can provide an imaging basis for accurate diagnosis of PD.

Keywords： Parkinson's disease; magnetic resonance imaging; quantitative susceptibility mapping; amide proton transfer

帕金森病（PD）是一種致殘的慢性進行性神經系統疾病［1-2］。目前，PD的準確診斷仍然是一個難題。PD的診斷主要基于病史和臨床檢查［3］，其臨床特征與其他神經退行性疾病的特征重疊，即使疾病在臨床上完全表現出來，臨床診斷的準確性仍然不佳［4］，起病僵直或步態異常的PD患者更容易誤診［5］。目前常規的MRI序列不能滿足PD的診斷需求，因此，迫切需要尋找具有較高診斷潛力的影像標志物。定量磁化率成像（QSM）是在磁敏感加權成像基礎上新發展起來的一種MRI技術[6]，用于量化組織磁化率（MSV）的數量和空間分布。鐵沉積在PD的病理生理中起著重要作用，既往人體解剖與動物實驗均有證實［7-9］，黑質的鐵沉積會致使多巴胺能神經元凋亡和耗竭， PD患者死后黑質中的鐵含量增加了31%～35%［10］。酰胺質子轉移成像（APT）是一種特定類型的內源性化學交換飽和轉移成像技術，通過非對稱性磁化轉移率（MTRasym）間接反映活體細胞內源性蛋白和肽的代謝變化。

雖然已有研究證實QSM和APT均有潛力為PD診斷提供影像學依據［11-12］，但是這些針對PD的研究都是單一成像技術研究，尚不清楚哪種方法具有更高的診斷性能，以及兩種方法的結合是否可以提高對PD的診斷效能。此外，目前有關APT的研究多聚焦于腫瘤性病變［13-14］，對于PD的相關研究較少［15］，且有關研究的重點是APT成像技術是否可以區分PD患者與健康對照組，以及PD患者疾病分期與APT參數值的相關性，并沒有關注PD患者雙側黑質之間的空間差異性。本研究擬在既往研究的基礎上，著重比較運動癥狀受影響程度較重側黑質與受影響程度較輕側黑質之間的MTRasym和MSV值，這是因為PD患者經常表現出不對稱運動癥狀，且這種不對稱性在病程中持續出現，然而目前對PD不對稱運動癥狀這一臨床表現背后的機制尚不清楚。因此本研究旨在評估和比較QSM和APT在PD診斷中的有效性，并探討聯合QSM與APT對PD的診斷價值，現報道如下。

1 "資料與方法

1.1 "一般資料

本研究已通過新疆醫科大學第二附屬醫院倫理委員會審批（審批號：2022H031）。前瞻性納入2022年6月～2023年6月在新疆醫科大學第二附屬醫院明確診斷為PD的患者38例作為PD組，其中男16例，女22例，年齡66±9歲，受教育年限7±4年。另收集同期年齡與性別相匹配的22例健康老年受試者作為健康對照組（HC），其中男11例，女11例，年齡63±8歲，受教育年限8±5年。兩組年齡、性別、受教育年限的差異無統計學意義（Pgt;0.05）。本研究將PD患者的雙側黑質區分為受影響較重側與受影響較輕側，受影響較重側黑質被定義為與臨床癥狀更嚴重的身體側相對應的黑質側，依據統一帕金森病評分量表III部分，將右側運動遲緩、震顫和僵硬的總分除以左側的總分，若比值gt;1，右側則被認為是臨床上受影響較重側，若比值lt;1，左側則被認為是受影響較重側。

PD組納入標準：通過2位具有7年以上工作經驗的神經內科醫生診斷，符合國際運動障礙學會PD臨床診斷標準[16]及 2016年制定的中國帕金森病的診斷標準[17]。HC組納入標準：與PD組年齡和性別相匹配；無神經或精神疾病；無運動障礙家族史；無服用影響神經系統的藥物史。排除標準：存在神經精神疾病（如抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥等）；存在影響臨床評估的相關治療；既往有腦外傷病史；存在MRI檢查禁忌證。

1.2 "磁共振檢查方法

所有掃描均在同一臺Philips Ingenia CX 3.0T磁共振機器完成，選取32通道頭部線圈。為減少被試者頭動，掃描前使用海綿固定被試者頭部。為排除顱腦其他器質性病變，在QSM及APT磁共振成像掃描前對受試者進行常規MRI序列（ T1WI、T2WI、FLAIR）及彌散加權成像掃描。

APT序列掃描參數為：TR7280 ms，TE8.3 ms，矩陣112×112。FOV 230 mm×180 mm，層厚6 mm，掃描時間4 min15 s。QSM序列掃描參數為：TR 31 ms，TE 7.2 ms，矩陣256×256，FOV 240 mm×240 mm，層厚2 mm，掃描時間4 min 29 s。

1.3 "圖像處理及數據分析

根據掃描方案生成APT加權圖像，并在“IntelliSpace Portal”version8后處理工作站上將APT圖配準到FLAIR圖上，基于APT圖和FLAIR圖的空間一致性，采用雙盲法，由2位具有7年以上工作經驗的影像科醫師對雙側黑質進行感興趣區的勾畫。感興趣區范圍要小于測量黑質的實際范圍，同時連續測量3個層面MTRasym并取平均值。

將QSM序列掃描獲得的原始圖像導入Matlab軟件（R2018b），獲得QSM result圖像，使用ITK-SNAP軟件對雙側黑質手動勾畫，連續測量3個層面MSV并取平均值。

1.4 "統計學分析

采用統計學軟件SPSS 26.0進行數據分析，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，配對組間比較采用配對樣本t檢驗；計數資料以n（%）表示，組間比較采用卡方分析，運用 Logistic回歸建模兩種技術聯合診斷時的預測概率。采用ROC曲線分析APT、QSM及QSM聯合APT的診斷效能。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 "結果

2.1 "組間差異分析

與HC組相比，PD組雙側黑質的平均MSV值升高，平均MTRasym值降低，差異有統計學意義（Plt;0.001，表1）。PD與HC典型病例影像（圖1）。

PD患者中，受影響較重側黑質的MSV值高于受影響較輕側（t=4.079，Plt;0.001），受影響較重側黑質的MTRasym值低于受影響較輕側（t=2.242，Plt;0.05）。與HC組相比，PD患者受影響較重側黑質的MSV值更高，MTRasym值更低（Plt;0.001）。與HC組相比，PD患者受影響較輕側黑質的MSV值亦升高（Plt;0.001），但升高的程度較受影響重側小。PD患者受影響較輕側黑質的MTRasym值與HC患者的差異無統計學意義（t=1.897，Pgt;0.05）。

2.2 診斷試驗結果

使用雙側黑質的平均值，APT、QSM以及QSM和APT組合的判別能力分別為0.812（95%CI：0.691～0.934，敏感度0.816，特異性0.773）、0.873（95%CI：0.865～0.992；敏感度0.868，特異度0.727）、0.897（95% CI：0.812～0.983，敏感度0.842，特異性0.818）。在PD患者中使用受影響較重側黑質的值時， QSM和APT組合的判別力為0.928（95% CI：0.787～0.959，敏感度0.947，特異性0.773，表2、圖2）。

3 "討論

PD病理改變的主要區域是黑質，黑質多巴胺能神經元進行性的喪失與殘余神經元內路易小體的形成是PD的主要特征，基于這種細微結構與功能的異常，越來越多磁共振技術對PD展開研究，其中QSM和APT均是新興的影像學檢查技術，并且能從不同角度檢測到分子水平的差異。本研究評估了QSM和APT在PD診斷中的有效性，并首次提出了聯合QSM與APT，探討其對于PD的診斷價值。本研究結果顯示，QSM和APT對PD均有較高的診斷價值，聯合QSM與APT成像技術對PD的診斷效能更高。

本研究通過對比PD組與HC組，發現PD患者雙側黑質的鐵沉積明顯升高，鐵是中樞神經系統發育的必需元素，人腦中的鐵在許多生物過程中發揮重要作用，例如DNA合成、神經元發育以及神經遞質的合成和代謝，但是黑質中鐵的過量沉積會導致PD的發生與進展，PD患者黑質中的鐵沉積明顯高于HC［18-19］，細胞內鐵與α-突觸核蛋白密切相關，后者在PD病理中形成毒性惡性循環，過量鐵沉積促使路易體內α-突觸核蛋白異常聚集［20］，錯誤折疊的α-突觸核蛋白以朊病毒樣方式跨細胞傳播，在健康細胞中誘導病理性的聚集，最終導致多巴胺神經元凋亡和耗竭，一項動物實驗表明，外源藥物注射致使α-突觸核蛋白異常聚集，會在健康小鼠中引發與PD一致的癥狀，如低血壓、運動行為障礙和高焦慮水平等［21］。本研究亦證實了黑質中鐵含量的升高在PD的發病機制中起著重要作用。由于PD患者經常出現不對稱運動癥狀，通常表現為單側運動癥狀，最終擴散到另一側，因此本研究進一步將PD患者受影響較重側黑質和受影響較輕側黑質的MSV值進行對比，研究結果顯示，受影響較重側黑質的MSV值高于受影響較輕側黑質，這表明PD患者黑質中的鐵沉積速度并不均勻，證實了先前的研究結果［22］。與HC組相比，本研究發現 PD患者受影響較重側黑質與受影響較輕側黑質的鐵沉積均升高，受影響較重側黑質的鐵沉積更高，鐵含量升高和異常鐵分布會導致黑質比其他腦細胞核團更嚴重的損傷［9］，針對PD患者的擴散張量成像的研究結果同樣證實了本研究的結論［23］，受影響較重側黑質紋狀體通路的纖維完整性有更明顯的降低。PD患者診斷時身體的發病側與疾病的長期進展和預后密切相關［24］。因此QSM對于PD患者的精確診斷與疾病管理有重要意義，有助于闡明PD的臨床病理學。

本研究結果顯示，PD患者黑質酰胺質子濃度相較HC組減低，APT信號強度下降，證實了既往關于PD的研究結果［25］。APT的成像原理是受到特定頻率飽和的酰胺質子與自由水質子發生化學交換，組織中酰胺質子濃度和 pH 值是主要影響這種化學交換的因素，通常黑質的pH值相對穩定，因此PD患者黑質MTRasym的主要影響因素是組織內酰胺質子的濃度。PD的病理特征是黑質多巴胺能神經元進行性的喪失與凋亡，這就導致了組織中與水交換的酰胺質子濃度不可避免地減少，隨著酰胺質子濃度的減低，化學交換速度降低，PD患者的MTRasym降低，因此APT對PD的診斷和嚴重程度評估有著較好的應用價值，APT不僅在PD患者黑質區檢測到的變化更顯著，而且在PD病變早期就可以觀察到差異［26］。本研究將PD患者受影響較重側黑質和受影響較輕側黑質的MTRasym值進行了對比，結果發現受影響較重側黑質的MTRasym值低于受影響較輕側，這反映了PD患者受影響較重側和受影響較輕側黑質多巴胺神經元損失存在差異，受影響更嚴重一側的黑質退化更明顯，內源性的多巴胺更少，并且當單側帕金森癥狀發展為雙側時，這種不對稱性持續存在；與HC組相比，本研究發現PD患者受影響較重側黑質的MTRasym明顯降低，但受影響較輕側黑質的MTRasym與HC組沒有差異。既往研究有顯示早期帕金森病患者和正常對照組之間黑質的MTRasym信號強度沒有顯著差異，有研究剔除了帕金森患者未受影響側的數據并增加了樣本量，發現即使在PD的早期階段（Hoehn-Yahr分級≤2），PD患者的MTRasym就有減低，因為未受影響側可能不如受影響側的信號下降顯著［25］。本研究也證實了這一點，PD患者多巴胺神經元損傷的確存在空間差異性。但與本研究結果不同的是，前述研究發現黑質受累側的MTRasym值似乎低于未受累側，但是PD的受累側和未受累側之間沒有發現顯著差異，究其原因，可能是由于本研究納入的PD患者均有明確的臨床診斷，這使本研究所納入PD患者黑質兩側的酰胺質子濃度差異更加顯著，并且PD癥狀的進展可以在20月內從一側擴散到兩側［27］，PD患者APT信號異常可能先于PD臨床癥狀的出現，這有待進一步的研究證實。PD受影響較輕側黑質的MTRasym與HC組之間差異無統計學意義，這可能歸因于PD疾病進展過程中黑質周期性的病理改變。綜上，APT成像可以在鑒別PD方面提供了更多分子水平的信息，并且APT可以實現多次重復非侵入性的觀察PD患者體內特定區域的蛋白質含量，為 PD 的臨床診斷、病情監測等方面提供客觀的影像學依據。

本研究首次提出聯合使用APT和QSM技術在PD中的診斷價值，通過比較QSM和APT對臨床PD患者和HC組的鑒別能力，本研究發現在中腦黑質區域，QSM和APT均可以單獨區分臨床PD患者和健康對照組，QSM的診斷效能略高于APT，而與單獨使用QSM或APT相比，將這兩種方法聯合使用，具有更高區分PD與HC的能力，原因在于QSM和APT均可以實現黑質區域的無創監測，并且它們可以從不同角度反映PD患者黑質的異常變化，QSM是目前高精度測量組織內鐵沉積最有效的影像學方式，APT可探測組織內源性游離蛋白及多肽，從而反映組織內部的代謝變化，單獨使用QSM 或APT成像技術獲得的指標相對單一，無法全面反映 PD患者與正常老年人的差異，因此其診斷的效能不夠高，而當兩種檢查方法聯合使用時，不僅可以從分子層面同時反映PD患者黑質的鐵沉積以及酰胺質子變化等生理病理學信息，而且可以更敏感地捕捉黑質結構和功能的細微異常改變，這為理解PD的發病機制提供了一個新的視角，并為PD的識別和管理提供有價值的指標。

本研究仍存在一些局限性。首先，本研究是一項橫斷面研究，納入的PD患者均有明確的臨床診斷，這可能導致本研究的結果高估了QSM和APT在臨床應用中的表現，未來有必要對臨床上診斷不明確的PD患者開展大樣本量的縱向研究，以評估QSM和APT對帕金森病早期診斷的價值。其次，本研究關注的區域是黑質，是PD病理改變的主要區域，已有研究表明PD患者其他腦區亦可以探查到QSM與APT信號強度的異常改變，未來將擴大感興趣區，繼續探討相關問題。最后，本研究使用了單一的數據來源，結果分析可能過于擬合，多中心的研究將有助于證實研究結論。

綜上所述，本研究發現QSM和APT均有較高的診斷效能，而將這兩種方法聯合使用，其診斷效能優于任何一種單一成像技術，提供了更高的辨別能力。QSM和APT有可能成為PD診斷的影像標志物，可在未來的臨床研究中加以應用。

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（編輯：熊一凡）