磁敏感成像聯合經顱黑質超聲對帕金森病具有良好診斷價值

摘要：目的" 探討磁共振磁敏感成像（SWI）聯合經顱黑質超聲（TCS）在帕金森病（PD）中的診斷價值。方法" 選擇2021年1月～2023年12月就診于佛山市第一人民醫院的PD患者42例作為PD組，選取同期43例健康志愿者作為對照組，兩組均行SWI及TCS檢查，觀察中腦黑質部“燕尾征”消失情況，TCS中黑質高回聲面積、中腦面積、黑質高回聲/中腦面積比（S/M），分析組間差異；將差異有統計學意義的指標納入多因素Logistic回歸分析，篩選PD發生的獨立預測因素并構建預測模型，通過列線圖進行可視化。采用ROC曲線、校準曲線和決策曲線分析評價模型的區分度、校準度和臨床實用價值。結果" PD組與正常組黑質高回聲面積（Plt;0.001）、黑質高回聲與中腦面積的比值（Plt;0.001）的差異有統計學意義。單純SWI、TCS在鑒別PD組、對照組中的AUC值分為0.80（95% CI：0.716～0.886）、0.857（95% CI：0.774～0.940）。多因素Logistic回歸分析顯示黑質高回聲面積、燕尾征是預測PD發生的獨立風險因素。基于上述獨立預測因素構建PD風險預測模型，AUC值為0.94（95% CI：0.896～0.984），校正曲線顯示預測概率與實際概率具有良好的一致性。決策曲線分析顯示預測模型較單一模型，體現出更高的凈獲益。結論" 聯合SWI和TCS定量指標的預測模型對PD發生風險具有良好的預測能力，預測效能高于任意單一指標，具有良好的臨床實用性。

關鍵詞：磁敏感成像；經顱黑質超聲；列線圖；帕金森病

Magnetic susceptibility imaging combined with transcranial sonography is good in predicting Parkinson's disease

CHENG Dongliang1， DUAN Zhenpeng2， WU Yaozhong1， WANG Hang1， MA Jincheng1， HUANG Shuying1， WEN Ge3， DING Nan2， ZHAO Hai1

1Department of Radiology， 2Department of Neurology， The First People's Hospital of Foshan， Foshan 528000， China; 3Medical Imaging Center， Nanfang Hospital of Southern Medical University， Guangzhou 510515， China

Abstract： Objective To explore the diagnostic value of susceptibility-weighted imaging （SWI） combining transcranial sonography （TCS） in Parkinson's disease （PD）. Methods Forty-two PD patients treated at the First People’s Hospital of Foshan from January 2021 to December 2023 were selected as the PD group， while 43 healthy volunteers served as the control group. All subjects underwent SWI and TCS examinations to observe the disappearance of the \"swallow tail sign\" in the midbrain substantia nigra. Differences in the hyperechoic area of the substantia nigra （SN）， midbrain area， and the S/M values were analyzed between the groups. Statistically significant indicators were subjected to multivariate logistic regression analysis to identify independent predictors of PD and construct a predictive model， which was visualized using a nomogram. The model's discriminative ability， calibration， and clinical utility were evaluated using ROC curves， calibration curves， and decision curve analysis， respectively. Results There were significant differences in the hyperechoic area of the SN （Plt;0.001） and the S/M ratio （Plt;0.001） between the PD group and the control group. The AUC for SWI and TCS separately in distinguishing PD from control group were 0.80 （95% CI： 0.716-0.886） and 0.857 （95%CI： 0.774-0.940）， respectively. Multivariate Logistic regression analysis showed that the hyperechoic area of SN and the swallow tail sign as independent risk factors for predicting PD. The predictive model constructed using these factors had an AUC value of 0.94 （95% CI： 0.896-0.984）. The calibration curve demonstrated good agreement between predicted and actual probabilities， and decision curve analysis showed that the predictive model provided a higher net benefit than individual indicators. Conclusion The predictive model combining SWI and TCS quantitative indicators demonstrates good predictive capability for PD risk， surpassing any single model and showing promising clinical utility.

Keywords： susceptibility weighted imaging; transcranial sonography; Nomogram; Parkinson's disease

原發性帕金森病（PD）是第二大常見的神經退行性疾病，常發生于60歲以上的中老年人［1， 2］。PD起病隱匿，潛伏期長，早期診斷困難，而且PD的臨床異質性十分明顯，目前PD診斷主要依靠臨床癥狀及體征、對左旋多巴的反應性，首先要符合帕金森綜合征的診斷，然后根據支持標準、絕對排除標準和警示征象進行評測，步驟繁瑣，而且帶有一定的主觀性，缺乏客觀的評價指標［ 2， 3］。據估計，PD的臨床診斷準確率為60%～90%［4， 5］。

研究表明，黑質鐵沉積在PD的發病中起著重要的作用，但常規磁共振序列難以顯示鐵的存在［6， 7］。磁敏感成像（SWI）作為一種新的成像技術，能夠清晰顯示中腦、黑質核團，正常人SWI相位圖上黑質后外側存在一線樣或逗點狀高信號，將其與周圍低信號的對比成像命名為“燕尾征”，而帕金森病患者由于順磁性物質鐵沉積，導致該區域對比度減低，即“燕尾征”消失。許多學者認為“燕尾征”的消失在PD與正常人群中存在差異，可作為疾病預測、鑒別診斷以及評估PD進展的有用影像學生物標志物［8-11］；但也有研究并未發現PD患者與健康對照組之間的差異［12］。因此，“燕尾征”在PD診斷及鑒別中的價值仍需更多研究支持，而且有研究［8， 12］結果表明僅根據此征象用于PD診斷準確率差異較大。

經顱黑質超聲（TCS）于1995年首次應用于帕金森研究，表明黑質鐵含量的變化會導致回聲改變［12］，且PD患者的黑質回聲明顯增強，后續研究證實了這一現象［6， 14］。但TCS對被檢者骨窗透聲有較高要求，研究發現約10%的患者由于顱骨窗透聲較差不能對黑質顯影［15］。此外，超聲的準確率也依賴于操作者個人經驗。由于上述不足，TCS在臨床的應用受到一定限制。SWI及TCS兩種影像檢查技術應用于帕金森病診斷中均與鐵沉積相關，但方法各有優劣，單獨應用TCS和SWI在診斷PD及鑒別PD綜合征時診斷效能不穩定，而聯合SWI和TCS能否提高PD的診斷效能，目前尚不明確。本研究旨在聯合應用SWI及TCS構建PD風險預測模型，探討聯合模型對PD的診斷效能及臨床實用性。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

收集本院2021年1月～2023年12月就診于本院神經內科的42例PD患者（PD組），同時選取43例同期正常人群為對照（對照組）。 PD組、對照組年齡、性別差異無統計學意義（Pgt;0.05），兩組均行TCS和SWI 檢查。本研究已通過佛山市第一人民醫院倫理委員會審批[審批號：倫審研（2021）第203號]。

PD組納入標準：經我院神經內科主治醫師及以上職稱專家進行診斷，符合國際運動障礙學會PD臨床診斷標準及中國帕金森病的診斷標準（2016版）》。對照組納入標準：與PD組年齡、性別基本相匹配，無神經或精神疾病，無服用影響神經系統的藥物。PD組排除標準：路易體癡呆、多系統萎縮、進行性核上麻痹等非典型PD、繼發性帕金森綜合征等其他神經系統退行性疾病；精神病史或抗精神病類藥物服用史；顱內畸形、占位及嚴重腦血管疾病；TCS檢查顯示顱骨窗透聲不佳影響結果判斷。

1.2" 儀器與方法

磁共振SWI序列檢查采用GE Architect 3.0T超導核磁共振成像儀，配備頭部8通道相控陣表面線圈，SWI序列掃描從顱底至顱頂，參數：層厚2 mm，間隔0 mm，TR 35.5 ms，TE 21 ms，翻轉角45°，激勵次數0.7，視野24 cm×24 cm，矩陣448×320，接收帶寬35 Hz。經顱黑質超聲采用型號為Philip IU 22彩色多普勒儀，探頭頻率1.5～3.0 MHz，深度為14～16 cm，動態范圍為50～60 dB。

1.3" 圖像評估

由2位影像科醫生獨立對所有受試者的SWI 圖像進行評估，一側或雙側黑質高信號模糊或缺失即認為“燕尾征”陰性。經顱黑質超聲：將探頭置于顳窗，尋找中腦軸向切面的最佳視野，正常中腦呈蝴蝶狀低回聲，被環池的高回聲環繞，在圖像上依據亮度及周圍結構識別黑質、紅核結構，根據文獻［16］提出的四級半定量評測標準，黑質回聲強度I、II級視為正常（SN-），III、IV級即為異常（SN+），同時測量強回聲面積、中腦面積并計算黑質高回聲面積和中腦面積的比值（S/M）。

1.4" 統計學分析

應用SPSS22.0及R軟件對數據進行分析。符合正態分布的計量數據以均數±標準差表示，組間比較行獨立樣本t檢驗；計數資料以n（%）表示，組間比較采用卡方檢驗。通過方差膨脹系數（VIF）去除存在顯著共線性的指標，多因素Logistic回歸分析篩選出獨立預測因素并構建回歸模型，使用R語言中“rms”包構建列線圖模型，通過ROC曲線來評估模型的預測效能，模型比較采用Delong檢驗。校正曲線來評估模型預測與實際預測的一致性。采用決策曲線分析（DCA）比較不同模型的獲益情況。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1" PD組與對照組黑質高回聲面積、黑質高回聲面積與中腦面積比值、燕尾征陰性率比較

與對照組相比，PD組黑質高回聲面積、S/M值、燕尾征陰性率增高（Plt;0.001，表1）。PD與對照組典型病例影像（圖1）。

2.2" 經顱黑質超聲聯合SWI對PD的診斷價值及ROC分析

VIF值顯示黑質高回聲面積與S/M值共線性嚴重（VIFgt;5），選擇前者作為變量納入后續模型構建。經多因素Logistic回歸分析PD組與正常組黑質高回聲面積（OR=1.43，95% CI：1.22～1.79）、燕尾征（OR=0.06，95%CI：0.01～0.25）是PD發生的獨立風險因素（表2）。基于上述獨立預測因素建立的聯合預測模型為Logit（P）＝0.355×黑質高回聲面積-2.796×燕尾征-4.226，經ROC曲線分析，SWI聯合TCS在預測PD的發生中AUC為0.94（95%CI：0.896～0.984），高于單純SWI[0.80（95%CI：0.716～0.886）]、TCS[0.857（95% CI：0.774～0.94）]的預測效能（Plt;0.05，圖2）；根據約登指數選擇最佳截點為0.303，敏感度為0.928，特異度為0.767。

2.3" 列線圖模型的構建和評估

模型通過列線圖（圖3）進行可視化。校正曲線顯示經Boostrap法行1000次內部抽樣驗證后，模型的預測值與實際觀察值趨近于45°斜線，該模型的校準度較好，預測概率與實際概率較為一致（圖4）。DCA結果表明列線圖模型相較于單一的SWI、TCS模型凈獲益更高（圖5）。

3" 討論

PD是一種進展性疾病，癥狀特點不斷演變、進展，目前PD診斷主要依靠臨床癥狀及體征、對左旋多巴的反應性，在排除繼發性PD的前提下根據指南［2］中排除標準、支持標準和警示征象的情況才能明確診斷。但PD起病隱匿，早期表現無特異性，前驅癥狀可持續10～20年，診斷的準確性亟待提高［17］。臨床上PD的明確體征和癥狀大多出現在疾病的晚期，此時治療的效果和意義已不如前。如能在臨床癥狀出現之前對PD進行準確的診斷，并適時干預，將對PD的療效及預后起到極大的改善作用。

SWI是一種在T2加權成像基礎上改進的對組織磁化率差異進行描述的MRI技術，可以根據信號強化來評估鐵含量，在神經退行性疾病中應用廣泛。正常人的黑質區域通過 SWI 掃描可見“燕尾征”征象，然而PD患者由于順磁性物質鐵沉積，導致該區域對比度減低，即“燕尾征”消失，這一征象可能與神經黑色素的損耗、黑質核團內鐵沉積、鐵氧化形態的轉變等相關［9， 18］。本研究中PD組85.71%燕尾征消失，表明PD患者的確存在黑質信號的改變，并且與鐵沉積有關；對照組中25.58%（11/43）的個體存在燕尾征消失，這一數據較既往研究有所增高，考慮可能與本研究中對照組的年齡偏大、中樞神經發生退變后黑質、蒼白球及紅核、多巴胺能神經元缺失或礦物質沉積有關［19］，既往研究［20］也有類似的結果，這一比例甚至有的高達33%［21］。有研究表明“燕尾征”缺失診斷PD具有較高的敏感度、特異度及預測價值［8， 12］。本研究根據SWI中“燕尾征”診斷PD的AUC為0.80（95% CI：0.716，0.886），稍低于既往研究，考慮可能與各研究MR成像參數以及入組患者的病情嚴重程度不同有關。但也有研究認為“燕尾征”并不能作為PD診斷的有效生物標志物，其在PD患者及正常對照組中并不存在差異［12］；而且，正常人群中也有10%～20%存在“燕尾征”消失，有研究認為黑質的微血管可能是造成“燕尾征”存在假陽性的原因［22］。不同研究通過“燕尾征”缺失診斷 PD 的準確率差異較大，其單獨應用價值仍需更大樣本來驗證。

TCS的優勢包括技術設備成本低、普及率高、無創性、可重復性和床邊可用性。但主要局限性在于依賴檢查者的經驗以及顳窗透聲不足（10%～20%的患者），而且隨著年齡增長，顱腦逐漸發生退變，對于結果的判斷也存在一定的影響，單純TCS在PD診斷中的應用價值差異較大。一項薈萃分析顯示TCS用于區分PD與正常對照組或其他PD綜合征患者中的綜合靈敏度為84%，特異度為85%［23］。PD患者存在黑質回聲增強［13］，歐洲神經病學聯盟以及我國新版的診斷指南都推薦將TCS用于早期PD的診斷及鑒別診斷的輔助工具，回聲改變的機制目前尚不明確，但研究認為可能與黑質含鐵量積累觸發或加速了神經的退行性改變有關［24， 25］。目前TCS判定 PD黑質高回聲的指標包括定性與定量指標，其中定性指標中根據方法中所介紹，I-II級定義為SN-，而III及IV級則定義為SN+。文獻報道在PD人群中80%～90%的患者SN+，但SN+也存在于無癥狀的健康人群中，約占10%［26， 27］；本研究中83.33%的PD患者SN+，正常人中9.30%顯示SN+，與文獻報道基本一致。而臨床工作中常側重于定量指標，由于設備及研究群體的不同，截斷值的劃分尚無統一標準，既往研究將黑質高回聲面積0.18～0.25 cm2、S/M值=7%作為截斷值，但不同研究中建議數據存在差異［28， 29］。本研究中，PD組黑質高回聲面積及黑質/中腦面積比在PD組均顯著高于對照組，《中國帕金森病診斷標準（2016版）》將黑質高回聲面積（gt;0.20 cm2）作為支持標準中輔助檢查指標之一［3］，本研究中PD組的黑質回聲增強面積均值在20.762 mm2，黑質S/M約0.06，盡管結果與既往單純的TCS相關研究［28］較為一致，但本研究發現部分確診的PD的個體SN-的情況。有研究表明這一類患者對多巴胺能藥物治療應答率偏低，這也象征著PD患者個體差異大，疾病具有明顯的異質性，SN對于藥物的治療選擇方面有一定的提示作用［30］。

SWI及TCS均是具有應用前景的工具，有助于PD早期診斷、鑒別診斷以及評估PD進展的價值，但單獨應用敏感性、特異性有限。列線圖廣泛應用于疾病的診斷和預后評估，其通過構建預測模型預測臨床結局或者某類事件發生的概率，并將其進行直觀的可視化，可為臨床醫生診斷及預后判斷提供依據。本研究聯合TCS、SWI構建聯合的列線圖模型，經ROC曲線分析，AUC值達0.94（95% CI：0.896～0.984），均顯著高于單純SWI、TCS的預測效能，并且經內部驗證結果顯示模型具有良好的預測準確性和區分度、并且在能夠獲得較高的凈收益，表明聯合模型較單純SWI及TCS模型具有更高的預測效能，在預測PD發生中具有良好的應用前景。

本研究不足之處：部分PD患者顱骨透聲差未能納入研究，病例數偏少，SWI的評估也具有一定的主觀性；PD發生的影響因素眾多，目前臨床、生化和病理指標等均在積極探索PD發生的生物標記物，也展示出了較高的應用潛能，更為實用、全面的風險預測工具仍需要更大樣本、更為全面的研究數據；病例數有限，模型沒有進行外部驗證。后續計劃擴充病例數，結合有價值的臨床及生化指標，以期構建更為嚴謹、貼切于臨床的帕金森病風險評估模型。

綜上所述，SWI及TCS在PD的診斷中均能起到一定的作用，其變化可能與異常鐵沉積有關。二者聯合使用能夠有效補充單一方法的不足，進一步提高模型效能；其次，列線圖能夠直觀個體化的預測PD發生風險，篩查高風險人群，提前制定針對性的預防措施，對于PD的早期診治有重要的意義。

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（編輯：林" 萍 ）