基于基因組學的精準健康教育管理在癲癇共患孤獨癥譜系障礙患兒中的應用

Application of precision health education management based on genomics in children with epilepsy comorbidity autistic spectrum disorder

LI Qinyan

Chenzhou First People's Hospital， Hunan 423000 China

*Corresponding Author LI Qinyan， E?mail： lqy1378651@sohu.com

Keywordsepilepsy；autistic spectrum disorder；health education；genomics；classroom for parents；pediatric nursing

摘要目的：探討基于基因組學的精準健康教育管理在癲癇共患孤獨譜系障礙（ASD）患兒中的應用效果。方法：選取2018年1月—2022年7月郴州市第一人民醫院兒童神經內科收治的64例患兒，將癲癇基因確診的32例共患ASD患兒作為觀察組，將原因未知的癲癇共患ASD患兒32例作為對照組。觀察組利用家長課堂，融入基因組學知識，針對基因學表型、癥狀學和藥物基因學，制定相應精準健康教育管理干預模式，對照組采用常規健康教育管理模式，評估兩組患兒住院期間不良風險事件發生率、健康知識掌握程度、患兒干預依從性、癲癇的控制效果、兒童孤獨癥評定量表（CARS）評分和癲癇兒童生活質量量表評分。結果：觀察組不良風險事件發生率為50.00%，低于對照組（96.88%）；觀察組對疾病知識掌握得分、服藥依從性與康復治療訓練依從性、生活質量量表評分均高于對照組；觀察組癲癇控制有效率為90.63%，高于對照組（68.75%）；觀察組患兒CARS評分低于對照組，差異均有統計學意義（<0.05）。結論：將基因組學及家長課堂運用于癲癇共患ASD患兒的患者健康教育中，家屬參與度高，依從性好，醫患雙方能利用致病基因表型特點有效避免誘因，規避不良風險。

關鍵詞癲癇；孤獨譜系障礙；健康教育；基因組學；家長課堂；兒科護理

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.21.026

癲癇病人同時患有2種及以上疾病，分別達到各疾病診斷標準就可以定義為癲癇共患病^[1]。癲癇患兒可以共患多種疾病，如睡眠障礙、注意力缺陷、孤獨癥譜系障礙（autistic spectrum disorder，ASD）、精神發育遲滯等。Strasser 等^[2]闡明癲癇共患ASD發病率為24.3%，患兒多伴有基因學的改變，隨著精準醫學的發展，對健康教育的要求隨之增加。而精準健康教育管理是以精準醫學為基礎，以整體功能醫學技術為臨床實踐方法，通過信息傳遞和知識分享，幫助病人更好地認識自己的健康問題，并轉化為促進健康的行為，從而改善健康狀況、實現自我管理的一種教育管理方法^[2]。目前有關基因組學對病人的精準健康教育管理的相關研究報道較少，本研究組將基因組學及家長課堂應用到癲癇共患ASD患兒的健康教育管理中，對基因確診的癲癇共患ASD患兒實施精準健康教育，收到了良好的效果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2022年7月入住郴州市第一人民醫院兒童神經內科診斷為癲癇共患ASD的患兒，將其中癲癇基因確診的32例共患ASD患兒作為觀察組；將同期原因未知的32例癲癇共患ASD患兒作為對照組。納入標準：1）4歲以下，診斷符合《兒童癲癇共患孤獨癥譜系障礙診斷治療的中國專家共識》^[3]；2）正在使用抗癲癇藥物（antiseizure medications，ASMs）治療或曾經使用過ASMs治療者。排除標準：合并腦瘤、頭部外傷和中樞神經感染、免疫性疾病、代謝障礙、出生時已伴腦結構異常以及圍生期黃疸、出血、梗死、缺血缺氧等所致的腦病。剔除標準：觀察期間死亡者。觀察組：男18例，女14例；年齡（1.7±0.5）歲；兒童孤獨癥評定量表（Childhood Autism Rating Scale，CARS）評分（33.1±1.2）分，其中ASD輕中度27例，重度5例。對照組：男21例，女11例；年齡（1.8±0.5）歲；CARS評分（32.8±1.3）分，其中ASD輕中度28例，重度4例。兩組年齡、性別等一般資料比較，差異均無統計學意義（>0.05）。本研究經郴州市第一人民醫院倫理委員會批準（倫理文件批號：2022082）。

1.2 干預方法

1.2.1 對照組

患兒采用常規健康教育干預方法。1）做好患兒家屬的疾病知識及安全宣教。2）告知ASMs使用方法及不良反應，規范癲癇用藥；對使用特殊藥物的患兒，如糖皮質激素沖擊治療時應注意用藥護理，防止低血壓、低鉀、骨質疏松、心律不齊等不良反應，避免感染，做好保護性隔離；生酮飲食的患兒指導注意胃腸道反應，避免低血糖發生。3）癲癇發作時，做好急救處理。4）在長程腦電圖監測期間，注意安撫患兒情緒，不可抓撓、撕扯頭皮電極，以保障監測順利完成。5）對住院患兒安排每周2次及以上的ASD教育課程，包括言語及行為訓練等。

1.2.2 觀察組

觀察組在常規干預基礎上加用基因組學及家長課堂輔助進行精準干預。

1.2.2.1 成立精準健康教育干預小組

由2名副主任或以上專科醫師（分別為孤獨癥專病中心、癲癇專科）、1名護士長、1名孤獨癥專業治療師、1名副主任護師、4名具有5年兒童癲癇專科工作經驗的護師組成精準健康教育干預小組，共同制定癲癇共患ASD患兒的干預模式并落實。

1.2.2.2 護士培訓

1）由癲癇專科副主任醫師以上及孤獨癥專科負責人進行癲癇共患ASD疾病知識、遺傳學因素與特點、臨床表現、藥物知識的培訓，熟悉具體健康干預措施：如行為糾正方法、結構化教學、關系型發展干預等；2）由ASD治療教育師講解對患兒的教育訓練，要求每周參與3次以上；3）列出各種應急處理措施，進行突發搶救、摔傷、跌倒等應急情況的培訓；4）每個月參與癲癇中心疑難病例討論、ASD等多學科會診，共同討論并擬定個體化診療及管理模式，對所有培訓內容進行考核。

1.2.2.3 家長課堂及基因組學輔助下精準干預

1）運用網絡工具和信息化手段建立家長課堂，提供基因咨詢服務。要求陪護家屬及小組成員進專屬微信群、抖音交流。醫師將患兒的基因學電子報告發放到各自家長手機中，并在群中進行癲癇相關疾病知識宣教，講解常用的藥物在藥物基因學上應用機制、使用劑量及不良反應，耐心回答家屬的遺傳咨詢、進行風險評估，通過視頻、圖片、文字宣傳互動。收集患兒的家族史，構建標準家系圖，指導家長書寫癲癇日記，記錄誘因、發作次數、臨床表現，可以拍視頻上傳。2）延續長程管理、隨時宣教、心理支持，不斷強化。嚴格執行《兒童癲癇長程管理》及《孤獨譜系障礙兒童行為管理》方案，出院后協調隨訪項目，要求家屬將家長課堂內容延伸到家庭中，每日堅持教育與技能訓練，同時關注患兒及家長的心理狀態，做好心理護理，保證患兒充足的睡眠和良好的飲食，融教于生活，減少患兒的不良行為及負性情緒，增加適應行為，經常鼓勵強化，切忌簡單粗暴；同時將患兒治療前后情況進行對比，邀請疾病治療控制良好的患兒家屬參與現身說法，不斷增強家屬的治療信心。3）科學運用基因組學進行個性化健康宣教。根據基因組癥狀學，全面認識癲癇基因表型和癥狀機制，科學運用藥物基因組學去除誘因，減少癲癇發作和并發癥，加強教育訓練，行為強化，促進并維持個體功能。遇到一些不懂的基因知識及新出現的癥狀問題隨時請教小組成員，或上網通過中國知網、PubMed、SCI?hub、EMbase、CBMdisc、萬方醫學數據庫獲取資源循證解惑。a）利用致病基因表型特點有效避免誘因。癲癇共患ASD是一種與神經突觸相關的疾病，表觀遺傳學認為，對脫氧核糖核酸（DNA）甲基化和組蛋白修飾作用的基因表達可受外界因素調控，環境因素可通過改變表觀遺傳信息，如基因組甲基化模式而影響特定基因表達，進而影響神經元發育和聯系，導致疾病發生^[4]。針對與SCN1A、SCN2A、SCN8A、SCN9A、SCN1B、PCDH19、GABRB2、GABRD、CACNA1H、HCN2、STXBP1、CHD2等基因變異相關的癲癇患兒具有熱敏性，部分具有叢集性發作特點，應當避免與發熱、感染患兒同住；環境溫度也不可過高，減少日光暴曬，洗澡時水溫不可過熱，避免誘發癲癇；在疫苗接種前應咨詢醫師，注射常見的百白破、麻疹、流腦疫苗后應關注體溫變化，也可在注射時及注射后24 h內應用預防性退熱藥。另外，平時運動切忌過度。對于具有光敏性或患有肌陣攣發作及視覺缺陷的患兒，應避免強光刺激，特別是手機、平板、電腦電子屏幕或電視機熒屏，以減少興奮刺激，出門選擇戴墨鏡及遮陽帽^[4]。b）認識癥狀學特征，制定相關方案，規避不良風險。不同基因類型癥狀表現不一，對于已經證實的基因引起的癲癇及孤獨癥要學會正確識別，具體見表1。4）早期訓練和行為干預，促進和維持現有功能，減少不良傷害。研究表明，早期的訓練、教育和康復可以幫助患兒重建神經網絡，維護大腦的穩態性，增加可塑性，改善神經功能。因而，建議家屬早診斷、早治療、早康復。針對患兒的語言、運動、行為制定系統化、結構化和個體化的訓練方案，合理安排作息時間，檢查并督導計劃實施情況，根據反饋效果隨時加以調整。平時側重語言、運動發育能力的培養，并制作一些居家可用的兒童康復講課視頻，指導家屬訓練使用。對于合并孤獨癥及多重共病的患兒，需反復強調，因勢利導，從簡單做起，促進其社會交往、交流等能力的發展，并通過行為治療改善其情緒行為癥狀。當情緒行為癥狀嚴重（明顯的情緒不穩定、發脾氣、多動、沖動、攻擊、自傷等）難以通過非藥物治療改善時，可考慮采用精神藥物予以治療。在日常生活中，經常關注患兒的飲食、睡眠和情緒變化，對于已經出現的共患病，應積極上報，根據病情調整方案，采取應對措施，提高生活質量及學習能力。同時加強社區和學校宣傳，給予患兒必要的關注和支持。4）正確、合理選擇ASMs。早期基因檢測，按照特定的基因類型選擇敏感ASMs藥物。鈉通道功能完全失活與部分失活者，如SCN1A、SCN2A、PCDH19基因患兒避免使用卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪等鈉離子通道阻滯劑類ASMs，以免引發或加重病情^[5]；而對于SCN8A基因患兒，在ASMs選擇上反而可以使用鈉離子通道阻滯劑如卡馬西平、奧卡西平減少鈉內流，左乙拉西坦效果不佳，可加重癲癇發作及發育倒退^[6]。一般共病患兒ASMs治療需要堅持服藥3～5年，少數須長期服用，停藥或漏服容易造成復發。需要減停藥物時，應重復評估患兒復發風險及生存質量獲益，確認后減停過程需持續6個月。癲癇共患ASD患兒使用1種藥物不能控制癲癇時，應合理使用2種或聯合多種ASMs控制發作。對難治性癲癇患兒選擇生酮飲食治療可以讓患兒得到好轉，但必須嚴格執行生酮飲食模式，可提供配餐圖片，制作口感好、患兒喜歡的食物，提高依從性，注意有無惡心、嘔吐、便秘、血脂異常等副作用，同時進行不定期的飲食指導和規范化的腦電圖監測，測量血糖、血酮、尿酮指標，隨時調整生酮飲食模式。ASMs治療效果不佳，必要時可采用迷走神經刺激術及腦深部電刺激術（DBS）治療。

1.3 觀察指標與評價方法

1）干預1.5年后進行評價不良風險事件發生率。不良風險事件包括自傷、傷人、毀物和出走事件和飲食障礙。2）干預1.5年后進行評價家屬對疾病知識掌握程度。采用癲癇共患病相關知識調查表進行測評，該量表包括疾病常識、疾病預后、自我調節、藥物治療與管理、日常注意事項及癲癇發作急救6 個維度，共計19個條目，得分越高，疾病知識掌握越好。3）干預1.5年后進行干預依從性評價。采用癲癇共患ASD患兒治療依從性量表測評包括2個分量表。分量表1為藥物治療依從性量表，采用Morisky 用藥依從性問卷（MMAS?8）^[9]評估其依從性，總分0～8分，0～5分為依從性低，6～7分為基本依從，8分為完全依從。分量表2為本院自制的康復治療與訓練依從性量表，包括專業治療（機構/醫院，6個條目）、家庭訓練（9個條目）、定期復查（3個條目）3個維度。量表采用Likert 5級評分法，總分15～100分，<50分為依從性低，50～<75分依從性中等，≥75分為依從性高。4）癲癇控制效果與ASD癥狀進展。使用Engle 分級^[10]評估干預1.5年后癲癇控制效果，分為完全控制、顯效、有效和無效4個等級。兩組患兒干預前及干預1.5年后ASD癥狀評估采用孤獨癥評定量表（CARS），評分越低表明孤獨癥狀越輕，<30分為正常，30～<36分為輕中度，≥36分為重度。同時評估分析患兒癲癇控制水平與孤獨癥CARS評分的相關性。5）生活質量于干預前后及干預1.5年后采用癲癇患兒生活質量量表進行評估，包括對患兒擔憂發作情況、生活滿意度、情緒狀態、精力狀態、認知功能、藥物影響和社會能力7個方案，得分越高表示生活質量越好^[11]。

1.4 統計學方法

采用SPSS 27.0進行數據分析，定性資料采用例數、百分比（%）表示，比較采用檢驗；符合正態分布的定量資料以均數±標準差（±）表示，比較采用檢驗；相關性分析采用Spearman相關分析法。以<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒不良風險事件發生率比較（見表2）

2.2 兩組患兒家屬住院期間對疾病知識掌握程度比較（見表3）

2.3 兩組患兒的藥物治療和康復治療與訓練依從性比較（見表4）

2.4 兩組患兒CARS評分與癲癇控制效果

兩組患兒CARS評分與癲癇控制效果見表5。進一步將干預后癲癇控制效果與孤獨癥CARS評分進行相關性分析，結果顯示干預后癲癇控制效果與孤獨癥CARS評分呈負相關（=-0.641，<0.05）。

2.5 兩組癲癇患兒生活質量量表評分比較（見表6）

3 討論

癲癇共患ASD是近年來臨床上發現的一組以癲癇發作及孤獨癥樣行為為特點的神經發育障礙性疾病，多為癲癇性腦病病人，由于癲癇反復發作，控制癲癇的效果欠佳，認知和行為障礙的風險高，智力殘疾率高、預后差，因此必須早期采取有效的健康教育及訓練干預。本研究在基因組學的基礎上通過實施精準健康教育實踐發現，不斷更新的健康知識教育支持和長程管理讓患兒及其家庭對醫務人員更信任、更依賴、更合作，對一些高精尖端的基因理論及前沿知識的需要更迫切，治療信心增加，配合度增加，故而觀察組患兒住院期間安全不良事件的風險發生率低于對照組，對健康教育的知識掌握程度高于對照組；患兒服藥依從性、癲癇控制率、GARS評分和生活質量評分均高于對照組（<0.05），與Chen等^［11］研究結果一致，從而進一步證實了基因組學與家長課堂對共患ASD的癲癇患兒干預的有效性。Haviland等^[12]對602例病人隨訪觀察發現，基因學診斷影響超過70%的癲癇病人的醫療護理及預后，特別是2歲以下的患兒，48%影響護理措施的執行，36%影響ASMs選擇，28%影響預后。Phoebe等^[13]對癲癇病人為期10年的調查也表明，62.3%癲癇病人出現行為、注意力、行動障礙等問題，癲癇嚴重程度與生活質量顯著相關。Sullivan等^[14]研究顯示，早診斷、早干預，合理、有效使用ASMs效果顯著，并且還能明顯改善癲癇病人及照顧者的生活質量。

有研究發現，1/3的ASD患兒同時患有癲癇，14%的ASD是由罕見基因變異引起的，部分癲癇患兒癲癇發生與ASD癥狀具有基因同源性，彼此存在共同的影響神經發育的遺傳學基礎^［14］。如SCN1A基因突變造成的功能缺失會選擇性損害海馬、皮層、小腦和丘腦的抑制性神經元的功能，造成ASD癥狀加重，而反復發作的癲癇進一步損害局部皮層引起惡性循環。有調查表明，癲癇發作頻率越高，持續時間越長，越容易出現ASD及其他共病^［15］。本研究也證實了癲癇的控制效果與孤獨癥CARS評分呈負相關。由于癲癇共患ASD患兒的癲癇發作呈雙峰型，兒童早期（5歲以前）和青春期（10～18歲）是癲癇發作的高峰期，2～3歲兒童語言的爆發期，多數ASD患兒在5歲以前發育倒退明顯，ASD癥狀加劇。這是因為癲癇發作引起突觸異常，進而導致大腦發育過程的興奮/抑制系統失衡，出現ASD及智力障礙等共患癥狀；5歲以后，癲癇發作減少，發育倒退逐漸減慢，因而早期的精準干預至關重要。基于這一原理，本研究運用癲癇藥物基因學科學使用了ASMs藥物，控制及減少癲癇的發生；利用致病基因表型知識有效避免誘因，預防癲癇發作；用癥狀基因學認識個體特征，規避不良行為及安全風險；通過嚴格規范化的就醫行為和家庭防治措施，及時預警，及時急救處理，減少了對患兒的繼發性損傷和負面影響。雖然這些不能改善癲癇共患ASD患兒的病程，但可以減輕及穩定患兒的病情，改善情緒和行為癥狀，從而改善患兒的不良發育結局，延緩ASD癥狀及其他共病的發生。而且這些致病基因又大多數涉及突觸形成/重塑/維持^［16］，涉及多種早期大腦發育的神經生物學機制、突觸可塑性、神經傳遞和功能連接性異常，尤其影響智力、語言、行為等發育，觀察組在控制癲癇的同時，早期采用持續、有效的語言和行為訓練干預，促進了腦功能的恢復和重塑，使心身發育得以進步發展，阻滯了發育倒退的歷程，改善了患兒的健康結局，實現對癥狀、治療和疾病的精準管理，因而效果顯著。Wirrell等^［17］也指出，癲癇共患疾病的治療不僅集中在ASMs藥物治療，更應解決更廣泛的行為、社會、活動與認知功能問題。Wheless等^［19］對37例唐氏綜合征病人發病特征分析發現，除常規ASMs治療外，健康教育和訓練是最有效、最主要的干預方法之一。

4 小結

近年來，隨著新型ASMs的出現，對癲癇患兒的治療與管理有了更多的選擇，反義寡核苷酸的靶向治療也處于臨床試驗階段，基于AAV?9基因療法^［19]的研發正在進行中。隨著精準醫學的進一步發展，相信這些癲癇共病患兒的治療將會得到更多的機會，這需要跟上節奏學習更多的基因學知識，掌握更多教育和培訓技能，更好地服務患兒，從而促進患兒的健康。本研究也存在許多不足之處，如對樣本的觀察及隨訪期限相對較短，在基因運用上有待提高，缺乏多中心、大樣本數據跟蹤，下一步將繼續完善相關研究。

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（本文編輯崔曉芳）

基金項目郴州市重點研發與技術創新引導專項項目，編號：lcyl2021086

作者簡介李沁晏，本科，E?mail：lqy1378651@sohu.com

引用信息李沁晏.基于基因組學的精準健康教育管理在癲癇共患孤獨癥譜系障礙患兒中的應用[J].護理研究，2024，38（21）：3916?3922.