多模態超聲特征預測Luminal亞型浸潤性導管癌的臨床應用

摘要：目的 "探討基于多模態超聲特征預測Luminal 亞型浸潤性導管癌（IDC）的臨床價值。方法 "選取內蒙古自治區人民醫院2021年6月～2023年12月病理證實為Luminal 型的IDC患者85例，其中Luminal A（LA）型38例，Luminal B（LB）型47例。比較兩組病灶常規超聲、彈性成像及超聲造影特征的差異；將差異有統計學意義的特征進行單、多因素邏輯回歸分析，并建立邏輯回歸模型；繪制ROC曲線分析其預測LB型IDC的診斷效能。結果 "與LA組相比，LB組病灶最大直徑、富血供型占比、病灶內部最大楊氏模量（Emax）、瘤周平均楊氏模量（Emean shell-2.0）、最大楊氏模量（Emax shell-2.0）、造影灌注缺損占比、峰值強度（PI）、AUC、平均渡越時間均較大；始增時間（AT）、瘤周高回聲暈占比較小，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。多因素回歸分析顯示：AT、瘤周高回聲暈為預測LB型的獨立保護因素，PI、灌注缺損、Emax shell-2.0為預測LB型的獨立危險因素。構建預測LB型IDC的邏輯回歸模型：Logit（P）=-9.868-2.004×瘤周高回聲暈+2.896×灌注缺損-0.399×AT+0.379×PI +0.030×Emax shell-2.0。ROC曲線分析顯示，邏輯回歸模型診斷效能最高，曲線下面積為0.945，敏感度、特異度分別為89.4%、89.5%。結論 "不同Luminal亞型IDC的多模態超聲特征具有一定的差異性，基于多模態超聲特征所建立的邏輯回歸模型在預測Luminal亞型中具有應用價值，能夠為各亞型IDC的個體化診療提供重要參考依據。

關鍵詞：多模態超聲；浸潤性導管癌；分子分型

The clinical application of multimodal ultrasound features in predicting Luminal subtype invasive ductal carcinoma

GAO Huimin1， 2， WANG Yumin2， LIU Heyang1， 2

1Graduate School of Baotou Medical College， Baotou 014040， China; 2Department of Ultrasound Medicine， Inner Mongolia Autonomous Region People's Hospital， Hohhot 010017， China

Abstract： Objective To investigate the clinical value of predicting Luminal subtype invasive ductal carcinoma （IDC） based on multimodal ultrasound features. Methods Eighty-five patients with Luminal IDC diagnosed by pathology from June 2021 to December 2023 in Inner Mongolia Autonomous Region People's Hospital were selected， including 38 cases in the Luminal A （LA） group and 47 cases in the Luminal B （LB） group. Differences in conventional ultrasound， elastography and contrast-enhanced ultrasound characteristics of the lesions in the two groups were compared; characteristic parameters with statistically significant differences were subjected to single and multifactorial logistic regression analyses with the LB type， and a logistic regression model was established; and the diagnostic efficacy in predicting the LB type of IDC was analyzed by plotting the ROC curves. Results Compared with the LA group， the LB group had a larger maximum diameter of the lesion， percentage of blood?rich type， maximum Young's modulus inside the lesion （Emax）， average peritumour Young's modulus

（Emean shell-2.0）， maximum Young's modulus （Emax shell-2.0）， percentage of contrast perfusion defect， peak intensity （PI）， area under the curve （AUC）， and mean transit time ; arrival time （AT） and percentage of peritumoural hyperechoic halo were smaller， and all the differences were statistically significant （Plt;0.05）. "Multifactorial regression analysis showed that AT and peritumoural hyperechoic halo were independent protective factors for the prediction of LB， and PI， perfusion defect and Emax shell-2.0 were independent risk factors for the prediction of LB. A logistic regression model was constructed to predict LB-type IDC： Logit（P）=-9.868-2.004×peritumoural hyperechoic halo +2.896×perfusion defect-0.399×AT+0.379×PI +0.030×Emax shell-2.0. ROC curve analysis showed that the logistic regression model had the highest diagnostic efficacy， with an area under the curve of 0.945 with a sensitivity and specificity of 89.4% and 89.5%， respectively. Conclusion The multimodal ultrasound characteristics of different IDC subtypes have certain differences， and the logistic regression model based on multimodal ultrasound characteristics has value in predicting Luminal subtypes， which can provide an important reference for individualised diagnosis and treatment of IDC of different subtypes.

Keywords： multimodal ultrasound; invasive ductal carcinoma; molecular staging

乳腺癌是女性腫瘤相關死亡的主要原因之一，目前發病率位于腫瘤之首［1］，浸潤性乳腺癌（IDC）是最常見的乳腺癌類型。乳腺超聲檢查是乳腺癌篩查的一種優選手段［2］。IDC超聲表現與其不同分子分型存在一定的關系，不同病理參數的表達情況與IDC治療方式的選擇及預后密切相關［3］。多數學者［3， 4］在研究分型時往往分為Luminal型組、非Luminal型組或三陰型組、非三陰型組，對于Luminal A（LA）、Luminal B（LB）型間的差異研究甚少。此外部分學者在探究分子分型與超聲特征的相關性時多為對單一超聲技術參數的研究，導致研究所得的結果各有不同［5， 6］；部分研究未對有差異的參數作進一步分析［7， 8］。本研究旨在探討Luminal亞型IDC超聲特征間的差異，并通過分析基于多模態超聲特征的Logistic回歸模型預測LB型IDC的臨床價值，從而為臨床無創評估IDC的分子亞型提供影像學依據。

1 "資料與方法

1.1 "一般資料

選取2021年6月～2023年12月我院經手術或者穿刺病理確診為Luminal型浸潤性導管癌乳腺癌患者85例，單側單發病灶，年齡29～87（55.26±12.35）歲，其中LA型38例，LB型47例。納入標準：術前未進行任何治療；病灶為腫塊形成性病變；術前均行乳腺多模態超聲檢查且圖像質量滿意；無其他器官癌性病史；穿刺、術后病理資料完整。排除標準：檢查不完善；圖像質量差；無病理結果者。本研究通過醫院醫學倫理委員會審批（審批號：202409407L），患者均簽署知情同意書。

1.2 "儀器與方法

1.2.1 "免疫組化檢查方法 " 全部入選標本使用石蠟包埋處理成厚度為4 μm的切片，使用免疫組織化學及原位雜交染色機判定雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長因子受體2、以及細胞核增值抗原表達情況。并依據免疫組織化學檢測結果，將納入病灶分為：LA型、LB型。

1.2.2 "乳腺超聲檢查方法 " 患者取仰臥位，將雙側乳腺區、腋下區充分暴露，使用邁瑞Resona 9彩色多普勒超聲診斷儀，L11-3U探頭，頻率5.6～10.0 MHz，配備實時組織彈性成像及超聲造影分析軟件。

二維超聲：觀察病灶的位置、內部回聲、邊界、形態、后方回聲情況，測量病灶最大長徑切面然后行彩色血流顯像，測量血流阻力指數（RI）。采用Alder半定量法［9］進行分級分析血流分級，將0～1級納入乏血供組，2～3級納入富血供組。

彈性成像：切換至彈性成像模式，囑患者平靜呼吸，用探頭輕觸腫塊，探頭方向與皮膚垂直，調節取樣框大小，待調整至腫塊面積1倍左右時，腫塊調至取樣框中心位置，用雙幅實時觀察、冰凍圖像，剪切波彈性成像（SWE）模式下雙屏顯示二維圖像及SWE圖像并勾畫病灶并調節Shell范圍，自動勾畫瘤周2 mm組織，測得病灶內部平均楊氏模量（Emean）、最大楊氏模量（Emax）及瘤周2 mm平均楊氏模量（Emean shell-2.0）、最大楊氏模量（Emax shell-2.0）。

超聲造影：造影劑采用Sone Vue（Bracco）。在二維最大切面下切換至超聲造影模式，將配制好的4.8 mL造影劑混懸液經肘正中靜脈團注，后快速注入5.0 mL生理鹽水沖管，隨即存儲3 min造影圖像。觀察造影圖像，判斷病灶內及周邊強化模式、造影后病灶范圍、病灶內部灌注情況，開啟QLAB軟件，避開病灶滋養血管及無增強區，選取病灶增強范圍內近病灶邊緣強化程度較高的2處感興趣區域及病灶外正常腺體組織內1處感興趣區域，獲得病灶內造影劑時間-強度曲線，擬合曲線后獲取超聲造影參數：超聲造影劑到達時間（AT）、達峰時間（TTP）、峰值強度（PI）、上升支斜率（AS）、峰值減半時間（DT/2）、平均渡越時間（MTT）、曲線下面積（AUC）。每個病灶取2處感興趣區相應參數的平均值，所有圖像采集及分析均由具有5年以上超聲造影檢查經驗的超聲醫師完成。

1.3 "統計學分析

采用SPSS20.0軟件對數據進行統計學分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。應用多因素Logistic回歸分析探尋LB型IDC的獨立影響因素并建立預測模型；繪制ROC曲線分析其診斷效能。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 "結果

2.1 "LA、LB型患者臨床資料比較

LA、LB型患者發病年齡、月經初潮年齡、BI-RADS分級、絕經情況、腋窩淋巴結轉移情況及病灶位置的差異無統計學意義（Pgt;0.05）。

2.2 "LA、LB型患者常規超聲檢查結果比較

LA、LB組間癌灶最大徑、瘤周高回聲暈、血流分級差異有統計學意義（Plt;0.05，表1、圖1），其中LB型癌灶最大徑較大、血流分級較高，LA型瘤周較易出現高回聲暈；兩組間血流RI、縱橫比、微鈣化灶、后方回聲特征差異無統計學意義（Pgt;0.05）。

2.3 "LA、LB型患者SWE檢查結果比較

LA、LB組間SWE測得Emax、Emean shell-2.0、Emax shell-2.0差異均有統計學意義（Plt;0.05，表2、圖2），其中LB組病灶Emax、Emean shell-2.0、Emax shell-2.0均較高；兩組間病灶內部Emean差異無統計學意義（Pgt;0.05）。

2.4 "LA、LB型患者超聲造影結果比較

LA、LB組間病灶內灌注缺損的差異有統計學意義（Plt;0.05），其中LB組更易出現灌注缺損征象；定量分析兩組AT、PI、AUC、MTT的差異有統計學意義（Plt;0.05，表3、圖3），其中LB組AT較小、PI、AUC、MTT較大；兩組增強方式、增強后病灶范圍、TTP、AS、DT/2、DS差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。

2.5 "多因素Logistic回歸分析

對差異有統計學意義的超聲特征使用單因素和多因素Logistic回歸分析篩選預測LB型IDC的特征，結果顯示AT、高回聲暈為預測LB型的獨立保護因素；PI、灌注缺損、Emax shell-2.0為預測LB型的獨立危險因素。以獨立預測因素建立Logistic回歸模型：Logit（P）=-9.868-2.004×高回聲暈+2.896×灌注缺損-0.399×AT+0.379×PI+0.030×Emax shell-2.0（表4）。

2.6 "ROC曲線分析

ROC曲線分析顯示，瘤周無明顯高回聲暈、病灶富血供、病灶內部有灌注缺損、Emax shell-2.0≥124.48 kPa、AT≥11.90 s、PI≥26.66 dB、AUC≥2083.95 dBs，預測LB型IDC的AUC分別為0.706、0.717、0.738、0.737、0.759、0.837、0.812；基于多模態超聲特征的Logistic回歸模型預測LB型IDC的AUC最高（0.945），敏感度、特異度分別為89.4%、89.5%（表5、圖4）。

3 "討論

乳腺癌在分子水平存在異質性，基因表達模式具有多樣化［10］，不同分子分型腫瘤的生物學行為有所差異［11］，造成其影像學表現、療效反應及預后多樣化［12］。其中LA型腫瘤分化較好，增殖活性低并且對新輔助內分泌反應良好；LB型腫瘤中部分具有較高的組織學分級和增殖指數［13］，對新輔助內分泌反應不佳，需在術后輔以化療［14］。區分不同Luminal亞型在臨床診療及預后分析方面有一定臨床意義。本研究以IDC的常規超聲成像為基礎，探究包括彈性成像、超聲造影的多模態超聲特征與IDC不同Luminal亞型之間的影像學差異，并應用Logistic回歸分析建立基于多模態超聲特征的預測模型，旨在無創地區分不同Luminal亞型的IDC，為臨床診療提供更有價值的超聲影像信息。

本研究中LA型瘤周出現高回聲暈的頻率更高，與既往關于高回聲暈預測LA型乳腺癌的研究［15］一致。也有研究表明瘤周的高回聲暈可提示癌灶的侵襲性較低［16］。高回聲暈是主要成分為脂肪組織、少量癌細胞和纖維間質相互混雜所形成復雜結構的超聲表現，其由癌細胞向周圍組織浸潤生長所致［17］，顯示了LA型的低侵襲性特點。

本研究中Luminal型IDC的SWE參數Emax shell-2.0大于Emax，典型者可表現為病灶周圍的“硬環征”，這一表現與既往研究［18］相似，其可能由于癌灶內部纖維結締組織增生，向外延伸到細胞外基質，從而限制癌細胞的繼續浸潤，癌周硬度增加［19］。本研究中兩組間SWE的差異有統計學意義（Plt;0.05），其中LB組Emax、Emax shell-2.0、Emean shell-2.0較LA組大，與既往研究［18， 20］相似。這可能是因為LB型病灶Ki-67表達較高，癌細胞增殖快，癌灶內部血管生長緩慢導致內部組織細胞缺氧，腫瘤內微血管密度減少，從而通過重塑細胞外基質和增加膠原含量使得硬度增大［21］。

腫瘤新生微血管對IDC生長和轉移至關重要，不同分子分型的IDC新生血管密度有所不同。造影劑可以顯示腫瘤局部微灌注，能夠彌補彩色多普勒難以顯示細小血管的局限性，間接反映乳腺癌相關免疫組織化學分子的表達情況［22］。本研究表明LB組與LA組相比，病灶最大直徑較大且血供較豐富，富血供型及造影灌注缺損占比較高，PI、AUC、MTT較高，AT值較小，與既往研究［23-26］結果類似。這是因為LB組瘤體Ki-67表達較高，Ki-67表達水平與腫瘤細胞增殖及血管形成密切相關，其指數越高，腫瘤增殖速度越快，侵襲越強［27］。而超聲造影能夠以PI、AUC等定量參數上鑒別兩型間細微的癌灶微循環血流量及灌注量的差異，從而區分不同分子分型。這除了與LB組內Ki-67的高表達有關，還與其內部分癌灶HER-2表達有關。HER-2表達與血管內皮生長因子的高表達呈正相關，而血管內皮生長因子又可促進腫瘤新生血管生成［28］，故LB組病灶內部新生血管生成較多，新生血管從瘤體周邊向內部延伸，隨著新生血管的數目增多，癌灶侵襲新生血管形成動靜脈瘺，造影劑隨之快速進入病灶，使AT提前［29］。血管內皮生長因子的表達也可以刺激新生血管由瘤周向心性生長，且周邊區表達明顯高于中心區，故腫瘤內部微血管的生長速度落后于周邊［30］；同時由于Ki-67的高表達，病灶相對較大，LB組病灶增殖較快，腫瘤內部組織出現缺血性改變［25］從而出現組織液化、壞死，使造影微泡無法進入形成灌注缺損區［31］。

基于LB型高侵襲性的特點，與LA型間超聲特征差異顯著。為進一步提高診斷效能，本研究對LA、LB組間差異有統計學意義的特征進行單因素及多因素Logistic回歸分析，結果顯示AT、高回聲暈為預測LB型的獨立保護因素；PI、灌注缺損、Emax shell-2.0為預測LB型的獨立危險因素。基于上述獨立預測因素建立了Logistic回歸模型，該模型的曲線下面積高于單個獨立預測因素，且敏感度、特異度分別為89.4%、89.5%，說明該模型對判定LB型IDC的準確性較好。本研究涵蓋當下檢查過程中常用的超聲手段，以二維特征為基礎，應用SWE技術，超聲造影技術對病灶進行多方面分析。利用多種超聲技術定量提取IDC病灶內部及周邊的特征，建立單一超聲特征預測模型，并進一步建立多因素回歸聯合模型。本研究也存在一定的局限性：本研究僅對IDC的不同Luminal亞型進行對比，尚未探尋IDC中4種分子分型各組間的差異。未來將通過擴大IDC樣本量，進一步對不同分子亞型病理組織學分級、淋巴結轉移情況與超聲特征間的相關性進行研究。

綜上所述，LB型IDC的超聲特征與其較高侵襲性相關，不同Luminal亞型IDC的多模態超聲特征存在差異。基于多模態超聲特征的回歸模型不僅提升了Luminal亞型的預測能力，而且通過超聲截斷值對不同病患的個體化治療提供指導價值。

參考文獻：

［1］ " Sung H， Ferlay J， Siegel RL， et al. Global cancer statistics 2020： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries［J］. CA Cancer J Clin， 2021， 71（3）： 209-49.

［2］ " "中華醫學會外科學分會乳腺外科學組. 中國浸潤性乳腺癌診治臨床實踐指南（2022版）［J］. 中國實用外科雜志， 2022， 42（2）： 121-7.

［3］ " "安 蕾， 李麗霞， 孫 "芳， 等. 浸潤性乳腺癌的多模態影像學特征與分子分型的相關性［J］. 濱州醫學院學報， 2022， 45（1）： 51-7.

［4］ " "孫 "靜， 馬千清， 沈春云， 等. 多模態超聲結合免疫組化參數構建列線圖預測乳腺癌分子分型相關預后［J］. 中國超聲醫學雜志， 2024， 40（6）： 632-6.

［5］ " "王 "楠， 龐坤坤， 張飛雪， 等. 乳腺浸潤性導管癌5種分子亞型臨床及超聲特征［J］. 中國現代普通外科進展， 2024， 27（3）： 204-8.

［6］ " "趙玉哲， 吳天琦， 趙怡然， 等. 老年乳腺癌超聲影像特征與分子分型的相關性研究［J］. 實用老年醫學， 2024， 38（2）： 166-70.

［7］ " "廖春旭， 張慧娟， 張麗娟， 等. T1期乳腺癌多模態超聲影像特征與分子分型相關性研究［J］. 醫學影像學雜志， 2024， 34（2）： 52-6.

［8］ " "闞光娟， 傅曉鳳， 楊 "晶， 等. 年輕乳腺癌不同分子亞型的超聲多模態特征［J］. 醫學影像學雜志， 2023， 33（12）： 2220-3.

［9］ " "Adler DD， Carson PL， Rubin JM， et al. Doppler ultrasound color flow imaging in the study of breast cancer： preliminary findings［J］. Ultrasound Med Biol， 1990， 16（6）： 553-9.

［10］ "Zhang XM. Molecular classification of breast cancer： relevance and challenges［J］. Arch Pathol Lab Med， 2023， 147（1）： 46-51.

［11］ Jackson HW， Fischer JR， Zanotelli VRT， et al. The single?cell pathology landscape of breast cancer［J］. Nature， 2020， 578（7796）： 615-20.

［12］ Zhao F， Cai CJ， Liu MH， et al. Identification of the lymph node metastasis-related automated breast volume scanning features for predicting axillary lymph node tumor burden of invasive breast cancer via a clinical prediction model［J］. Front Endocrinol， 2022， 13： 881761.

［13］ Ades F， Zardavas D， Bozovic-Spasojevic I， et al. Luminal B breast cancer： molecular characterization， clinical management， and future perspectives［J］. J Clin Oncol， 2014， 32（25）： 2794-803.

［14］ "中國抗癌協會腫瘤標志專業委員會乳腺癌標志物協作組. 基于靶標指導乳腺癌精準治療標志物臨床應用專家共識（2022版）［J］. 中國癌癥防治雜志， 2022， 14（4）： 346-62.

［15］ Tamaki K， Sasano H， Ishida T， et al. The correlation between ultrasonographic findings and pathologic features in breast disorders［J］. Jpn J Clin Oncol， 2010， 40（10）： 905-12.

［16］ "毛羨儀， 梁偉翔， 蔣殿虎， 等. 乳腺癌高回聲暈超聲特征與ER、PR表達水平的相關性分析［J］. 醫學影像學雜志， 2020， 30（6）： 1001-4， 1013.

［17］ Chung WS， Chen SC， Ko TM， et al. An integrative clinical model for the prediction of pathological complete response in patients with operable stage II and stage III triple?negative breast cancer receiving neoadjuvant chemotherapy［J］. Cancers， 2022， 14（17）： 4170.

［18］ "崔亞云. 聲觸診彈性成像技術診斷乳腺癌及其分子分型的價值研究［D］. 合肥： 安徽醫科大學， 2023.

［19］ Skerl K， Vinnicombe S， Thomson K， et al. Anisotropy of solid breast lesions in 2D shear wave elastography is an indicator of malignancy［J］. Acad Radiol， 2016， 23（1）： 53-61.

［20］ "賈美紅， 李海康， 薛繼平， 等. 乳腺癌剪切波彈性模量最大值與其免疫組化相關性研究［J］. 中華超聲影像學雜志， 2018， 27（6）： 510-4.

［21］ Yoo J， Seo BK， Park EK， et al. Tumor stiffness measured by shear wave elastography correlates with tumor hypoxia as well as histologic biomarkers in breast cancer［J］. Cancer Imaging， 2020， 20（1）： 85.

［22］ Wang M， Feng HL， Liu YQ， et al. Angiogenesis research in mouse mammary cancer based on contrast?enhanced ultrasonography： exploratory study［J］. Acad Radiol， 2018， 25（7）： 889-97.

［23］ Wen BJ， Kong WT， Zhang YD， et al. Association between contrast-enhanced ultrasound characteristics and molecular subtypes of breast cancer［J］. J Ultrasound Med， 2022， 41（8）： 2019-31.

［24］ "唐恩紅， 楊少玲， 王鳳翎， 等. 分子亞型乳腺癌的超聲特征對照研究［J］. 中國超聲醫學雜志， 2022， 38（1）： 22-5.

［25］ Liang XY， Li ZY， Zhang L， et al. Application of contrast-enhanced ultrasound in the differential diagnosis of different molecular subtypes of breast cancer［J］. Ultrason Imaging， 2020， 42（6）： 261-70.

［26］ "余小琴， 郭 "亮， 王俊芳， 等. 小乳腺癌超聲征象與其分子亞型的相關性研究［J］. 醫學影像學雜志， 2023， 33（12）： 2224-7.

［27］ "王玉敏， 梁丹艷， 王 "芳， 等. 基于超聲造影參數的Logistic回歸模型預測浸潤性乳腺癌Ki-67表達水平的臨床價值［J］. 臨床超聲醫學雜志， 2023， 25（11）： 905-9.

［28］ Shin I. HER2 signaling in breast cancer［J］. Adv Exp Med Biol， 2021， 1187： 53-79.

［29］ Wang CY， Wei W， Santiago L， et al. Can imaging kinetic parameters of dynamic contrast?enhanced magnetic resonance imaging be valuable in predicting clinicopathological prognostic factors of invasive breast cancer？［J］. Acta Radiol， 2018， 59（7）： 813-21.

［30］ "康 "佳， 吳 "桐， 張 "蕾， 等. 不同分子分型乳腺癌的多模態超聲特征和臨床病理對照研究［J］. 中華超聲影像學雜志， 2020， 29（4）： 330-6.

［31］ "蘇荃利， 李玲玲， 鄧蕓霞， 等. 超聲造影定性特征和VueBox定量參數評估乳腺癌分子分型的應用價值［J］. 中華超聲影像學雜志， 2023， 32（5）： 399-405.

（編輯：郎 "朗）