摘要:乳腺癌是導致女性死亡的重要原因。超聲是乳腺癌疾病的主要影像學檢查方法,將二維超聲、彩色多普勒血流成像、超聲彈性成像等不同超聲技術聯合應用于乳腺癌的診斷可顯著提高診斷效率和準確性,減少不必要的穿刺活檢。人工智能技術的加入,有潛力幫助醫生更高效、更精準的作出決策,為診斷乳腺癌提供一種新的策略。本文將對比不同超聲技術在乳腺癌診斷中的優劣,討論深度學習聯合多模態超聲成像在乳腺癌診斷、預測和療效評估等方面的積極作用,并提出乳腺超聲未來可能面臨的挑戰,以期為臨床醫生提供參考。
關鍵詞:乳腺癌;超聲;診斷;深度學習
Research progress of multimodal ultrasound and its combination with deep learning in breast cancer diagnosis
WANG Qi1, 2, SONG Hongping2, XU Lei3
1School of Medical Technology, Shaanxi University of Chinese Medicine, Xianyang 712046, China; 2Department of Ultrasound, Xijing Hospital, Air Force Military Medical University, Xi'an 710032, China; 3Department of Functional, Xi'an Hospital of Traditional Chinese Medicine, Xi'an 710021, China
Abstract: Breast cancer is an important cause of death in women. Ultrasound is the main imaging examination method for breast cancer. The combined application of different ultrasound technologies such as two-dimensional ultrasound, color Doppler flow imaging, and ultrasound elastography to the diagnosis of breast cancer can significantly improve diagnostic efficiency and accuracy, and reduce unnecessary needle biopsy. The addition of artificial intelligence technology has the potential to help doctors make more efficient and accurate decisions, providing a new strategy for diagnosing breast cancer. This review compared the advantages and disadvantages of different ultrasound technologies in the diagnosis of breast cancer, discussed the positive role of deep learning combined with multi-modal ultrasound imaging in the diagnosis, prediction and efficacy evaluation of breast cancer, and proposed the challenges that breast ultrasound may face in the future, with a view to providing clinical doctors with reference.
Keywords: breast cancer; ultrasound; diagnosis; deep learning
乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤之一,并在女性癌癥的相關死亡中位居第5[1]。我國女性以致密型乳腺為主,超聲對于致密型乳腺的診斷敏感性和準確性均顯著優于乳腺X線[2],且具有安全、便攜、成本低等優點,更加適合我國國情,已成為我國乳腺疾病的主要影像檢查方法。近年來,隨著計算機快速發展,人工智能越來越多地應用于乳腺超聲,其中深度學習是目前研究熱門。本文旨在描述多模態超聲技術以及聯合深度學習應用于乳腺癌的診斷,具體從二維超聲、彩色多普勒血流成像(CDFI)、超聲造影(CEUS)、彈性成像、自動乳腺超聲、深度學習與多模態超聲成像聯合等方面進行闡述。
1 "二維超聲
二維超聲不受乳腺組織密度影響,動態觀察病灶位置、形態,以及相鄰組織是否有結構不良小葉的增生和水腫等現象,廣泛應用于我國各年齡段乳腺疾病的診斷[3]。與許多歐美國家不同的是,我國女性以致密型乳腺為主[2],超聲相比乳腺X線在致密乳腺中可發現額外的乳腺病灶,并且診斷性能較好,每1000張陰性乳腺X線片中可識別出2~7種其他病灶[4, 5]。一項前瞻性試驗對檢查發現的2844個乳腺病灶進行穿刺活檢,僅通過超聲檢出的癌中89.7%為浸潤性,僅通過乳腺X線發現的浸潤性癌占63.6%[6]。在降低死亡率方面,檢出浸潤性癌比非浸潤癌更有意義[7]。此外,二維超聲還可顯示腋窩淋巴結結構是否發生改變,如皮髓質分界不清和皮質厚度改變等,初步判斷淋巴結轉移[8];但其存在一定的局限性,如測量切面和方法的選擇受主觀因素的影響等,應與其他超聲技術聯合以提高診斷準確性。
2 "CDFI
CDFI將獲得的血流信號經彩色編碼后實時疊加在二維超聲圖像[9],通過對病灶和周邊組織血流的性質、走形和分布來鑒別疾病良惡性,同時可顯示腋窩淋巴結的血流狀態,更好地識別病變性質[10]。乳腺癌的基本病理特征是病灶內血供異常豐富、血管走行迂曲,可見穿支血管,并且腫塊內血流信號豐富程度與腫塊體積呈正相關[11]。倘若無回聲腫塊內部出現血流信號,可排除囊腫的可能,考慮惡性病變[12]。既往研究表明CDFI在乳腺癌診斷方面具有廣泛的敏感度(68.0%~91.2%)和較高的特異度(92.7%~95.0%),可大大提高乳腺癌檢出率[8]。不足之處是CDFI僅可用于評估流速gt;1 cm/s和直徑gt;0.2 mm的血管[8, 13],微鈣化灶在圖像上顯示的是斑點狀強回聲[10],無明顯特征。因此CDFI對微小血管及微鈣化病灶的診斷無明顯優勢。
近年來,一種新興多普勒超聲成像技術問世,可顯示病灶內微小血管,包括已應用于臨床的超微小血管成像技術(SMI)。SMI在保留低速微血流信號的同時將血流信號和運動偽影分離,更好地顯示病灶內微血管的分布及血流信號豐富程度[11],提高乳腺惡性疾病診斷水平。研究發現,加入SMI可使二維超聲的特異度從46.10%提高到61.2%,準確率從55.80%提高到70.11%,并減少惡性病變的漏診和不必要乳腺病變活檢[14]。一些薈萃分析也表明,SMI在鑒別乳腺疾病良惡性方面具有較好的敏感性、特異性和準確性,對乳腺疾病診斷有良好的發展前景[15, 16]。
3 "CEUS
CEUS同CDFI一樣,通過對乳腺病灶內部和周邊異常血管成像診斷疾病。CEUS在二維超聲成像基礎上,通過注射含微氣泡造影劑增強靶組織的血流信號,利用諧波技術顯示微小(lt;10 μm)、低速(lt;1 mm/s)、常規超聲無法實時檢測到的血流信息。不僅能提供乳腺癌病灶內微循環灌注及新生血管數量、形狀及空間分布等特征,對周圍區域微血管顯示的敏感性也較高[13]。一項關于CEUS診斷和鑒別乳腺良惡性疾病的研究表明,其顯示惡性病灶范圍大于二維超聲,在良性病灶上與二維超聲無明顯差異[17]。有研究還表示在鑒別乳腺疾病良惡性的準確性和可靠性方面CEUS優于二維超聲,二者聯合后鑒別效能不低于增強MRI[18]。另外,CEUS可發現病灶早期出現的缺血和局部壞死,提高乳腺癌診斷的特異性和陽性預測值,減少不必要的穿刺活檢[19]。
隨著分子影像的發展,超聲分子成像(USMI)的出現為乳腺癌診斷提供了一種新策略,其具有識別特定分子靶能力的殼配體,可選擇性聚集在靶標部位[20],清晰顯示病灶血流灌注及微血管。有學者對120例患者的乳腺病灶良惡性鑒別診斷研究中,以病理結果作為參考,結果表明USMI的敏感度、特異度和準確性明顯優于乳腺X線和二維超聲檢查[21]。有學者將B7-H3靶向微泡(MBB7-H3)應用于轉移性淋巴結的早期檢測,發現MBB7-H3信號明顯高于正常淋巴結,證明了USMI對轉移性淋巴結無創識別的有效性[22]。
4 "彈性成像
臨床觸診發現乳腺良惡性病灶硬度不同,且活動度低的病灶更容易惡變[23]。超聲彈性成像作為近年來發展迅速的一種新技術,能夠準確地測定腺體組織硬度,可用于乳腺癌診斷。目前應用較多的是應變彈性成像(SE)和剪切波彈性成像(SWE),前者需用探頭對乳腺組織施加壓力,對加壓前后超聲回波信息進行比較來測量形變,依賴于檢查者手法和經驗。SWE則在探頭輕觸皮膚狀態下,利用剪切波獨特的物理特性定量就可顯示組織硬度,在乳腺腫塊診斷方面的性能優于SE,還能避免依賴檢查者這一局限性[24, 25]。并且SWE能在不降低診斷敏感性的情況下提高二維超聲的特異性,是一種重復性高的超聲技術。目前,BI-RADS 4a類被認為是鑒別乳腺良惡性病灶的閾值,而超聲彈性成像在其診斷方面有很大潛力。一項大型前瞻性、多中心、診斷性試驗將二維超聲檢查結果為BI-RADS 3類或4類病灶增加SWE檢查后發現,對SWE值低于2.55 m/s的BI-RADS 4a類病灶進行隨訪,可將不必要的活檢減少24.24%[26]。一項評估SWE對乳腺癌初診患者的腋窩淋巴結的研究發現,轉移性淋巴結的彈性值(3.48±1.58 m/s)明顯高于良性淋巴結(2.33±0.62 m/s),該研究認為在淋巴結組織測得最大速度為2.66 m/s可鑒別良惡性[27]。不足之處是患者腺體組織的密度和腫塊的深度可能會影響檢查結果,體積過大的腫塊SWE也無法完全覆蓋。
5 "ABUS
ABUS是一種新興的三維成像超聲技術,可采集全乳標準化超聲圖像并進行三維重建,克服了手持超聲(HHUS)的一些局限性,包括依賴操作員、圖像再現性、缺乏客觀的時間比較等,且敏感性和特異性均較HHUS有所增加[28],尤其在非腫塊乳腺癌方面[29]。ABUS能夠提供所有乳腺組織的可見性,允許對稱性、雙側性和多樣性的評估病變,減少假陽性,避免不必要的活檢[30]。我國一項基于多中心人群的研究比較了3種篩查策略(乳腺X線攝影、乳腺X線攝影+HHUS和乳腺X線攝影+ABUS)的性能,發現乳腺X線攝影+ABUS的活檢假陽性率低于乳腺X線攝影+HHUS(P=0.025),表明ABUS有助于避免不必要活檢[31]。ABUS通過后期三維重建獲得任意平面的超聲圖像,實現HHUS無法獲得的冠狀面圖像,使用冠狀面對乳腺進行初步評估可提高診斷性能,縮短圖像解釋時間[32];并且該平面在顯示導管內微小病變以及腫瘤病變與不均質腺體的鑒別方面有一定優勢[11]。
6 "多模態超聲聯合深度學習模型
鑒于不同超聲技術有各自的優勢和局限性,多模態超聲較傳統超聲可多角度、多參數對乳腺癌作出更有效的診斷。然而,由于超聲圖像的閱讀取決于醫師對乳腺特征的主觀感知和經驗的影響,乳腺癌診斷的準確性仍受限制。
深度學習(DL)作為機器學習的一部分,將低層特征組合并簡化能表示屬性類別或特征的抽象高層信息[33],減少人為因素導致的不準確性,以卷積神經網絡(CNN)為主要代表[34]。DL的加持使超聲技術獲得重大突破,不再基于超聲醫生的專業知識來定義疾病特征,而是自動提取預測特征。有研究報道,利用多模態圖像構建的DL模型,ROC曲線下面積(AUC)可達到0.96[35]。
6.1 "多模態超聲聯合深度學習模型用于乳腺癌診斷
在乳腺癌診斷方面,由于HHUS需要人為掃查并實時凍結圖像進行診斷,目前基于多模態超聲的DL模型主要以腫塊的分割和良惡性分類為主[36]。良惡性腫塊在超聲圖像中存在一定的共性,單靠醫生的主觀經驗容易誤診,導致假陽性增多。DL可對腫塊自動分割,提取圖像信息特征,且不受人為定義特征的限制,在乳腺癌診斷方面有巨大的發展潛力[37]。作為DL中的一部分,分割可簡化圖像分析,是乳腺癌診斷至關重要的步驟。有學者提出了一種基于二維超聲和SE圖像的多模態U-Net模型對病灶自動分割,將信息特征集成后進行良惡性分類,最終該模型有效提高了醫生對乳腺癌分類的精度[38]。有研究提出的2D-CEUS多模態模型同樣實現了較高的AUC和精度[39]。一項多中心研究基于2D和CDFI圖像構建出三種CNN模型對乳腺病灶進行分類測試,以病理結果為參考標準,結果顯示2D-CDFI多模態模型準確度(89.2%)高于2D單模態模型(87.9%),且CNN分類準確率(89.2%)顯著高于所有放射科醫生(30%)[40]。還有研究基于2D和(或)SE圖像構建4種DL模型來驗證對乳腺良惡性疾病分類的性能。其中DenseNet 121模型表現最佳,在鑒別良惡性疾病中2D-SE多模態模型準確度(93.51% vs 88.05%、92.13%)和敏感度(94.88% vs 90.19%、91.69%)顯著優于單模態模型[41]。可見,多模態模型可顯著提高乳腺疾病診斷效能,且性能優于單模態模型,大大提高篩查準確性和工作效率。
6.2 "多模態超聲聯合深度學習模型用于預測分子亞型和腋窩淋巴結轉移
DL可通過組合乳腺超聲圖像來預測乳腺癌的分子亞型,不僅為治療方案選擇提供技術支持,還可減少不必要活檢。有學者比較了3個ACNN模型用于術前預測分子亞型的性能,包括2D單模態模型、2D-CDFI雙模態模型以及2D-CDFI-SWE多模態模型,并與術前穿刺活檢相比較,結果顯示2D-CDFI-SWE多模態模型在預測乳腺癌分子亞型方面表現出最佳的性能和魯棒性,且表現優于術前穿刺活檢[42]。有研究納入198例患者的2272個多模態超聲圖像,采用ResNet-18模型評估預測乳腺癌分子亞型的性能,結果顯示2D與CDFI雙模態模型及2D與SE雙模態模型性能優于2D單模態模型[43]。
腋窩淋巴結轉移與否作為乳腺腫塊管理的一個重要指標,是疾病診斷和制定治療計劃的關鍵[44]。淋巴結的術前預測為制定輔助治療和與并發癥相關的手術計劃提供依據,在減少整個管理成本、減輕患者負擔等方面具有重要意義。有研究將2D和SWE圖像與Resnet模型聯合用于預測術前腋窩淋巴結狀態中獲得AUC為0.902,在鑒別低轉移負擔(N+1~2)和重轉移負擔(N+≥3)方面AUC為0.905[45]。有研究同樣將構建的2D-SWE多模態模型用于評估早期乳腺癌腋窩淋巴結負荷,在區分有無腋窩淋巴結轉移和鑒別轉移負荷的任務中均有良好的預測能力,為預測術前腋窩淋巴結受累程度提供了一種無創且實用的方法[46]。
6.3 "多模態超聲聯合深度學習模型用于乳腺癌療效評估
新輔助化療(NAC)是乳腺癌規范化治療方案之一,目的是縮小腫塊,降低腫塊分期,增加保乳成功率,改善患者預后[47]。然而不是所有患者都對NAC敏感,比如部分患者在化療過程中可能產生耐藥性導致治療失敗。因此,對NAC療效早期預測至關重要,若治療效果不理想,可盡早改變方案,以免延誤病情。隨著超聲新技術不斷發展,超聲檢查已成為預測NAC療效的首選方法之一,目前大部分研究將DL模型聯合單模態超聲技術來評估患者對NAC的療效[48],鮮有與多模態超聲聯合。有學者基于NAC前的2D-SE多模態超聲圖像建立DL模型,旨在預測患者對NAC反應和病理完全緩解(PCR),最終37.1%的耐藥患者和25.7% PCR患者被成功預測,通過早期改變治療策略或在NAC后實施保乳策略中獲益[49]。有研究使用ResNet模型構建出2D-SWE雙模態模型,用五倍交叉驗證的方法評估模型的預測性能,結果顯示雙模態CNN模型在預測NAC反應方面表現出突出的性能,準確率為83.60%±2.63%,敏感度為87.76%±6.44%,特異度為77.45%±4.38%[50]。基于多模態超聲DL模型在治療前預測乳腺癌患者對NAC的反應有良好的前景,未來可利于精準醫療的發展。
7 "小結
一直以來,憑借著實時、便攜、無輻射等優勢,多模態超聲在乳腺癌診斷中占據重要地位,但其依賴操作者技術和經驗,診斷效能仍受局限。本文介紹了深度學習與多模態超聲技術聯合在乳腺癌診療中的積極作用,包括對乳腺病灶的良惡性分類、預測乳腺癌腋窩淋巴結轉移風險以及評估NAC療效等。同時,也可能面臨以下挑戰:用于開發乳腺癌診斷的多模態模型大部分為小數據集,其臨床價值可能是有限的;多數研究沒有提到多模態模型用于診斷所需的時間,也未表明是否降低乳腺癌管理的總成本,而這可能是確保該模型能否應用于臨床的一個重要的指標;目前還沒有關于深度學習模型如何幫助檢測罕見類型乳腺癌的研究,比如化生性癌,因為它們具有高度的假陰性,若遺漏了檢測,可能會延遲對這些患者的及時管理。相信未來隨著人工智能的成熟、大數據庫的不斷擴充以及模型驗證的標準化,多模態超聲技術聯合深度學習在乳腺癌的診療中將會有新的突破。
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(編輯:張庭玉)