鄭健 與腫瘤賽跑，為生命續(xù)航

近期，38歲的國家杰青、中山大學(xué)腫瘤防治中心研究員鄭健榮獲第三屆鐘南山青年科技創(chuàng)新獎。作為博士生導(dǎo)師，華南惡性腫瘤防治全國重點實驗室PI，鄭健主要從事消化系統(tǒng)腫瘤演進(jìn)的表觀調(diào)控機(jī)制研究，創(chuàng)新性地發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)錄組表觀修飾調(diào)控腫瘤細(xì)胞染色質(zhì)重塑的作用機(jī)理；從轉(zhuǎn)錄調(diào)控、轉(zhuǎn)錄后調(diào)控、翻譯后調(diào)控三個層面系統(tǒng)性解析了RNA結(jié)合蛋白在腫瘤細(xì)胞演進(jìn)過程中的功能作用；鑒定腫瘤分子標(biāo)志物和治療靶標(biāo)，為實現(xiàn)腫瘤精準(zhǔn)診療提供重要科學(xué)依據(jù)。

近五年，鄭健以通訊（共同）作者在國際著名學(xué)術(shù)期刊Nature Genetics （2篇）、Cell Metabolism、Gut等上發(fā)表SCI論文17篇，被Cell、Nature Genetics、Cancer Discovery、Cell Metabolism等專文點評和正面引用，多次受邀參加國際和國內(nèi)學(xué)術(shù)會議并做大會報告，研究成果受到國內(nèi)外同行的廣泛關(guān)注和認(rèn)可，授權(quán)中國和美國專利5項并實現(xiàn)成果轉(zhuǎn)化；主持國家杰出青年科學(xué)基金、國家重點研發(fā)計劃青年科學(xué)家項目等；入選國家萬人計劃青年拔尖人才；兼任中國抗癌協(xié)會青年理事會理事、中國病理生理學(xué)會腫瘤專業(yè)委員會青年副主任委員，中國遺傳學(xué)會青年委員會委員；榮獲中國腫瘤青年科學(xué)家獎、教育部自然科學(xué)獎二等獎、廣東省青年科技創(chuàng)新獎和廣東省五四青年獎?wù)碌葮s譽(yù)和獎勵。

習(xí)近平總書記指出：“希望廣大科學(xué)家和科技工作者肩負(fù)起歷史責(zé)任，堅持面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場、面向國家重大需求、面向人民生命健康，不斷向科學(xué)技術(shù)廣度和深度進(jìn)軍?！编嵔≌f：“加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，不僅要滿足科學(xué)家自由探索的個人興趣，更要主動對接國家重大戰(zhàn)略和重大需求，滿足人民的需求，以胸懷天下的家國情懷，細(xì)心呵護(hù)人民生命安全，不斷提升人民生活品質(zhì)，實現(xiàn)人民幸福?？茖W(xué)是沒有止境的，只有敢于探索，敢于創(chuàng)新，才能成果迭出，常創(chuàng)常新?！?/p>

從信陽到蘇州再到北京，在奔跑中找到自己的賽道

如果能了解腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，就有可能對癥下藥，甚至提早干預(yù)，阻止它的演進(jìn)——這是鄭健從事腫瘤研究多年來一直在進(jìn)行的探索。這個過程好比和腫瘤賽跑，研究對手，找準(zhǔn)賽道，堅持不懈，期待著有一天能夠超越對手，跑在前面。鄭健坦言，他的科研生涯是從到蘇州大學(xué)求學(xué)開始的，自己走上這條與腫瘤賽跑的賽道，并沒有太多跌宕起伏的故事，而是一個個機(jī)遇把他推上了這條路。

1986年，鄭健出生于河南信陽。2009年，鄭健考入蘇州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與生物科學(xué)學(xué)院攻讀碩士研究生。從信陽到蘇州，鄭健非常珍惜這次求學(xué)的機(jī)會，他說：“一個多世紀(jì)以來，一代代蘇大人始終秉承‘養(yǎng)天地正氣，法古今完人’之校訓(xùn)，堅守學(xué)術(shù)至上、學(xué)以致用，倡導(dǎo)自由開放、包容并蓄、追求卓越，堅持博學(xué)篤行、止于至善，致力于培育兼具‘自由之精神、卓越之能力、獨立之人格、社會之責(zé)任’的模范公民。我暗下決心，一定跟隨碩士導(dǎo)師、國家杰青周翊峰教授努力學(xué)習(xí)，堅持不懈，不負(fù)青春?！?/p>

鄭健介紹，周翊峰教授畢業(yè)于北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，獲得博士學(xué)位，之后在美國華盛頓大學(xué)從事腫瘤免疫學(xué)方面的博士后研究，2008年作為引進(jìn)人才來到蘇州大學(xué)執(zhí)教，而鄭健正是周教授招收的第一屆碩士研究生?！澳且荒辏芙淌谥徽惺樟藘擅麑W(xué)生，對我們的培養(yǎng)是傾囊相授，真是手把手地教。所以我是非常幸運(yùn)的，通過跟隨周教授學(xué)習(xí)，我得以迅速成長，不僅學(xué)到了很多專業(yè)知識，還學(xué)到了很多做人做事的道理?！?/p>

有一次，鄭健和周教授一起參加學(xué)術(shù)會議，見到了周教授的博士生導(dǎo)師——著名腫瘤遺傳學(xué)專家、中國工程院院士、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院林東昕教授。周教授問鄭?。骸澳阍覆辉敢飧S我的導(dǎo)師學(xué)習(xí)？我可以幫忙推薦?！编嵔》浅３泽@地說：“當(dāng)然愿意??！但是，我們的師徒輩分是不是被打亂了？”在場的林院士聽到后，笑著說：“我們做學(xué)問的不講究這個，但前提是你考博的筆試成績要通過才行?！?/p>

有了奮斗目標(biāo)，鄭健更加認(rèn)真、努力，每天都是在實驗室、圖書館中度過。2012年，經(jīng)過筆試和面試，他以綜合排名第二的成績考入北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，跟隨林東昕院士攻讀腫瘤學(xué)博士研究生。從蘇州到北京，鄭健感慨，來到這個更大的平臺，好比站在巨人的肩膀上，讓他可以看得更高，走得更遠(yuǎn)。但同時，導(dǎo)師的學(xué)生有很多，要想從眾多優(yōu)秀的同門師兄弟中脫穎而出，就需要付出比別人更多的努力。

在博士求學(xué)期間，林院士言傳身教，教導(dǎo)鄭健要時刻保持嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲袘B(tài)度、求真務(wù)實的工作作風(fēng)、腳踏實地的做事方法，嚴(yán)于律己、寬以待人。2015年博士畢業(yè)后，鄭健放棄了出國繼續(xù)深造的機(jī)會，來到中山大學(xué)腫瘤防治中心，任副研究員?！爸猩酱髮W(xué)腫瘤防治中心是新中國成立最早的四所腫瘤醫(yī)院之一，是全國規(guī)模最大、學(xué)術(shù)力量最雄厚的集醫(yī)療、教學(xué)、科研、預(yù)防于一體的腫瘤學(xué)基地之一，承擔(dān)國家腫瘤防治重任，在全國尤其是華南地區(qū)及港澳臺的腫瘤防治工作中發(fā)揮著龍頭作用，學(xué)科地位、綜合實力居全國領(lǐng)先水平。當(dāng)時，林院士在中山大學(xué)腫瘤防治中心建立了院士工作站，希望我能來這里繼續(xù)做研究。所以，我毫不猶豫地就來了?！?/p>

重在堅持，看準(zhǔn)方向就要跑下去

癌癥研究領(lǐng)域是多方面的，有很多研究者關(guān)注臨床治療，也有很多研究者關(guān)注它會不會向遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移。但鄭健關(guān)注的是它為什么會發(fā)生，這是認(rèn)識疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵，有利于疾病的精準(zhǔn)防控，也有助于有針對性地開發(fā)治療藥物。

鄭健介紹，消化系統(tǒng)腫瘤臨床診療面臨嚴(yán)重的瓶頸，早期診斷難，傳統(tǒng)治療無法顯著改善中晚期病人的預(yù)后，靶向治療藥物研發(fā)進(jìn)展緩慢，亟待基礎(chǔ)研究促進(jìn)這些問題的解決。他說：“已有研究顯示，表觀遺傳相關(guān)基因在消化系統(tǒng)腫瘤中存在廣泛的基因突變和表達(dá)失調(diào)現(xiàn)象，提示表觀遺傳調(diào)控異常是導(dǎo)致腫瘤演進(jìn)的重要事件。然而轉(zhuǎn)錄組表觀修飾如何與染色質(zhì)表觀修飾偶聯(lián)互作調(diào)控腫瘤演進(jìn)仍然是領(lǐng)域內(nèi)亟待解決的科學(xué)問題，其中涉及的多維度調(diào)控網(wǎng)絡(luò)尚不清晰，轉(zhuǎn)錄組表觀修飾在腫瘤細(xì)胞中的作用方式是否局限于轉(zhuǎn)錄后調(diào)控也尚未有明確的解答。因此，深入探究表觀遺傳在腫瘤演進(jìn)中的關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制對于研發(fā)腫瘤診療新策略具有重要科學(xué)意義?！?/p>

圍繞這些科學(xué)問題，鄭健孜孜不倦地在實驗室里做研究，經(jīng)常忙起來就忘了時間。家人說，他在家休息的時間很少，甚至有時在吃飯的時候還會“發(fā)呆”，其實那是他在思考某個實驗。功夫不負(fù)有心人，他和團(tuán)隊的努力陸陸續(xù)續(xù)取得了很多成果——

闡明了RNA甲基化偶聯(lián)調(diào)控染色質(zhì)表觀修飾促進(jìn)癌基因轉(zhuǎn)錄的新機(jī)制。鄭健帶領(lǐng)團(tuán)隊研究突破了RNA甲基化修飾主要參與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的傳統(tǒng)認(rèn)知，創(chuàng)新性地提出了RNA甲基化修飾通過調(diào)控DNA和組蛋白甲基化修飾進(jìn)而決定癌相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的分子機(jī)制，拓展了RNA結(jié)合蛋白在癌相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控領(lǐng)域的新功能；為理解腫瘤細(xì)胞中復(fù)雜的基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)提供理論解釋；更重要的是所發(fā)現(xiàn)的表觀調(diào)控關(guān)鍵蛋白及其作用機(jī)制，為抗腫瘤表觀遺傳藥物的研發(fā)提供了新的方向。Nature Genetics 期刊同期發(fā)表了該系列研究工作的專文評述和研究簡報，認(rèn)為“此表觀轉(zhuǎn)錄組和表觀基因組間的相互作用可能與其他腫瘤演進(jìn)過程密切相關(guān)，開辟了癌基因表達(dá)調(diào)控新的研究方向”。

發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)錄組表觀修飾調(diào)控癌相關(guān)RNA剪切、穩(wěn)定性和翻譯的新機(jī)理。鄭健及其團(tuán)隊研究發(fā)現(xiàn)了具備新型閱讀器功能的RNA結(jié)合蛋白通過識別RNA甲基化修飾進(jìn)而特異性調(diào)控癌相關(guān)RNA剪切、穩(wěn)定性和翻譯的新模式，為抗腫瘤藥物研發(fā)提供了新的潛在靶點；深化并拓展了對RNA-m6A修飾在消化系統(tǒng)腫瘤演進(jìn)過程中調(diào)控功能的認(rèn)識。研究成果被Nature Review Genetics， Cancer Cell 等多篇論文正面引用和點評。

揭示了非編碼RNA調(diào)控蛋白質(zhì)翻譯后修飾在腫瘤演進(jìn)中的新作用。鄭健帶領(lǐng)團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了tRF-21等非編碼RNA特異性調(diào)控蛋白磷酸化和乙?；揎椀姆肿訖C(jī)制；揭示了非編碼RNA介導(dǎo)的蛋白翻譯后修飾在剪切因子和轉(zhuǎn)錄因子功能活化中的關(guān)鍵性作用；闡明了生物蝶呤代謝異常通過調(diào)控組蛋白H3K27me3甲基化修飾促進(jìn)趨化因子表達(dá)，最終招募抑制性細(xì)胞MDSC至腫瘤組織形成免疫抑制微環(huán)境的作用機(jī)理；鑒定了可作為結(jié)直腸癌早期診斷的血清分子標(biāo)志物，相關(guān)研究成果已授權(quán)中國和美國專利5項，并與企業(yè)合作進(jìn)行成果轉(zhuǎn)化。

研究成果被Cancer Discovery發(fā)表專文點評，認(rèn)為鄭健的研究成果揭示了特異性調(diào)控癌蛋白泛素化降解的功能性 RNA 分子，拓展了對于癌蛋白翻譯后調(diào)控研究的認(rèn)識，系列研究被Nature Review Cancer，Nature Medicine，Nature Review Cancer等多篇論文正面引用。

在鄭健看來，這些年一直支撐他的，一是孜孜不倦地學(xué)習(xí)，二是堅持。“從事基礎(chǔ)研究，可能好幾年都沒有成果發(fā)表，走彎路或失敗都是家常便飯。不斷學(xué)習(xí)才有學(xué)識，有了學(xué)識才能做研究。在這一過程中堅持非常重要，看準(zhǔn)方向就要跑下去，困難可以解決，成果往往都是在堅持中做出來的?！?/p>

攻克癌癥，需要一代代研究者接力賽跑

多年的研究生涯，鄭健一直低調(diào)、嚴(yán)謹(jǐn)，他認(rèn)為他的研究只是認(rèn)識癌癥歷史長河中的一朵浪花，只是研究癌癥過程的階段性認(rèn)識，對于攻克癌癥，需要一代代研究者接力賽跑，“我和我的團(tuán)隊正在努力奔跑”。

本科畢業(yè)于華中科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)的鄧爽，2018年開始跟隨鄭健學(xué)習(xí)，現(xiàn)在是博士后。她說：“第一次見到鄭教授是在2017年的保研季，我主動聯(lián)系希望能到他的實驗室學(xué)習(xí)。鄭教授非常親切隨和，熱情地向我介紹了實驗室的概況和研究方向，并親自帶我參觀了實驗室。簡短的一次見面讓我深感鄭教授溫潤儒雅的學(xué)者氣質(zhì)，和豁達(dá)豪爽的學(xué)者風(fēng)范?！?/p>

在科研學(xué)習(xí)上，鄭健對待學(xué)生是傾囊相授，詳細(xì)指導(dǎo)。在日常生活中，鄭健于學(xué)生更像是家人，他很愿意傾聽學(xué)生的心聲，走進(jìn)每個人的日常。在新冠肺炎疫情期間，鄭健犧牲陪伴家人的時間，貼心地為同學(xué)們安排了年夜飯，和同學(xué)們一起過年。

本科畢業(yè)于吉林大學(xué)臨床五年制的趙鴻哲，2020年開始跟隨鄭健學(xué)習(xí)，現(xiàn)在是直博的第五年?！班嵔淌谒悸窐O其清晰、敏捷，從匯報中可以直接找到問題關(guān)鍵，直擊痛點，一針見血。他給我們的課題指導(dǎo)非常明確，對工作提出的建議簡單有效，觀點清晰?！?/p>

鄭健常說：“我們做就要做到最好，做到極致?！彼浀苗娔仙皆菏吭v過：“發(fā)明和發(fā)現(xiàn)通過努力，通過臨床付諸實踐，能夠解決問題，這才是創(chuàng)新。在當(dāng)前國際形勢下，提高科學(xué)素養(yǎng)的動力不僅是好奇心和興趣，更重要的是使命感?！弊鳛橐幻嗄昕萍脊ぷ髡撸嵔√寡裕瑢⒗^續(xù)努力，做一輩子基礎(chǔ)研究，弘揚(yáng)科學(xué)家精神，做有理想、敢擔(dān)當(dāng)、能吃苦、肯奮斗的新時代好青年。

責(zé)任編輯 張惠清