張維綺 破解衰老密碼 助力健康中國建設(shè)

為什么會衰老？如何延緩衰老？這是每個(gè)人都關(guān)心的問題。科學(xué)家們也一直在嘗試解開衰老的“密碼”，解析衰老機(jī)制，探究潛在的干預(yù)手段。中國科學(xué)院北京基因組研究所（國家生物信息中心）研究員張維綺就是其中一員。多年來，她帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)一直在衰老領(lǐng)域的研究路上持續(xù)“耕作”著。

2024年10月，第三屆鐘南山青年科技創(chuàng)新獎(jiǎng)揭曉，張維綺名列其中。“獲得鐘南山青年科技創(chuàng)新獎(jiǎng)，我感到非常榮幸，同時(shí)也深感責(zé)任重大。這個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)不僅是對我個(gè)人工作的肯定，也是對我們團(tuán)隊(duì)在衰老研究領(lǐng)域所做努力的認(rèn)可。未來，我將繼續(xù)致力于衰老機(jī)制和干預(yù)策略的研究，推動(dòng)科學(xué)發(fā)現(xiàn)向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化，為健康老齡化作出貢獻(xiàn)。同時(shí)，我也將借助這個(gè)平臺，通過科普活動(dòng)和學(xué)術(shù)交流，提高公眾對衰老科學(xué)的認(rèn)識，培養(yǎng)更多的青年科技人才，為我國的科技創(chuàng)新和醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)貢獻(xiàn)力量。”張維綺說。

渴望探索生命的奧秘

張維綺從小就對生命科學(xué)充滿好奇，渴望探索生命的奧秘。讀高中時(shí)她最喜歡的科目是生物，因此在高考填報(bào)志愿時(shí)選擇了南昌大學(xué)生物工程專業(yè)，之后她又考入了北京大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)專業(yè)繼續(xù)深造，從事干細(xì)胞相關(guān)的研究。“在北京大學(xué)攻讀細(xì)胞生物學(xué)博士期間，我被科學(xué)研究的嚴(yán)謹(jǐn)性和創(chuàng)新性所吸引，這堅(jiān)定了我走上科研道路的決心。”張維綺回憶，當(dāng)時(shí)國內(nèi)從事干細(xì)胞相關(guān)研究的團(tuán)隊(duì)還比較少。后來，她得知中國科學(xué)院劉光慧研究員正在組建一個(gè)干細(xì)胞衰老相關(guān)研究的課題組，就聯(lián)系了劉老師，博士研究生畢業(yè)后順利加入了這個(gè)團(tuán)隊(duì)。

“加入中國科學(xué)院后，我有幸能夠?qū)Ｗ⒂谒ダ仙飳W(xué)的研究。一路走來的經(jīng)歷讓我堅(jiān)信，科研不僅是我的職業(yè)選擇，也是我追求知識和真理的終身事業(yè)。”張維綺說。

張維綺在中國科學(xué)院生物物理研究所從助理研究員做起，到副研究員、研究員。2019年起，她在中國科學(xué)院北京基因組研究所（國家生物信息中心）組建衰老機(jī)制研究實(shí)驗(yàn)室，致力于衰老機(jī)制和干預(yù)研究。課題組長期圍繞衰老的關(guān)鍵科學(xué)問題開展基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究，致力于回答“我們究竟有多老，我們?yōu)槭裁磿ダ希绾巫屛覀兝系寐恍薄?/p>

張維綺說，衰老是一個(gè)復(fù)雜的現(xiàn)象，涉及生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、社會學(xué)等多個(gè)學(xué)科領(lǐng)域。另外，衰老的干預(yù)也非常復(fù)雜。因此，衰老研究需要跨學(xué)科的合作和知識融合。張維綺的研究團(tuán)隊(duì)是一支具有多學(xué)科背景的科研隊(duì)伍，團(tuán)隊(duì)成員的專業(yè)涉及細(xì)胞生物學(xué)、生物化學(xué)和分子生物學(xué)、生物信息學(xué)、基因組學(xué)、免疫學(xué)等領(lǐng)域。通過整合不同領(lǐng)域的專業(yè)知識，從不同角度深入探討衰老這一復(fù)雜現(xiàn)象。

近年來，張維綺帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)借鑒了系統(tǒng)生物學(xué)的方法來整合多層次的組學(xué)數(shù)據(jù)，比如基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等，來深入挖掘衰老的分子機(jī)制。“這種方法幫助我們從宏觀的角度理解衰老過程，而不僅僅是從單一的生物學(xué)途徑或分子角度。”張維綺說，“此外，我們還利用了人工智能和大數(shù)據(jù)分析來揭示器官和個(gè)體衰老的生物標(biāo)志物。通過這些跨學(xué)科的方法，我們能夠更全面地理解衰老的特征，并為延緩衰老提供潛在的干預(yù)靶點(diǎn)。在衰老干預(yù)方面，我們探索了化學(xué)生物學(xué)、基因編輯等技術(shù)，這些技術(shù)的發(fā)展得益于化學(xué)和分子生物學(xué)的交叉融合”。

形成關(guān)于衰老的研究體系

如何在一個(gè)復(fù)雜領(lǐng)域中開辟自己的研究方向，找到有價(jià)值的點(diǎn)，是擺在每一位研究者面前的難題。在張維綺看來，研究者的精力有限，要在有限的認(rèn)知里去找具有靶向干預(yù)價(jià)值的內(nèi)容進(jìn)行深入研究。

由于自己的專業(yè)是干細(xì)胞研究，因此張維綺最早是在細(xì)胞水平研究衰老。“細(xì)胞會受到很多層級的調(diào)控，我最感興趣的是它的表觀遺傳調(diào)控。它的基因組是怎么重塑的，這種重塑在衰老過程中是怎么變化的，這種變化會如何調(diào)控基因表達(dá)的改變，進(jìn)而導(dǎo)致干細(xì)胞衰老……在這個(gè)過程中會有一系列沒有解決的問題呈現(xiàn)出來。”

張維綺介紹，表觀遺傳是通過改變基因表達(dá)模式的調(diào)控機(jī)制，調(diào)控涉及不同的區(qū)域，自己最感興趣的是其中不一定要編碼蛋白的部分。這部分研究以前由于技術(shù)所限沒法進(jìn)行，現(xiàn)在隨著技術(shù)的發(fā)展，可以更深入地研究。并且，這個(gè)部分對應(yīng)的DNA在整個(gè)基因組當(dāng)中所占的比例很大，目前的研究又很少，因此，她會沿著這個(gè)方向一直深入研究。

在研究了細(xì)胞的衰老之后，張維綺將研究方向進(jìn)一步拓展到細(xì)胞如何貢獻(xiàn)于組織器官的衰老。“身體有很多種組織，每個(gè)組織當(dāng)中的細(xì)胞衰老是不是一樣的？這些問題驅(qū)動(dòng)我們?nèi)パ芯科鞴偎ダ稀Ｆ鞴倮锩婺男├系酶欤l可能會是組織器官當(dāng)中帶動(dòng)衰老的？接著就要研究多器官的衰老，系統(tǒng)的衰老，去對這些組織器官衰老進(jìn)行平行比較。”張維綺介紹，在研究中會發(fā)現(xiàn)很多衰老的生物標(biāo)記物，他們繼續(xù)探究這些器官衰老的生物標(biāo)記物能不能釋放到血液里面？是否可以在人類身上檢測出來？在此基礎(chǔ)上帶來的問題就是，能不能建立衰老時(shí)鐘度量人類自身的衰老的程度和速度，也就是基于生物標(biāo)記物來建立檢測人衰老的平臺體系，為衡量人的衰老奠定一定的基礎(chǔ)。

回顧梳理自己的研究體系，張維綺團(tuán)隊(duì)通過整合人類干細(xì)胞和類器官、動(dòng)物模型以及人類隊(duì)列，開創(chuàng)了衰老研究的新范式；已經(jīng)鑒定出多器官退化的生物標(biāo)志物和靶點(diǎn)，開發(fā)了中國衰老評分體系（iCAS），其中包括首個(gè)針對中國人群的基于DNA甲基化的時(shí)鐘（iCAS-DNAmAge），并建立了衰老數(shù)據(jù)庫，如衰老圖譜和人類衰老和長壽全景圖。在衰老干預(yù)方面，她專注于通過表觀遺傳重塑、異染色質(zhì)穩(wěn)定化和抑制人類內(nèi)源性病毒來實(shí)現(xiàn)細(xì)胞年輕化，并提出了通過天然化合物、遺傳和免疫干預(yù)以及基于干細(xì)胞的方法來延緩衰老的策略。目前，她正在開展由衰老時(shí)鐘指導(dǎo)的臨床衰老延緩療法，并開發(fā)AI模型來預(yù)測生物年齡和個(gè)性化干預(yù)措施。

“我們一直致力于研究為什么細(xì)胞會衰老，為什么組織器官會衰老，進(jìn)而為什么人會衰老，一個(gè)很重要的出發(fā)點(diǎn)和驅(qū)動(dòng)力是因?yàn)槲覀兌枷胙泳徦ダ希泳徬嚓P(guān)疾病的發(fā)生。因此，圍繞這些方面的研究形成一個(gè)關(guān)于衰老的研究體系，包括衰老的度量、衰老的機(jī)制和干預(yù)等。”張維綺說。

證實(shí)二甲雙胍可延緩靈長動(dòng)物衰老

就在不久前，張維綺團(tuán)隊(duì)合作發(fā)現(xiàn)二甲雙胍——一種常用于2型糖尿病治療的藥物，能夠重置細(xì)胞衰老的內(nèi)在程序，顯著延緩靈長類動(dòng)物的衰老。2024年9月12日，張維綺團(tuán)隊(duì)和中國科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧團(tuán)隊(duì)、曲靜團(tuán)隊(duì)在頂級期刊Cell發(fā)表文章，證實(shí)了二甲雙胍在延緩靈長類衰老方面的潛力，張維綺是論文通訊作者之一。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)采用了包括生理功能評估、醫(yī)學(xué)影像、多參數(shù)血液檢測、多組織病理分析和多維生命組學(xué)在內(nèi)的跨學(xué)科技術(shù)手段，對中老年雄性食蟹猴進(jìn)行了長達(dá)40個(gè)月的追蹤觀察。結(jié)果顯示，長期服用二甲雙胍的個(gè)體在減輕大腦皮層萎縮、提升認(rèn)知功能、延緩牙周骨退化，以及保護(hù)肝臟、心臟、肺臟、小腸和骨骼肌等多組織器官方面，均表現(xiàn)出明顯的衰老延緩效果。

研究團(tuán)隊(duì)還利用機(jī)器學(xué)習(xí)模型，構(gòu)建了多維度的靈長類組織器官衰老評估模型，精確評估了二甲雙胍延緩衰老的系統(tǒng)效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠顯著降低靈長類動(dòng)物的生物年齡指標(biāo)，包括多組織DNA甲基化年齡、基因轉(zhuǎn)錄年齡和血漿蛋白年齡，效果最高可達(dá)6歲（大腦額葉），相當(dāng)于人類的18年。

張維綺介紹，這一研究已經(jīng)進(jìn)行了長達(dá)八年的時(shí)間，中間也有遇到瓶頸的時(shí)刻。“我們進(jìn)行了很長時(shí)間的追蹤，采取了很多種分析手段，總體上看到一些線索，但是我們覺得很難量化，中間一度處在堆積了很多數(shù)據(jù)的狀態(tài)。后來，我們決定引入衰老時(shí)鐘的概念來分析二甲雙胍究竟能不能延緩臨床的動(dòng)物衰老，并且對它延緩不同組織的器官衰老作用進(jìn)行量化比較，后續(xù)研究還是進(jìn)行得很順利的。”

張維綺說，這只是做研究過程中的一個(gè)小例子，每一項(xiàng)研究進(jìn)行到一定程度的時(shí)候，都會碰到各種各樣的問題。這個(gè)時(shí)候，要把認(rèn)知提高到新的高度，維度就會打開。

努力做好老師的角色

長期致力于衰老機(jī)制和干預(yù)研究，張維綺作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人主持國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“靈長類干細(xì)胞衰老的表觀遺傳研究”項(xiàng)目、基金委中日韓前瞻計(jì)劃“細(xì)胞衰老機(jī)制及其干預(yù)研究”項(xiàng)目等。她以通訊作者在Cell和Nature等期刊發(fā)表論文72篇，以第一作者在Science、Nature、Cell等期刊發(fā)表論文22篇。她本人也先后入選國家優(yōu)青、北京市杰青，并擔(dān)任中國生物物理學(xué)會衰老生物學(xué)分會秘書長、中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會理事等。

回顧自己的科研道路，張維綺說，自己是很幸運(yùn)的，“在不同階段都遇到了對自己幫助很大的引導(dǎo)者。現(xiàn)在，我也努力做好一個(gè)老師的角色，帶好我的學(xué)生。”

作為博士生導(dǎo)師，張維綺常常跟學(xué)生強(qiáng)調(diào)打好基礎(chǔ)的重要性：“專業(yè)領(lǐng)域知識、相關(guān)的實(shí)驗(yàn)技能和數(shù)據(jù)分析能力，對科研人員是至關(guān)重要的。”她也常和學(xué)生講，要注重科研誠信，這是科研工作的基礎(chǔ)。

張維綺非常注重培養(yǎng)學(xué)生的批判性思維、獨(dú)立思考和創(chuàng)新能力，啟發(fā)學(xué)生要保持好奇心和熱情。她鼓勵(lì)學(xué)生們提出自己的假設(shè)，并引導(dǎo)他們通過實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證這些假設(shè)。此外，科研工作往往需要團(tuán)隊(duì)合作，學(xué)會與他人合作并有效溝通自己的想法和發(fā)現(xiàn)是至關(guān)重要的。她鼓勵(lì)學(xué)生積極參與國際交流和合作，拓寬自身視野，促進(jìn)科學(xué)思想的碰撞和創(chuàng)新。“我希望通過我的指導(dǎo)，學(xué)生們不僅能夠掌握扎實(shí)的科研技能，更能培養(yǎng)出對科學(xué)的熱愛和責(zé)任感。”張維綺說。

衰老是大眾十分關(guān)注的話題。除了潛心科研之外，張維綺也積極參與面向公眾的科普工作。她曾參加全國科技活動(dòng)周，作為志愿者向觀眾介紹衰老研究的最新進(jìn)展。此外，她還曾兩次受邀參加CCTV《透視新科技》節(jié)目，探討衰老的秘密及健康衰老的干預(yù)方式。在2024年的“FIRST驚喜電影展·驚喜TALK”活動(dòng)中，她向觀眾科普了衰老時(shí)鐘研究及衰老調(diào)控的知識。“在這些科普活動(dòng)中，我深刻體會到公眾對科學(xué)知識的渴望，尤其是當(dāng)我看到不同年齡和背景的觀眾對衰老這一話題表現(xiàn)出濃厚興趣時(shí)，我感到非常欣慰。”她表示，今后還將繼續(xù)積極參與科普工作，通過各種渠道向公眾普及衰老科學(xué)知識，增強(qiáng)公眾的健康意識和科學(xué)素養(yǎng)。

“要加強(qiáng)基礎(chǔ)研究和科技創(chuàng)新能力建設(shè)，把生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的命脈牢牢掌握在我們自己手中。”習(xí)近平總書記的殷殷囑托，給了廣大生物醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)人員巨大動(dòng)力。張維綺表示，作為國家生物信息中心的研究員，我將繼續(xù)帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在衰老機(jī)制和干預(yù)研究領(lǐng)域進(jìn)行深入探索，力爭產(chǎn)出更多原創(chuàng)性、引領(lǐng)性的科研成果，為提高我國的科技創(chuàng)新能力貢獻(xiàn)力量。同時(shí)，要努力推動(dòng)研究成果的轉(zhuǎn)化應(yīng)用，加強(qiáng)與企業(yè)的合作，使科研成果能夠更好地服務(wù)于經(jīng)濟(jì)社會發(fā)展。她表示，自己也將進(jìn)一步深化科研與教育的融合，通過科研項(xiàng)目帶動(dòng)人才培養(yǎng)，為國家培養(yǎng)更多高素質(zhì)的科研人才，為推動(dòng)教育科技人才的協(xié)同發(fā)展，實(shí)現(xiàn)中國式現(xiàn)代化貢獻(xiàn)自己的力量。

責(zé)任編輯 趙漢琪