雷珠單抗聯合地塞米松玻璃體內植入劑治療視網膜分支靜脈阻塞繼發黃斑水腫的效果

摘要：目的 觀察雷珠單抗聯合地塞米松玻璃體內植入劑治療視網膜分支靜脈阻塞繼發黃斑水腫（macular edema secondary to branch retinal vein occlusion， BRVO-ME）的效果。方法 納入2020年1月至2022年5月保定市第一中心醫院眼科確診為BRVO-ME且臨床資料完整的患者67例67只眼，按照治療方法的不同將患者分為單藥組及聯合組，其中單藥組37例37只眼，聯合組30例30只眼。所有患者行玻璃體腔注射雷珠單抗注射液0.05 mL治療，聯合組于雷珠單抗治療1周后行地塞米松玻璃體內植入劑0.7 mg玻璃體腔注射；分別于治療前和治療后4周檢測最佳矯正視力（best corrected visual acuity， BCVA），應用相干光斷層掃描成像（optical coherence tomography， OCT）分析黃斑中心凹厚度（central macular thickness， CMT）變化，相干光斷層掃描血管成像（optical coherence tomography angiography， OCTA）分析黃斑區淺層視網膜血管灌注密度（vessel perfusion density， VPD）及血管長度密度（vessel length density，VLD）變化。依據患者復診的情況判斷是否需要再次治療，如果隨訪復查時OCT的黃斑區域出現視網膜內液或視網膜下液，CMT≥300 μm或BCVA持續下降，需再次接受雷珠單抗注射者則終止觀察。結果 初診時聯合組和單藥組BCVA、CMT比較差異無統計學意義（Pgt;0.05），治療后2組BCVA、CMT較治療前均降低（Plt;0.05）且治療后聯合組BCVA、CMT低于單藥組（Plt;0.05）。而2組患者治療前后黃斑區淺層毛細血管中心、內環、外環及完整的VLD及VPD均無明顯變化（Pgt;0.05）。2組治療前后結果進行組間比較，VLD、VPD結果均無統計學意義（Pgt;0.05）。結論 玻璃體腔內注射雷珠單抗聯合地塞米松玻璃體內植入劑治療BRVO-ME可降低黃斑水腫，改善視力及黃斑區結構和功能，并且療效可持續。但二者早期療效相似，協同作用不明顯。

關鍵詞：視網膜分支靜脈阻塞；黃斑水腫；地塞米松；抗血管內皮生長因子；相干光斷層掃描血管成像

DOI：10.3969/j.issn.1674490X.2024.05.003

中圖分類號：R77"""" 文獻標志碼：A"""" 文章編號：1674490X（2024）05001911

Clinical observations of BRVO-ME treated with ranibzumab and ozurdex

Abstract： Objective To observe the effcts of intravitreal of ranibizumab and DEX implant in macular edema secondary to branch retinal vein occlusion （BRVO-ME）. Methods 67 cases with BRVO-ME in the Department of Ophthalmology of Baoding No.1 Central Hospital were included from January 2020 to May 2022. According to the different methods of treatment，all patients were divided into ranibizumab group and combined treatment group， 37 cases of 37 eyes in the ranibizumab group and" 30 cases of 30 eyes in the combined treatment group. All patients were treated with intravitreal injection of ranibizumab，and the combined treatment group was treated with ranibizumab and 1 week later with 0.7 mg DEX implant. The best corrected visual acuity （BCVA）， the central macular thickness （CMT）and the vessel perfusion density （VPD）， vessel length density （VLD） were evaluated detected with optical coherence tomography（OCT and OCTA）before and after treatment. Depending on the patients follow-up， the following situation occurs would stop observing. If intra-retinal/sub-retinal accumulation fluid appeared in the macular area， the BCVA continued to decline， or the CMT≥300 μm， with the increase in CMT. Results There was no significant difference in BCVA and CMT between the combination group and the single drug group at the first diagnosis （Pgt;0.05）. After treatment， the BCVA and CMT of the two groups were lower than those before treatment （Plt;0.05）， and the BCVA and CMT of the combination group were lower than those of the single drug group after treatment （Plt;0.05）.While no significant difference was found in VPD and VLD at the central， inner， otuer， full region in the superficial retinal capillary plexus within 6 mm×6 mm of macular area before and after treatment （Pgt;0.05）. Conclusion In eyes with BRVO-ME， treatment with an anti-VEGF agent plus DEX implant could provide a predictable duration of effect， as well as significant improvements in BCVA and CMT. However， the early efficacy of the two is similar， and the synergistic effects are not obvious.

Key words： branch retinal vein occlusion; macular edema; dexamethasone; anti-vascular endothelial growth factor; optical coherence tomography angiography

視網膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion， RVO）在普通人群中發病率約0.08%，然而在65歲的老年人群中發病率約0.92%［1］。北京眼科研究對國內成年RVO等相關因素研究顯示，在RVO眼中視網膜分支靜脈阻塞（branch retinal vein occlusion， BRVO）的發生率為30%，黃斑水腫（macular edema，ME）的發生率為37%［2］。ME表現為黃斑區視網膜內液體異常聚集，導致黃斑水腫、增厚，是患者中心視力喪失的最重要原因之一。RVO繼發ME可能的主要發病機制為靜脈阻塞后造成靜脈毛細血管壓力升高，破壞血-視網膜內外屏障功能，血管通透性增加，以及血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）、炎癥因子等異常表達，血管內血液成分滲透到血管外，最終導致ME。BRVO-ME的治療主要包括抗VEGF、玻璃體內注射皮質類固醇藥物及視網膜激光光凝等。藥物治療被認為是近年來治療RVO-ME的重要的手段，其中玻璃體腔內注射抗VEGF能夠抑制新生血管和緩解水腫，改善患者的視力，但是它作用時間短，需1個月注射1次，加重患者的經濟負擔及增加手術操作風險。皮質類固醇類藥物曲安奈德玻璃體腔內注射在臨床廣泛應用，在應用過程中，不乏出現一些白內障、繼發性青光眼等并發癥。近期出現的地塞米松玻璃體植入劑，其半衰期長，藥物濃度持續平穩，藥效持久，不良反應較少，在治療BRVO-ME中廣泛應用。本研究采用聯合用藥治療BRVO-ME，觀察聯合治療的療效，BRVO-ME患者的黃斑區視網膜結構和功能得到有效的改善。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2020年1月至2022年5月保定市第一中心醫院眼科門診確診為BRVO-ME且臨床資料完整的患者67例67只眼，按照治療方法的不同將患者分為單藥組及聯合組，其中單藥組37例37只眼，男性21例（21只眼），女性16例（16只眼），年齡25～79歲，平均（64.81±10.06）歲；聯合組30例30只眼，男性17例（17只眼），女性13例（13只眼），年齡22～77歲，平均 （60.50±12.89）歲。2組在年齡、性別、初始最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）、初始黃斑中心凹厚度（central macular thickness， CMT）方面差異無統計學意義。全部參與本研究的患者均簽署知情同意書，并由保定市第一中心醫院倫理委員會審批通過（快【2021】055號）。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準

（1）采用熒光素血管造影和相干光斷層掃描成像（optical coherence tomography， OCT）檢查確診為BRVO-ME；（2）CMT≥300 μm；（3）眼壓正常。

1.2.2 排除標準

（1）內眼手術、既往接受過抗VEGF治療、視網膜激光光凝等治療的患者；（2）對雷珠單抗或激素類藥物過敏的患者；（3）視網膜/視盤新生血管及新生血管性青光眼患者；（4）代謝性疾病引起視網膜或者視力疾患；（5）屈光介質不清、固視差的患者。

1.3 研究方法

單藥組接受每月1次，連續3次行玻璃體腔注射雷珠單抗注射液。聯合組采用雷珠單抗注射液聯合地塞米松玻璃體內植入劑治療，即第一次玻璃體腔注射雷珠單抗 0.05 mL，1周后行塞米松玻璃體內植入劑 0.7 mg玻璃體腔注射，依據患者復診的情況判斷是否需要再次治療，如果隨訪復查時OCT的黃斑區域出現視網膜內液或視網膜下液， CMT≥300 μm或BCVA持續下降，需再次接受雷珠單抗注射者則終止觀察。

1.4 觀察指標

1.4.1 BCVA檢查

于治療前和觀察終止（聯合組治療后4周）應用國際標準對數視力表行BCVA檢查，檢測結果轉換為最小分辨角對數（logMAR）視力進行統計學分析。由同一位操作熟練的檢查者完成。

1.4.2 OCT、相干光斷層掃描血管成像（optical coherence tomography angiography， OCTA）檢測

治療前和觀察終止（聯合治療組治療后4周），所有患者均進行OCT和OCTA檢查。所有患者的患眼采用Cirrus HD-OCT 5000型OCTA進行檢查。頻寬90 nm，A掃描為68 000 次/s，光源波長840 nm，其中的掃描模式包含有HD Radical和Angiography 6 mm×6 mm。采用OCTA追蹤的方法在HD Radical模式下識別不同時間點同一個患者同一部位黃斑中心凹點的視網膜厚度，記錄CMT值。掃描時開啟Fast Trac圖像跟蹤軟件，使用Angio-PlexTM軟件對血流進行定量分析。分離生成淺層視網膜毛細血管網（superficial capillary plexus， SCP），并且測量6 mm×6 mm區域內SCP血管長度密度（vessel length density， VLD）和血管灌注密度（vessel perfusion density， VPD）

密度，其中VLD為血流信號長度與掃描區域面積的比值，如圖1和圖2 所示，為單藥組患者治療前后VLD。VPD為血流信號覆蓋面積與掃描區域面積的比值，如圖3和圖4所示，為聯合組患者治療前后VPD。在OCTA的圖像計算測量過程中，以黃斑中心凹點作為一個中心點，以1 mm為直徑的圓形區域劃定為中心凹區，以中心凹為中心1～3 mm的環形區域劃定內環，以中心凹為中心＞3～6 mm的環形區域劃定外環，以中心凹為中心6 mm直徑范圍內全面積定義為完整。

1.4.3 并發癥的發生情況

在患者的預后過程中記錄患者的白內障、玻璃體積血、眼壓升高等并發癥的發生率。

1.5 統計學分析

采用SPSS 22.0進行數據分析，計量資料以x±s表示，2組治療前后各項觀察指標的變化采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后BCVA比較

聯合組和單藥組治療后BCVA均降低（Plt;0.05），說明兩種治療方法均有效；初診時2組BCVA比較差異無統計學意義（Pgt;0.05），治療后聯合組低于單藥組（Plt;0.05），說明聯合組療效優于單藥組。見表1。

2.2 治療前后CMT比較

聯合組和單藥組治療后CMT均降低（Plt;0.05），說明兩種治療均能有效減輕ME；初診時2組CMT比較差異無統計學意義（Pgt;0.05），治療后聯合組低于單藥組（Plt;0.05），說明聯合組療效優于單藥組。見表2。

2.3 黃斑區淺層毛細血管VLD分析

聯合組和單藥組治療前后患者黃斑區淺層毛細血管中心、內環、外環及完整的VLD相比，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；2組間初診及治療后黃斑區各環淺層毛細血管VLD相比，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。見表3。

2.4 黃斑區淺層毛細血管VPD的對比分析

聯合組和單藥組治療前后患者黃斑區淺層毛細血管中心、內環、外環及完整的VPD相比，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；2組間初診及治療后黃斑區各環淺層毛細血管VPD相比，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。見表4。

2.5 并發癥的發生情況

在治療過程中，所有患者2只眼使用地塞米松玻璃體內植入劑后發生眼壓升高，但是并未出現眼內炎、玻璃體積血、視網膜脫離等一系列并發癥。

3 討論

RVO是發病率僅次于糖尿病視網膜病變的視網膜血管性疾病，因其常繼發ME及視網膜新生血管，是導致RVO患者視力喪失的重要原因［3］。藍山眼科研究顯示，RVO的10年累積發生率為1.6%［4］。海貍水壩眼科研究報告視網膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）和BRVO 15年累計發病率分別為0.5%和1.8%［5］。美國、歐洲、亞洲和澳大利亞11項研究［6-7］的匯總數據顯示，RVO患病率為0.52%，BRVO約0.44%，以及CRVO為0.08%，并且BRVO的發病率是CRVO的3～6倍。研究表明，隨著年齡增長，RVO患病率增加。

ME是RVO常見的并發癥，也是患者視力下降的一個重要原因。RVO繼發ME的機制尚不完全明確，研究［8］表明，一方面由于靜脈阻塞后視網膜毛細血管回流壓力增加導致血管壁的損傷，血-視網膜屏障的破壞，毛細血管滲透性增加，液體積聚在黃斑區導致ME；另一方面是由于靜脈阻塞后導致毛細血管無灌注及組織缺血缺氧，從而引起一些內源性細胞因子以及炎癥因子釋放增加，造成血管的通透性增加，導致黃斑區視網膜水腫增厚。ME導致視網膜外界膜和光感受器內節或外節損傷、視網膜缺血引起的神經節細胞壞死，進一步出現視網膜透明的降低、光散射增加等，導致視力不可逆的損傷［9-11］。

目前針對RVO-ME的治療方法有玻璃體腔內注射抗VEGF藥物、皮質類固醇藥物及視網膜激光光凝治療。

Noma等［12］研究表明，VEGF的異常高表達在RVO-ME的發生發展中起重要作用。VEGF有保持正常血管活性作用，在正常人體中濃度較低，而RVO患者因視網膜缺血缺氧造成VEGF過度表達，破壞血-視網膜屏障，血管通透性增加，加重血管壁滲漏［13］。VEGF促進新生血管形成，而新生血管又加重了視網膜滲漏。并且VEGF能誘導細胞間細胞黏附分子-1和巨噬細胞炎癥蛋白-1等一系列炎癥因子表達，這可能進一步加重RVO患者炎癥反應，導致血管滲漏增加［14］。抗VEGF藥物通過結合VEGF受體，抑制新生血管形成，減輕ME，保護患者視功能。目前抗VEGF治療已成為RVO-ME的一線治療方法［15-16］，包括雷珠單抗、康柏西普、阿柏西普以及貝伐單抗注射液。中國視網膜靜脈阻塞臨床診療路徑專家共識［17］指出，于RVO的治療，推薦采用抗VEGF藥物治療作為主要手段，遵循“3+PRN”的模式，即首診開始每個月注射1次，連續注射3次，直到視力穩定。因抗VEGF藥物半衰期短，在有效濃度降低后ME復發需要多次進行注射，因此增加了玻璃體內注射并發癥的概率，且藥物的作用比較單一，加重患者經濟負擔及心理負擔。

皮質類固醇藥物通過其抗炎作用降低血管的滲透性，抑制上皮細胞增生和新生血管形成，并且可以非特異性地抑制花生四烯酸代謝通路，減輕血-視網膜屏障破壞，減輕ME。目前常用眼內皮質類固醇藥物包括曲安奈德和地塞米松玻璃體內植入劑。皮質類固醇藥物是治療RVO-ME的重要方案，但多作為二線用藥，適用于抗VEGF治療效果不佳或近期發生了重大心血管事件的患者，以及不愿每月接受玻璃體注射藥物或隨訪的患者可將其作為一線治療方案［18］。激素在RVO-ME治療方面應用廣泛，然而在激素治療的過程中會產生眼壓升高、白內障等并發癥亦不容忽視。曲安奈德目前為超適應證用藥，地塞米松玻璃體內植入劑是世界上第一個生物降解型眼內緩釋裝置，藥效長達6個月［19］，因而它可以減少眼內注射頻率與相關的并發癥。研究［20］表明，地塞米松玻璃體內植入劑在使用過程中有良好的安全性，是伴有嚴重心腦血管疾病的RVO-ME患者確切替代療法［17］，且其作為糖皮質激素新的用藥模式，與玻璃體腔注射曲安奈德相比具有一定的優點，其并發癥的發生率低等，但仍有眼壓升高、白內障、角膜毒性及植入物異位等并發癥的發生，需要關注和警惕［21］。地塞米松玻璃體內植入劑在復發性RVO-ME的治療上更具優勢，單次或多次重復眼內注射可顯著提高RVO患眼視力［22］。雖然地塞米松玻璃體內植入劑在國內已廣泛應用，但缺乏大樣本、長期、多中心的研究結果。

視網膜激光光凝應用于RVO的治療已有40多年的歷史，曾是RVO的標準治療，其機制是破壞視網膜無灌注區，降低耗氧，改善視網膜缺血缺氧狀態，減少VEGF的產生，抑制新生血管的發生、封閉血管壁滲漏，以減輕ME。但Tan等［23］研究表明，激光光凝無法明顯提高患者的中心視力，且對周邊視野及視敏度造成一定損害?；诳筕EGF治療的有效性，目前視網膜激光光凝僅作為二線治療。

玻璃體切割術聯合內界膜剝除治療RVO-ME尚存在爭議，需進一步大規模臨床試驗進行驗證。Shirakata等［24］采用玻璃體切除術聯合內界膜剝除治療反復發作的BRVO-ME，結果顯示，合并視網膜前膜的眼視力改善幅度更大。但手術會增加玻璃體腔內藥物的清除速度，縮短藥物作用時間，降低再次玻璃體腔內注藥的效果［25］。

目前，抗VEGF治療和地塞米松玻璃體內植入劑已被歐盟、美國等多個國家指南推薦為RVO-ME主要治療方案［17，26］。新治療觀念聯合治療理念被臨床應用，目的在提高患者視力的同時減輕患者的經濟負擔，但聯合治療的策略尚無標準。臨床上關于抗VEGF聯合抗炎治療的方案不一，從早期的玻璃體腔注射抗VEGF藥物2周后聯合地塞米松玻璃體內植入劑，抗VEGF治療3次后再加入地塞米松玻璃體內植入劑，到現在的1周聯合、起始聯合，治療目的均是在有效提高患者視力的前提下減輕患者注射負擔，使RVO-ME獲得長期的治療效果。本研究采取序貫療法（即雷珠單抗注射1針，1周后地塞米松玻璃體內植入劑1針）治療BRVO-ME。在抗VEGF治療起效的基礎上及時加入地塞米松可以進一步減少ME的復發，避免了同時注射藥的手術風險及眼壓升高的風險。

本研究最重要的發現是聯合用藥對BRVO-ME治療無論從視力和微結構都產生了實質性的改善，并且在觀察期能夠維持。本研究中30例眼中只有2例在觀察期內再次出現ME而被排出。本論文的研究結果與Singer等［27］應用抗VEGF與地塞米松玻璃體內植入劑聯合干預BRVO或CRVO繼發ME患者結論一致。他們的患者平均注射間隔時間為 （135.5±36.4）d，雖然本研究沒有觀察到3個月，但結果顯示聯合用藥在治療BRVO-ME過程中療效良好，并且延長注射時間間隔。Iu等［28］應用雷珠單抗聯合地塞米松玻璃體內植入劑治療BRVO-ME，發現對視力改善效果遠優于單一的干預方法。本研究過程中不僅觀察BRVO-ME的ME消退效果，進一步對黃斑區VLD和VPD進行定量分析，并且分析患者的視力變化。本研究中BRVO-ME患者在聯合治療后VLD、VPD在6 mm×6 mm區域內差異無統計學意義，同時結果提示，抗VEGF和地塞米松玻璃體內植入劑對黃斑區內缺血狀態并沒有得到改善，這表明在抗VEGF治療的基礎上加用地塞米松玻璃體內植入劑治療BRVO-ME的早期療效可能與抗VEGF單藥治療效果相似，協同作用不明顯。本研究顯示患者CMT降低，ME和視力得到一定的改善，這些研究結果與前期的研究結果一致。Singer等［27］探討VEGF聯合地塞米松玻璃體內植入劑治療BRVO或CRVO繼發ME共62眼的療效，認為聯合治療RVO-ME具有很好可預見性，同時BCVA和CMT有顯著的改善。有試驗顯示，地塞米松玻璃體內植入劑對BCVA和CMT的影響在2個月后最為顯著，此后逐漸減弱［29-30］。許多學者［31-32］認為，為了防止BCVA的波動和穩定增益，3～4個月后需要再次進行植入治療。地塞米松玻璃體內植入劑植入玻璃體后存在一系列的不良反應，其中包括植入劑遷移、白內障、眼壓升高、感染等，其中并發性白內障和高眼壓癥狀最為常見［33］，研究［34］報道，在術后6個月其發生率可高達29.8%，但是本研究中僅有2只眼在注射地塞米松玻璃體內植入劑后出現眼壓升高，經用藥后眼壓升高狀態得到改善，同時并未觀察到眼內炎、玻璃體積血、視網膜脫離等一系列眼部不良反應，且未發現與用藥物相關的全身不良反應。

本研究存在樣本量較小、術后觀察時間短、觀察指標較少的不足，此后需要大樣本、長期隨訪及多因素的研究進一步驗證本研究結果，對RVO了解更深入。

4 結論

綜上所述，玻璃體腔內注射雷珠單抗聯合地塞米松玻璃體內植入劑治療BRVO-ME可顯著降低ME，改善視力及黃斑區結構和功能，并且療效可持續。目前抗VEGF與地塞米松玻璃體內植入劑聯合治療RVO-ME的報道越來越多，聯合用藥與單一用藥比較其具有一定的優勢和缺點，但抗VEGF與地塞米松玻璃體內植入劑聯合轉換時機和用藥過程中的時間間隔及聯合用藥療程仍需要大量臨床研究，優化治療方案。

參考文獻：

［1］URIAS E A， URIAS G A， MONICKARAJ F， et al. Novel therapeutic targets in diabetic macular edema： beyond VEGF［J］. Vision Res， 2017， 139： 221-227. DOI： 10.1016/j.visres.2017.06.015.

［2］ZHOU J Q， XU L， WANG S， et al. The 10-year incidence and risk factors of retinal vein occlusion： the Beijing eye study［J］. Ophthalmology， 2013， 120（4）： 803-808. DOI： 10.1016/j.ophtha.2012.09.033.

［3］LI J， PAULUS Y M， SHUAI Y L， et al. New developments in the classification， pathogenesis， risk factors， natural history， and treatment of branch retinal vein occlusion［J］. J Ophthalmol， 2017， 2017： 4936924. DOI： 10.1155/2017/4936924.

［4］CUGATI S， WANG J J， ROCHTCHINA E， et al. Ten-year incidence of retinal vein occlusion in an older population： the Blue Mountains Eye Study［J］. Arch Ophthalmol， 2006， 124（5）： 726-732. DOI： 10.1001/archopht.124.5.726.

［5］KLEIN R， MOSS S E， MEUER S M， et al. The 15-year cumulative incidence of retinal vein occlusion： the Beaver Dam Eye Study［J］. Arch Ophthalmol， 2008， 126（4）： 513-518. DOI： 10.1001/archopht.126.4.513.

［6］BERGER A R， CRUESS A F， ALTOMARE F， et al. Optimal treatment of retinal vein occlusion： Canadian expert consensus［J］. Ophthalmologica， 2015， 234（1）： 6-25. DOI： 10.1159/000381357.

［7］ROGERS S， MCINTOSH R L， CHEUNG N， et al. The prevalence of retinal vein occlusion： pooled data from population studies from the United States， Europe， Asia， and Australia［J］. Ophthalmology， 2010， 117（2）： 313-319. DOI： 10.1016/j.ophtha.2009.07.017.

［8］雍紅芳，戚卉，吳瑛潔，等.視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫發病機制及黃斑水腫影響視功能的研究進展［J］.國際眼科雜志， 2019， 19（11）： 1888-1891. DOI： 10.3980/j.issn.1672-5123.2019.11.17.

［9］CHATZIRALLI I， THEODOSSIADIS G， PARIKAKIS E， et al. Long-term anatomical and functional outcomes in patients with ischemic central retinal vein occlusion treated with anti-vascular endothelial growth factor agents［J］. Ophthalmic Res， 2017， 58（4）： 203-208. DOI： 10.1159/000462976.

［10］CELIK E， DOG" ˇAN E， TURKOGLU E B， et al. Serous retinal detachment in patients with macular edema secondary to branch retinal vein occlusion［J］. Arq Bras Oftalmol， 2016， 79（1）： 9-11. DOI： 10.5935/0004-2749.20160004.

［11］IIJIMA H. Mechanisms of vision loss in eyes with macular edema associated with retinal vein occlusion［J］. Jpn J Ophthalmol， 2018， 62（3）： 265-273. DOI： "10.1007/s10384-018-0586-5.

［12］NOMA H， MINAMOTO A， FUNATSU H， et al. Intravitreal levels of vascular endothelial growth factor and interleukin-6 are correlated with macular edema in branch retinal vein occlusion［J］. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmo， 2006， 244（3）： 309-315. DOI： 10.1007/s00417-004-1087-4.

［13］TARALLO V， FALCO S D. The vascular endothelial growth factors and receptors family： up to now the only target for anti-angiogenesis therapy［J］. Int J Biochem Cell Biol， 2015， 64： 185-189. DOI： 10.1016/j.biocel.2015.04.008.

［14］XIA J P， WANG S， ZHANG J S. The anti-inflammatory and anti-oxidative effects of conbercept in treatment of macular edema secondary to retinal vein occlusion［J］. Biochem Biophys Res Commun， 2019， 508（4）： 1264-1270. DOI： 10.1016/j.bbrc.2018.12.049.

［15］SIVAPRASAD S， AMOAKU W M， HYKIN P， et al. The Royal College of Ophthalmologists Guidelines on retinal vein occlusions： executive summary［J］. Eye， 2015， 29（12）： 1633-1638. DOI： 10.1038/eye.2015.164.

［16］PULIDO J S， FLAXEL C J， ADELMAN R A， et al. Retinal vein occlusions preferred practice pattern（） guidelines［J］. Ophthalmology， 2016， 123（1）： 182-208. DOI： 10.1016/j.ophtha.2015.10.045.

［17］中華醫學會眼科學分會眼底病學組，中國醫師協會眼科醫師分會眼底病專業委員會.中國視網膜靜脈阻塞臨床診療路徑專家共識［J］.中華眼底病雜志， 2024， 40（3）： 175-185. DOI： 10.3760/cma.j.cn511434-20240201-00056.

［18］陳露璐，陳有信.2019年《EURETINA視網膜靜脈阻塞診療指南》解讀［J］.中華實驗眼科雜志， 2020， 38（1）： 60-63. DOI： 10.3760/cma.j.issn.2095-0160.2020.01.012.

［19］MYUNG J S， AAKER G D， KISS S. Treatment of noninfectious posterior uveitis with dexamethasone intravitreal implant［J］. Clin Ophthalmol， 2010， 4： 1423-1426. DOI： 10.2147/OPTH.S15696.

［20］BOYER D S， YOON Y H， BELFORT R， et al. Three-year， randomized， sham-controlled trial of dexamethasone intravitreal implant in patients with diabetic macular edema［J］. Ophthalmology， 2014， 121（10）： 1904-1914. DOI： 10.1016/j.ophtha.2014.04.024.

［21］MISHRA S K， GUPTA A， PATYAL S， et al. Intravitreal dexamethasone implant versus triamcinolone acetonide for macular oedema of central retinal vein occlusion： quantifying efficacy and safety［J］. Int J Retina Vitreous， 2018， 4： 13. DOI： 10.1186/s40942-018-0114-2.

［22］BUDZINSKAYA M V， SHELANKOVA A V， PLUKHOVA A， et al. The role of steroids in the management of macular edema from retinal vein occlusion［J］. Ophthalmol Russ， 2019， 16（1）： 95-101. DOI： 10.18008/1816-5095-2019-1-95-101.

［23］TAN M H， MCALLISTER I L， GILLIES M E， et al. Randomized controlled trial of intravitreal ranibizumab versus standard grid laser for macular edema following branch retinal vein occlusion［J］. Am J Ophthalmol， 2014， 157（1）： 237-247. DOI： 10.1016/j.ajo.2013.08.013.

［24］SHIRAKATA Y， FUKUDA K， FUJITA T， et al. Pars plana vitrectomy combined with internal limiting membrane peeling for recurrent macular edema due to branch retinal vein occlusion after antivascular endothelial growth factor treatments［J］. Clin Ophthalmol， 2016， 10： 277-283. DOI： 10.2147/OPTH.S85751.

［25］HAHN P. Successful treatment of neovascular age-related macular degeneration following single bevacizumab failure using aflibercept in a vitrectomized eye［J］. Clin Ophthalmol， 2014， 8： 2129-2131. DOI： 10.2147/OPTH.S73265.

［26］FLAXEL C J， ADELMAN R A， BAILEY S T， et al. Retinal vein occlusions preferred practice pattern（）［J］. Ophthalmology， 2020， 127（2）： 288-320. DOI： 10.1016/j.ophtha.2019.09.029.

［27］SINGER M A， JANSEN M E， TYLER L， et al. Long-term results of combination therapy using anti-VEGF agents and dexamethasone intravitreal implant for retinal vein occlusion： an investigational case series［J］. Clin Ophthalmol， 2017， 11： 31-38. DOI： 10.2147/OPTH.S119373.

［28］IU L P， ZHAO P， YEUNG I Y， et al. Sequential therapy with ranibizumab and dexamethasone intravitreal implant is better than dexamethasone monotherapy for macular oedema due to retinal vein occlusion［J］. Br J Ophthalmol， 2015， 99（2）： 210-214. DOI： 10.1136/bjophthalmol-2014-305661.

［29］AL-KHERSAN H， HARIPRASAD S M， SALEHI-HAD H. Dexamethasone and anti-VEGF combination therapy for the treatment of diabetic macular edema［J］. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina， 2019， 50（1）： 4-7. DOI： 10.3928/23258160-20181212-01.

［30］QIAN T， ZHAO M， XU X. Comparison between anti-VEGF therapy and corticosteroid or laser therapy for macular oedema secondary to retinal vein occlusion： a meta-analysis［J］. J Clin Pharm Ther， 2017， 42（5）： 519-529. DOI： 10.1111/jcpt.12551.

［31］MANOUSARIDIS K， PETER S， MENNEL S. Outcome of intravitreal dexamethasone implant for the treatment of ranibizumab-resistant macular edema secondary to retinal vein occlusion［J］. Int Ophthalmol， 2017， 37（1）： 47-53. DOI： 10.1007/s10792-016-0226-3.

［32］COSCAS G， AUGUSTIN A， BANDELLO F， et al. Retreatment with Ozurdex for macular edema secondary to retinal vein occlusion［J］. Eur J Ophthalmol， 2014， 24（1）： 1-9. DOI： 10.5301/ejo.5000376.

［33］FASSBENDER ADENIRAN J M， JUSUFBEGOVIC D， SCHAAL S. Common and rare ocular side-effects of the dexamethasone implant［J］. Ocul Immunol Inflamm， 2017， 25（6）： 834-840. DOI： 10.1080/09273948.2016.1184284.

［34］ZHAO L Q， CHENG J W. A systematic review and meta-analysis of clinical outcomes of intravitreal anti-VEGF agent treatment immediately after cataract surgery for patients with diabetic retinopathy［J］. J Ophthalmol， 2019， 2019： 2648267. DOI： 10.1155/2019/2648267.