基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與分子對(duì)接探究“茵陳-玉竹”藥對(duì)治療糖尿病腎病的機(jī)制

［摘要］目的：利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)分析“茵陳-玉竹”藥對(duì)治療糖尿病腎病的機(jī)制。方法：通過(guò)中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)及分析平臺(tái)（TCMSP）、中醫(yī)藥百科全書(shū)（ETCM）、中醫(yī)藥分子機(jī)制生物信息學(xué)注釋數(shù)據(jù)庫(kù)（BATMAN-TCM）檢索“茵陳-玉竹”藥對(duì)的主要化學(xué)成分，通過(guò)藥物靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)（TTD）、人類(lèi)在線孟德?tīng)栠z傳（OMIM）數(shù)據(jù)庫(kù)、DisGeNET、GeneCards等數(shù)據(jù)庫(kù)收集糖尿病腎病的疾病靶點(diǎn)，進(jìn)而篩選茵陳、玉竹與糖尿病腎病的交集核心靶點(diǎn)。利用Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建“化合物-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)”，同時(shí)基于DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)靶點(diǎn)進(jìn)行GO功能富集和KEGG通路富集分析。結(jié)果：獲取“茵陳-玉竹”藥對(duì)主要活性成分31個(gè)，作用靶點(diǎn)351個(gè)，糖尿病腎病相關(guān)基因2 911個(gè)，交集基因185個(gè)，其中起關(guān)鍵作用的活性成分為槲皮素、濱蒿內(nèi)酯、莨菪亭、D-香芹酮和異鼠李素；構(gòu)建可視化PPI網(wǎng)絡(luò)得到185個(gè)節(jié)點(diǎn)，851條邊，平均度值9.2，獲得前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物酶2（PTGS2）、核因子κB1（NFKB1）、絲裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）、MAPK3、MAPK14等“茵陳-玉竹”藥對(duì)治療糖尿病腎病的關(guān)鍵靶點(diǎn)。GO富集分析獲得1 181條相關(guān)通路，KEGG通路富集獲得180條信號(hào)通路。結(jié)論：“茵陳-玉竹”藥對(duì)可能通過(guò)調(diào)控磷脂酰肌醇3激酶-蘇氨酸蛋白激酶（PI3K-Akt）、MAPK、糖基化終末產(chǎn)物-糖基化終產(chǎn)物受體（AGE-RAGE）等信號(hào)通路，抑制各種炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)異常代謝，從而對(duì)糖尿病腎病產(chǎn)生治療作用。

［關(guān)鍵詞］茵陳；玉竹；糖尿病腎病；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；信號(hào)通路；靶點(diǎn)；機(jī)制；分子對(duì)接

［中圖分類(lèi)號(hào)］R285.5；R587.2［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A［文章編號(hào)］1671-7783（2024）06-0485-05

DOI： 10.13312/j.issn.1671-7783.y230273

［引用格式］方雨陽(yáng)，李靖，趙鑫雨，等. 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與分子對(duì)接探究“茵陳-玉竹”藥對(duì)治療糖尿病腎病的機(jī)制［J］. 江蘇大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2024，34（6）： 485-489，506.

［基金項(xiàng)目］2018年首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)（首發(fā)2018-1-4192）

［作者簡(jiǎn)介］方雨陽(yáng)（2000—），男，碩士研究生，主要從事腎病內(nèi)分泌研究；李靖（通訊作者），主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，E-mail： Natashalee@163.com

糖尿病腎病是糖尿病中最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥，以蛋白尿和腎功能進(jìn)行性下降為主要特征，其發(fā)病機(jī)制與糖代謝紊亂、腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常、脂代謝紊亂以及氧化應(yīng)激相關(guān)，多發(fā)展為終末期腎病^［1］。目前，糖尿病相關(guān)的慢性腎臟疾病已經(jīng)比腎小球腎炎相關(guān)的慢性腎臟疾病更為常見(jiàn)^［2］，一項(xiàng)基于中國(guó)社區(qū)糖尿病人群的臨床特征研究表明，至少有21%的糖尿病患者出現(xiàn)慢性腎臟疾病^［3］。雖然有眾多治療方案可供醫(yī)生選擇，但目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚未發(fā)現(xiàn)能夠阻斷糖尿病腎病進(jìn)展的有效方式。

中醫(yī)藥防治糖尿病腎病具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。國(guó)醫(yī)大師呂仁和教授稱糖尿病腎病為消渴病腎病，其基本病機(jī)為消渴病日久，傷陰耗氣，復(fù)加以熱毒、痰濕、郁、瘀等而形成“微型癥瘕”損傷腎絡(luò)，故以益氣養(yǎng)陰、散結(jié)消癥為基本治法^［4］。通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘分析呂仁和教授治療糖尿病腎病的經(jīng)驗(yàn)^［5］，發(fā)現(xiàn)“茵陳-玉竹”為常用的治療糖尿病腎病的藥對(duì)，臨床治療效果良好。本研究探討“茵陳-玉竹”藥對(duì)治療糖尿病腎病的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制，為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 材料與方法

1.1 篩選“茵陳-玉竹”藥對(duì)活性成分

檢索中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)及分析平臺(tái)（TCMSP）（https：//tcmspw.com/tcmsp.php）^［6］、中醫(yī)藥百科全書(shū)（ETCM）（http：//www.tcmip.cn/ETCM2/front/#/）、中醫(yī)藥分子機(jī)制生物信息學(xué)注釋數(shù)據(jù)庫(kù)（BATMAN-TCM）（http：//bionet.ncpsb.org.cn/batman-tcm/index.php/），獲取“茵陳-玉竹”藥對(duì)的化學(xué)成分。利用Swiss Target Prediction平臺(tái)（http：//www.swisstargetprediction.ch/）^［7］預(yù)測(cè)上述化學(xué)成分的潛在作用靶點(diǎn)，篩選出置信度≥0.1的靶點(diǎn)。

1.2 篩選糖尿病腎病疾病靶點(diǎn)

檢索藥物靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)（TTD）（http：//db.idrblab.net/ttd/）、人類(lèi)在線孟德?tīng)栠z傳（OMIM）數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//omim.org/）、GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.genecards.org/）、DisGeNET數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.disgenet.org/）和DrugBank數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//go.drugbank.com/），檢索詞為“diabetic nephropathy”和“diabetic kidney disease”，合并后刪除重復(fù)條目，獲得糖尿病腎病對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)。

1.3 藥物-疾病交集靶點(diǎn)的篩選

將“茵陳-玉竹”藥對(duì)的靶點(diǎn)與糖尿病腎病的靶點(diǎn)導(dǎo)入在線韋恩圖制作軟件VENNY 2.1.0（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html），獲得藥物-疾病交集基因靶點(diǎn)。

1.4 構(gòu)建蛋白相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)及篩選關(guān)鍵靶點(diǎn)

將獲得的“藥物-疾病”共同靶點(diǎn)使用String數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//cn.string-db.org/）進(jìn)行分析。選擇最小相互作用閾值為“highest confidence（0.9）”，同時(shí)設(shè)定隱藏網(wǎng)絡(luò)中的無(wú)關(guān)節(jié)點(diǎn)，得到PPI網(wǎng)絡(luò)，并進(jìn)一步篩選關(guān)鍵靶點(diǎn)。

1.5 構(gòu)建藥對(duì)-有效成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)

將篩選的靶點(diǎn)導(dǎo)入Cytoscape 3.7.2軟件，構(gòu)建“茵陳-玉竹”藥對(duì)的有效成分作用于糖尿病腎病相關(guān)靶點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖。

1.6 富集分析

利用DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//david.ncifcrf.gov/home.jsp）對(duì)關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行GO生物學(xué)過(guò)程與KEGG代謝通路富集分析。

1.7 分子對(duì)接

通過(guò)PubChem數(shù)據(jù)庫(kù)下載度值排名前五的化合物的3D結(jié)構(gòu)文件，用PDB數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.rcsb.org/）搜索度值排名前三的基因靶點(diǎn)的3D結(jié)構(gòu)圖，篩選出年份最新、分辨率最高的結(jié)構(gòu)文件，將文件導(dǎo)入AutoDock和PyMol軟件進(jìn)行分子對(duì)接和可視化操作。

2 結(jié)果

2.1 “茵陳-玉竹”藥對(duì)有效成分與靶點(diǎn)篩選

篩選出31個(gè)“茵陳-玉竹”藥對(duì)的有效成分，主要為β-谷甾醇、茵陳黃酮、異鼠李素、槲皮素、鈴蘭苦苷、澤蘭素等，預(yù)測(cè)得到相對(duì)應(yīng)的351個(gè)藥物靶點(diǎn)，主要為前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物酶2（PTGS2）、絲裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）、核因子κB1（NFKB1）、胱天蛋白酶3（CASP3）、IL-6等。

2.2 疾病相關(guān)靶點(diǎn)的收集

在TTD數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到22個(gè)相關(guān)疾病靶點(diǎn)，OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到794個(gè)相關(guān)疾病靶點(diǎn)，DrugBank數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到44個(gè)相關(guān)疾病靶點(diǎn)，DisGeNET數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到1 189個(gè)相關(guān)疾病靶點(diǎn)，GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到2 125個(gè)相關(guān)疾病靶點(diǎn)，將5個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的結(jié)果合并，去重之后得到2 911個(gè)與糖尿病腎病相關(guān)的疾病靶點(diǎn)。

2.3 PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

將糖尿病腎病靶點(diǎn)與“茵陳-玉竹”藥對(duì)靶點(diǎn)取交集，篩選得到185個(gè)交集靶點(diǎn)，導(dǎo)入String數(shù)據(jù)庫(kù)平臺(tái)，預(yù)測(cè)蛋白相互作用關(guān)系，構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)。網(wǎng)絡(luò)內(nèi)包含185個(gè)節(jié)點(diǎn)和851條相互作用連線，線條的粗細(xì)代表相互作用力的強(qiáng)弱，其中平均度值為9.2，平均介數(shù)為7.977 4×10^-2。靶點(diǎn)度值與介數(shù)均超過(guò)平均值的靶點(diǎn)共有10個(gè)，分別為PTGS2、MAPK1、MAPK3、NFKB1、CASP3、IL-6等。

2.4 構(gòu)建藥對(duì)-有效成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)

應(yīng)用Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)圖，黃色菱形代表作用的基因靶點(diǎn)，藍(lán)色正八邊形代表藥物主要化合物成分，綠色箭頭代表信號(hào)通路，其中節(jié)點(diǎn)越大，代表其連接度越高（圖1）。網(wǎng)絡(luò)分析顯示，與靶點(diǎn)連接較多的活性成分主要有槲皮素、濱蒿內(nèi)酯、莨菪亭、D-香芹酮、異鼠李素等。

2.5 富集分析

使用DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)“茵陳-玉竹”藥對(duì)治療糖尿病腎病的潛在靶點(diǎn)進(jìn)行GO分析，共收集到1 181條相關(guān)通路，其中GO生物過(guò)程919條，主要涉及對(duì)RNA聚合酶Ⅱ啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄進(jìn)行正向調(diào)節(jié)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)的正向調(diào)節(jié)等；GO細(xì)胞組分91條，主要涉及細(xì)胞液、細(xì)胞核、質(zhì)膜等；GO分子功能171條，主要涉及蛋白結(jié)合、相同的蛋白質(zhì)結(jié)合、ATP結(jié)合等。KEGG分析共收集到180個(gè)信號(hào)通路，主要涉及糖尿病并發(fā)癥中的糖基化終末產(chǎn)物-糖基化終產(chǎn)物受體（AGE-RAGE）信號(hào)通路，內(nèi)分泌抵抗，磷脂酰肌醇3激酶-蘇氨酸蛋白激酶（PI3K-Akt）信號(hào)傳導(dǎo)途徑等（圖2）。

2.6 分子對(duì)接驗(yàn)證

將度值前五的化合物與度值前三的基因靶點(diǎn)進(jìn)行分子對(duì)接，共得到15對(duì)受體-配體對(duì)接結(jié)果（圖3）。結(jié)合能越小，說(shuō)明對(duì)接越穩(wěn)定，當(dāng)結(jié)合能小于-5.0 kJ/mol時(shí)，說(shuō)明兩者具有良好的親和力。15對(duì)受體-配體對(duì)接結(jié)果中有14對(duì)的結(jié)合能小于-5.0 kJ/mol。其中3個(gè)靶點(diǎn)最穩(wěn)定的對(duì)接分別是：PTGS2與異鼠李素，結(jié)合能為-9.3 kJ/mol；NFKB1與異鼠李素，結(jié)合能為-7.0 kJ/mol；MAPK1與槲皮素，結(jié)合能為-7.5 kJ/mol（圖4）。

3 討論

“茵陳-玉竹”藥對(duì)是呂仁和教授基于糖尿病腎病“微型癥瘕”、糖尿病“從肝論治”和腎病“從風(fēng)論治”的理論基礎(chǔ)而來(lái)。糖尿病的基本病機(jī)為熱傷氣陰，在熱、虛、瘀的病理狀態(tài)與風(fēng)邪的作用下，在腎之脈絡(luò)可產(chǎn)生微型癥瘕，濕熱濁毒瘀滯，繼而損傷腎元，發(fā)為消渴病腎病。玉竹有甘寒清熱，柔潤(rùn)熄風(fēng)之功效，又可養(yǎng)肺胃之陰而除燥熱，消除患者饑餓之感。在傳統(tǒng)的以上中下三焦論治消渴病以外，肝臟在消渴發(fā)病中亦有重要作用，消渴病患者平素飲食失調(diào)，脾胃受損，水濕內(nèi)蘊(yùn)，濕邪化熱導(dǎo)致肝膽郁熱；同時(shí)，由于生活壓力大導(dǎo)致肝郁氣滯的情況較為多見(jiàn)，氣機(jī)升降失調(diào)，氣隨血行，氣郁化火，累及肝陰，肝腎同源，肝陰不足也可累及腎陰。呂仁和教授認(rèn)為現(xiàn)代消渴病本質(zhì)不離肝臟，茵陳一藥“可掃肝臟”，而肝的疏泄等生理功能若得以恢復(fù)，則“濕熱可除，癥瘕可散，內(nèi)風(fēng)可滅”，故形成了“茵陳-玉竹”藥對(duì)治療糖尿病腎病，兩藥配伍可相互促進(jìn)，相輔相成，對(duì)治療糖尿病腎病有良好的臨床療效^［8-9］。

基于藥對(duì)-有效成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖，“茵陳-玉竹”藥對(duì)的關(guān)鍵化合物為槲皮素、濱蒿內(nèi)酯、莨菪亭、D-香芹酮和異鼠李素。槲皮素具有抗炎、抗氧化、降糖、降壓等作用，研究表明其通過(guò)抑制半乳糖苷酶基因表達(dá)，激活硫氧化蛋白的表達(dá)，降低高血糖介導(dǎo)的人胚胎腎細(xì)胞的衰老標(biāo)志物，也通過(guò)降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）的表達(dá)水平抑制高血糖介導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞增殖，對(duì)腎臟起保護(hù)作用^［10］。濱蒿內(nèi)酯可以抑制高血糖環(huán)境中的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（ERK1/2）信號(hào)通路的激活，抑制細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生以及NADPH氧化酶2（NOX2）與NOX4的表達(dá)，是治療糖尿病腎病的潛在藥物^［11］。莨菪亭能通過(guò)抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖，從而抑制細(xì)胞外基質(zhì)的增殖，降低關(guān)鍵纖維化因子TGF-β與結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的表達(dá)，抑制腎小球的硬化^［12］。已證實(shí)D-香芹酮具有抗炎、抗氧化應(yīng)激的作用^［13］，而糖尿病腎病與氧化應(yīng)激有著密切關(guān)系。異鼠李素則可從消化和腸道吸收階段促進(jìn)碳水化合物的代謝，改善肝臟與肌肉對(duì)葡萄糖的攝取，保護(hù)胰島β細(xì)胞并減輕胰島素分泌障礙^［14］。

網(wǎng)絡(luò)圖顯示PTGS2、NFKB1、MAPK1、MAPK3和MAPK14等是“茵陳-玉竹”藥對(duì)治療糖尿病腎病的關(guān)鍵靶點(diǎn)。研究表明^［15］，高血糖增加線粒體活性氧的生成，導(dǎo)致NF-κB的活化，誘導(dǎo)PTSG2 mRNA的表達(dá)。NFKB1參與炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激，增加糖尿病血脂異常的風(fēng)險(xiǎn)，并能導(dǎo)致糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)展。MAPK是一組進(jìn)化保守的絲/蘇氨酸蛋白激酶，可經(jīng)細(xì)胞外的刺激信號(hào)激活，并從細(xì)胞膜向細(xì)胞核傳導(dǎo)信號(hào)，這些信號(hào)通路調(diào)控增殖、分化等細(xì)胞活動(dòng)和炎癥、凋亡、癌化等生理活動(dòng)，MAPK1、MAPK3、MAPK14均為其家族的重要成員。研究表明在高糖培養(yǎng)基下，人糖尿病腎病活檢樣本中的MAPK1與MAPK3快速磷酸化，從而抑制Ras GTP酶激活含IQ基元GTP酶激活蛋白1（IQGAP1）的活性，導(dǎo)致足細(xì)胞的損傷，進(jìn)而促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)展^［16］。

GO富集分析結(jié)果顯示，“茵陳-玉竹”藥對(duì)主要通過(guò)對(duì)RNA聚合酶Ⅱ啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄進(jìn)行正向調(diào)節(jié)等生物過(guò)程，影響細(xì)胞液、細(xì)胞核等生物組分以及蛋白結(jié)合、ATP結(jié)合等分子功能。KEGG通路富集分析結(jié)果顯示，核心通路為PI3K-Akt信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路、糖尿病并發(fā)癥中的AGE-RAGE信號(hào)通路、胰島素抵抗途徑等，提示“茵陳-玉竹”藥對(duì)可能通過(guò)上述信號(hào)通路調(diào)控糖尿病腎病的疾病進(jìn)程。糖尿病等多種疾病均可發(fā)生PI3K-Akt信號(hào)通路失調(diào)。PI3K在細(xì)胞膜上催化形成三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3），PIP3充當(dāng)?shù)诙攀辜せ預(yù)kt，Akt則可以通過(guò)磷酸化參與細(xì)胞代謝、蛋白質(zhì)合成來(lái)控制關(guān)鍵的細(xì)胞過(guò)程。研究表明抑制細(xì)胞中PI3K-Akt的信號(hào)傳導(dǎo)，可以減輕糖尿病腎病進(jìn)程中的腎臟損傷^［17-18］。MAPK信號(hào)通路是在受體酪氨酸激酶下游的另一條重要通路，通過(guò)阻止MAPK信號(hào)通路的激活，能有效降低腫瘤壞死因子、IL-6和NF-κB的表達(dá)，從而抑制炎癥反應(yīng)，也能增加Bcl-2的表達(dá)、減少Bax和半胱天冬酶-3來(lái)抑制細(xì)胞凋亡，進(jìn)而改善糖尿病腎病帶來(lái)的腎損傷^［19］。AGEs與RAGE主要通過(guò)激活NF-κB，刺激產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和TGF-β1，誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白-1的表達(dá)，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，通過(guò)激活NOX引發(fā)氧化應(yīng)激等機(jī)制，促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)生及進(jìn)展^［20］。

綜上所述，“茵陳-玉竹”藥對(duì)可以通過(guò)多成分、多靶點(diǎn)、多通路抑制各種炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)異常代謝，發(fā)揮對(duì)糖尿病腎病的治療作用，為“茵陳-玉竹”藥對(duì)臨床防治糖尿病腎病提供理論依據(jù)。由于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與分子對(duì)接是基于計(jì)算機(jī)技術(shù)、數(shù)學(xué)模型以及生物信息學(xué)的方法，并沒(méi)有涉及藥代動(dòng)力學(xué)等學(xué)科，仍存在一些問(wèn)題亟待解決，如藥物配伍比例對(duì)治療效果的影響，藥物在體內(nèi)的代謝途徑，后續(xù)可進(jìn)行細(xì)胞或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步了解“茵陳-玉竹”藥對(duì)治療糖尿病腎病的作用機(jī)制。

［參考文獻(xiàn)］

［1］拾莉， 劉學(xué)奎， 龔瑩， 等. 空腹血糖受損患者血尿酸與腎小球?yàn)V過(guò)率的相關(guān)性分析［J］. 江蘇大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）， 2020， 30（4）： 347-350.

［2］艾珊珊， 崔濤， 周樂(lè)， 等. 基于“腸-腎軸”理論探討益腎化濕顆粒改善糖尿病腎病的臨床療效及作用機(jī)制［J］. 南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)， 2022， 38（12）： 1103-1109.

［3］Li BQ， Yang ZZ， Liu Y， et al. Clinical characteristics and complication risks in data-driven clusters among Chinese community diabetes populations［J］. J Diabetes， 2024， 16（8）： e13596.

［4］薛泰騎， 王世東， 陳小愚， 等. 呂仁和分期辨治糖尿病經(jīng)驗(yàn)闡介［J］. 中醫(yī)雜志， 2022， 63（5）： 412-415.

［5］丁輝， 沙穎， 呼興華， 等. 國(guó)醫(yī)大師呂仁和辨治消渴病用藥規(guī)律探析［J］. 陜西中醫(yī)， 2021， 42（1）： 99-102， 133.

［6］Ru JL， Li P， Wang JN， et al. TCMSP： a database of systems pharmacology for drug discovery from herbal medicines［J］. J Cheminform， 2014， 6： 13.

［7］Gfeller D， Grosdidier A， Wirth M， et al. Swiss Target Prediction： a web server for target prediction of bioactive small molecules［J］. Nucleic Acids Res， 2014， 42（Web Server issue）： W32-W38.

［8］程亞清， 曲海順， 李雪， 等. 呂仁和從肝論治2型糖尿病經(jīng)驗(yàn)［J］. 北京中醫(yī)藥， 2021， 40（6）： 587-590.

［9］史銀春， 石曉琪， 陳宗俊， 等. 從“六對(duì)論治”談國(guó)醫(yī)大師呂仁和教授茵陳應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)［J］. 世界中醫(yī)藥， 2021， 16（7）： 1122-1125.

［10］馬納， 李亞靜， 范吉平. 槲皮素藥理作用研究進(jìn)展［J］. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)， 2018， 20（8）： 221-224.

［11］Wang YQ， Wang M， Chen BP， et al. Scoparone attenuates high glucose-induced extracellular matrix accumulation in rat mesangial cells［J］. Eur J Pharmacol， 2017， 815： 376-380.

［12］Liang YJ， Zeng XX， Guo JL， et al. Scopoletin and umbelliferone from Cortex Mori as protective agents in high glucose-induced mesangial cell as in vitro model of diabetic glomerulosclerosis［J］. Chin J Physiol， 2021， 64（3）： 150-158.

［13］錢(qián)雪， 李海濤， 陳斌， 等. 抗菌植物揮發(fā)油及其遞送系統(tǒng)研究進(jìn)展［J］. 藥學(xué)進(jìn)展， 2023， 47（6）： 454-463.

［14］Roohi TF， Mehdi S， Aarfi S， et al. Biomarkers and signaling pathways of diabetic nephropathy and peripheral neuropathy： possible therapeutic intervention of rutin and quercetin［J］. Diabetol Int， 2024， 15（2）： 145-169.

［15］Chatterjee T， De D， Chowdhury S， et al. Nuclear factor NF-κB1 functional promoter polymorphism and its expression conferring the risk of type 2 diabetes-associated dyslipidemia［J］. Mamm Genome， 2020， 31（7/8）： 252-262.

［16］Ahmed TA， Ahmed SM， Elkhenany H， et al. The cross talk between type Ⅱ diabetic microenvironment and the regenerative capacities of human adipose tissue-derived pericytes： a promising cell therapy［J］. Stem Cell Res Ther， 2024， 15（1）： 36.

［17］邱月， 董蘭， 趙升， 等. IRF4通過(guò)JAK/STAT信號(hào)通路調(diào)控糖尿病腎病炎癥進(jìn)展［J］. 新醫(yī)學(xué)， 2022， 53（8）： 555-560.

［18］Gao C， Fei X， Wang M， et al. Cardamomin protects from diabetes-induced kidney damage through modulating PI3K/AKT and JAK/STAT signaling pathways in rats［J］. Int Immunopharmacol， 2022， 107： 108610.

［19］Malik S， Suchal K， Khan SI， et al. Apigenin ameliorates streptozotocin-induced diabetic nephropathy in rats via MAPK-NF-κB-TNF-α and TGF-β1-MAPK-fibronectin pathways［J］. Am J Physiol Renal Physiol， 2017， 313（2）： F414-F422.

［20］楊超茅， 楊志新， 馬曉玲. AGEs-RAGE信號(hào)通路在糖尿病腎病中的作用機(jī)制及中醫(yī)藥研究進(jìn)展［J］. 中醫(yī)學(xué)報(bào)， 2019， 34（9）： 1864-1868.

［收稿日期］2023-12-11［編輯］郭 欣