苗藥芪膠升白膠囊防治乳腺癌化療相關白細胞減少癥的臨床研究

〔摘要〕 目的 觀察芪膠升白膠囊防治乳腺癌化療相關白細胞減少癥的臨床療效。方法 采用多中心隨機、陽性藥對照的臨床試驗設計，納入4個中心119例氣血兩虛型乳腺癌化療患者，按2∶1比例隨機分為芪膠升白膠囊治療組（n=79）和安多霖膠囊對照組（n=40），療程為20 d。比較兩組患者治療前后白細胞和中性粒細胞計數(shù)及減少分級、中醫(yī)證候與癥狀積分、后續(xù)化療按時進行率和用藥安全性。結果 治療后，兩組中醫(yī)證候與癥狀積分均較治療前降低（Plt;0.05），兩組患者白細胞、中性粒細胞計數(shù)與減少程度分級和后續(xù)化療按時進行率比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。治療組有1例患者出現(xiàn)輕度腹瀉，但停藥后好轉。結論 芪膠升白膠囊防治乳腺癌化療相關白細胞減少癥具有一定優(yōu)勢，可有效改善氣血兩虛證，保障后續(xù)化療按時進行，臨床安全性良好。

〔關鍵詞〕 乳腺癌;化療;芪膠升白膠囊;白細胞減少癥;臨床研究

〔中圖分類號〕R273" " " " "〔文獻標志碼〕A" " " " " 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2024.12.010

Clinical study of Miao medicine Qijiao Shengbai Capsule in the prevention and treatment of chemotherapy-induced leukopenia in breast cancer

CHU Liyuan1， HAN Danyang2， TIAN Shaodan1*， ZHANG Ling3， DUAN Yun4， ZENG Qing5，

LYU Liyuan1， CHEN Xinyi1， LAN Menghao1

1. Department of Hematology and Oncology， Dongzhimen Hospital of Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China; 2. Beijing Gulou Hospital of Chinese Medicine， Beijing 100009， China; 3. Yunnan University of Chinese Medicine， Kunming， Yunnan 650500， China; 4. Gansu Provincial Cancer Hospital， Lanzhou， Gansu 730050， China; 5. The First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine， Nanning， Guangxi 530023， China

〔Abstract〕 Objective To observe the clinical efficacy of Qijiao Shengbai Capsule in the prevention and treatment of chemotherapy-induced leukopenia in breast cancer. Methods A multi-center， randomized， and positive drug-controlled clinical trial design was used， enrolling 119 patients with breast cancer undergoing chemotherapy who presented with qi and blood deficiency pattern from four centers. They were randomly assigned to the Qijiao Shengbai Capsule treatment group （n=79） and the Anduolin Capsule control group （n=40） in a ratio of 2∶1. The treatment course lasted for 20 days. White blood cell count （WBC）， absolute neutrophil count （ANC）， and their respective reduction grades， as well as the Chinese medicine （CM） pattern and symptom scores， were compared between the two groups before and after treatment. Additionally， the rates of timely follow-up chemotherapy and medication safety were compared between the two groups. Results After treatment， the CM pattern and symptom scores in both groups decreased compared to those before treatment （Plt;0.05）. There were no statistically significant differences in WBC， ANC， their respective reduction grades， or the rates of timely follow-up chemotherapy between the two groups （Pgt;0.05）. One patient in the treatment group experienced mild diarrhea， which improved after discontinuing the medication. Conclusion Qijiao Shengbai Capsule has certain advantages in preventing and treating chemotherapy-induced leukopenia in breast cancer patients. It can effectively alleviate the symptoms of qi and blood deficiency and ensure the timely continuation of chemotherapy， with good clinical safety.

〔Keywords〕 breast cancer; chemotherapy; Qijiao Shengbai Capsule; leukopenia; clinical study

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在世界范圍內逐年遞增，在我國位居女性惡性腫瘤發(fā)病率首位[1]。化學治療目前仍是治療和控制乳腺癌進展最有效的手段之一，白細胞減少癥多發(fā)生在接受紫杉烷類聯(lián)合蒽環(huán)類藥物治療的乳腺癌患者中，是影響化療進程和療效的嚴重不良反應。白細胞在外周血中存活時間為8～12 h，受化療影響頗為顯著，西醫(yī)治療以應用粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）為主要治療措施，常規(guī)的升白藥物如鯊肝醇、肌苷、維生素B4等用于治療乳腺癌化療相關白細胞減少療效欠佳[2]。然而，G-CSF主要用于Ⅲ～Ⅳ級白細胞減少的患者，迅速提升外周白細胞計數(shù)（white blood cellcount，WBC）計數(shù)以便患者按時化療，但不宜長期使用，且作用時間短、成本昂貴。實踐證明，中西醫(yī)結合防治化療相關白細胞減少癥優(yōu)勢顯著，能夠提高化療完成率，改善臨床癥狀，提高患者生活質量，具有增效減毒的效應[3-5]。白細胞減少引起的證候表現(xiàn)屬于中醫(yī)學“虛勞”“虛損”范疇，以臟腑虧損、氣血不足為主要病機變化，其病位與脾、腎虧虛密切相關[6]。化療藥物對體內癌毒起到攻伐抗邪作用的同時，對全身的正氣、臟腑和氣血津液亦有嚴重的毒害作用，正如《素問·五常政大論篇》所言“大毒治病，十去其六”，“無使過之，傷其正也”。本研究依托國家科技重大新藥創(chuàng)制專項《苗藥芪膠升白膠囊技術改造及再評價研究》課題，旨在評價芪膠升白膠囊防治乳腺癌化療所致白細胞減少癥的有效性與安全性，為患者提供更多的治療選擇與保障。

1 資料與方法

1.1" 一般資料

選取來自北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院、甘肅省腫瘤醫(yī)院、廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院及上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院4家三級甲等醫(yī)療單位收治的119例乳腺癌化療后患者（2016年4月至2018年2月），依據(jù)隨機數(shù)字表法，將符合入選標準的患者以2∶1比例隨機分為治療組和對照組，治療組79例，對照組40例;其中12例患者因失訪、拒絕提供可評價療效的資料及放棄臨床試驗等原因自然脫落。所有患者均為女性，中位年齡49歲，最小年齡25歲，最大年齡74歲。入組時兩組乳腺癌患者的疾病評級、病理類型、臨床分期、病灶部位、轉移部位、既往疾病、合并疾病、KPS評分等病情基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），具有可比性，見表1。本研究經北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院倫理委員會批準（ECPJ-BDY-2015-09）。本研究在中國臨床試驗注冊中心注冊，注冊號為ChiCTR-IPR-15006759。

1.2" 西醫(yī)診斷標準

參照《血液病診斷及療效標準》擬定[7]，化療后成人外周血WBClt;4×109/L。當成人外周血中性粒細胞絕對值（absolute neutrophil count，ANC）lt;2.0×109/L時，為中性粒細胞減少癥。

1.3" 中醫(yī)診斷標準

中醫(yī)辨證標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》擬定“氣血兩虛證”辨證標準[8]。主癥：神疲乏力，氣短懶言;次癥：頭昏眼花，面色萎黃，自汗，心悸失眠;舌脈象：舌質淡嫩，舌苔薄白，脈象細弱。具備主癥2項，次癥1項以上，結合舌脈即可診斷“氣血兩虛證”。

1.4" 納入標準

（1）經影像學及組織病理學或細胞學確診為乳腺癌;（2）化療前白細胞≥3.5×109/L;（3）中醫(yī)辨證符合氣血兩虛證;（4）年齡18～75歲，性別不限;（5）KPS評分≥60分;（6）預計生存期至少3個月;（7）擬應用1周期含紫杉烷類藥物的雙藥聯(lián)合化療;（8）未合并其他心、肝、腎、血液病等嚴重疾病病史;（9）自愿參加臨床研究，并簽署知情同意書。

1.5" 排除標準

符合以下任一條件：（1）年齡lt;18歲或gt;75歲;（2）存在骨髓轉移;（3）化療前已合并嚴重的心、肝、腎等疾病;（4）妊娠或哺乳期婦女;（5）精神病患者;（6）既往治療過程中發(fā)現(xiàn)用藥依從性差。

1.6" 干預方法

1.6.1" 給藥方案" 在化療進行的同時，試驗組予芪膠升白膠囊（貴陽德昌祥藥業(yè)有限公司，國藥準字Z20025027，0.5 g×36粒），每日3次，每次4粒;對照組予安多霖膠囊（福州阿多拉制藥有限公司，國藥準字Z10970016，0.32 g×24粒），每日3次，每次4粒。兩組患者均連續(xù)治療20 d。

1.6.2" 合并用藥注意事項" 對合并用藥規(guī)定如下：（1）不使用如利可君、升白胺等升高白細胞的西藥;在WBC低于2.0×109/L或ANC低于1.0×109/L時使用G-CSF 2.5 μg/（kg·d），若WBC低于1.0×109/L或ANC低于0.5×109/L時使用G-CSF 5 μg/（kg·d），連續(xù)使用3日，如WBC高于4.0×109/L則停用，否則繼續(xù)應用。（2）原則上不使用其他中成藥以及明確標注具有升高白細胞作用的單味中藥和注射劑。（3）針對其他疾病治療的藥物，如糾正貧血、血小板減少、抗感染等藥物，詳細記錄藥名、用量、使用次數(shù)和轉歸等。

1.7" 觀察指標

記錄兩組患者治療前（即化療第1天）及治療后（化療第20天）的有效性和安全性評估數(shù)據(jù)。（1）白細胞與中性粒細胞計數(shù)及分級：根據(jù)美國國家癌癥協(xié)會常見毒性標準進行分級，白細胞減少癥分級：WBC 3.0～4.0×109/L為Ⅰ級、2.0～3.0×109/L為Ⅱ級、1.0～2.0×109/L為Ⅲ級、lt;1.0×109/L為Ⅳ級;中性粒細胞減少癥分級：ANC 1.5～2.0×109/L為Ⅰ級、1.0～1.5×109/L為Ⅱ級、0.5～1.0×109/L為Ⅲ級、lt;0.5×109/L為Ⅳ級[9]。（2）中醫(yī)證候與癥狀積分：參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]，記錄治療前、后兩組患者中醫(yī)證候總積分及神疲乏力、氣短懶言、頭昏眼花、自汗等單項癥狀積分。將癥狀分無、輕、中、重4個等級，根據(jù)癥狀分級主癥分別記0、2、4、6分，次癥分別記0、1、2、3分。（3）后續(xù)化療按時進行率：統(tǒng)計各例患者能否按時進行后續(xù)化療，對后續(xù)按時化療進行率進行對比分析。（4）安全性評價：監(jiān)測并記錄不良事件發(fā)生情況，統(tǒng)計血常規(guī)、肝功能和腎功能等檢驗指標變化。

1.8" 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 27.0.1統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料符合正態(tài)分布以“x±s”表示，比較采用t檢驗;偏態(tài)分布以中位數(shù)[M（P25，P75）]表示，兩組比較采用非參數(shù)秩和檢驗。計數(shù)資料和等級資料采用例數(shù)及百分比描述，計數(shù)資料采用卡方或Fisher精確概率法檢驗，等級指標采用秩和檢驗。以Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1" 兩組患者白細胞及中性粒細胞計數(shù)和分級比較

治療前，兩組患者WBC、ANC計數(shù)和分級比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），組間具有可比性。治療后，兩組患者WBC、ANC計數(shù)和分級比較的差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。隨著化療方案的實施，WBC和ANC減少程度分級逐漸加重。治療后兩組WBC和ANC減少程度分級較治療前上升（Plt;0.05），考慮到該情況主要原因為化療藥物導致。詳見表2—3。

2.2" 兩組患者中醫(yī)證候與癥狀積分比較

治療前，兩組中醫(yī)證候與癥狀積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。治療后，兩組神疲乏力、氣短懶言、面色萎黃、頭昏眼花、自汗、心悸失眠評分及中醫(yī)證候總分均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），治療組和對照組組間比較差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。詳見表4。

2.3" 兩組患者后續(xù)化療進行率比較

兩組患者后續(xù)化療進行率組間比較差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。詳見表5。

2.4" 兩組患者安全性指標比較

治療組有1例患者出現(xiàn)輕度腹瀉，停藥后好轉;對照組未出現(xiàn)不良反應。兩組患者治療前后血常規(guī)和肝腎功能未見明顯異常，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。

3 討論

紫杉類藥物是乳腺癌化療的基石，而白細胞減少是紫杉類藥物最常見的劑量限制性毒性反應，其引起的嚴重感染等并發(fā)癥已成為腫瘤患者死亡的主要原因之一[10-11]。乳腺癌患者身患癌毒，正氣本虛，復受化療藥毒所戕，損害臟腑，耗傷氣血，本病治療當以益氣補血為主要原則。早期及時地干預可以緩解化療所致骨髓抑制的惡化程度，阻止白細胞下降或舒緩其下降速度，充分發(fā)揮中醫(yī)藥“以防為主，防治結合”的治未病優(yōu)勢，提高患者遠期生存率。

芪膠升白膠囊為苗藥大品種，臨床常用于防治因化療或抗癌藥物引起的白細胞減少癥[12-14]，其臨證處方用藥具有鮮明濃厚的民族特色。方中血人參為少數(shù)民族特色苗藥，《貴州民間方藥集》曰其“滋陰補腎，補氣攝血”“補虛弱開力”，在當?shù)鼐哂袕V泛的藥用價值。藥理研究表明，血人參具有抗腫瘤、輔助癌癥放化療、抗氧化和保肝等作用[15]。阿膠滋陰補血、黃芪益氣固表，為臣藥，具有抗腫瘤、保護骨髓功能和提高免疫力的作用[16-17];當歸補血活血、大棗健脾養(yǎng)血、苦參清熱燥濕，三藥合用為佐藥，具有調節(jié)免疫、抗炎、保肝等作用[18-19];淫羊藿補腎強筋骨為使藥，有類雄激素樣作用，可提高機體耐缺氧能力等[20]。全方組方精練，用藥講究，共奏補血益氣之功。陽性對照藥物安多霖膠囊為國家保密品種，由抗輻射植物提取物、黃芪、雞血藤等組成，具有益氣補血、扶正解毒的功效，適用于放化療引起的白細胞下降、食欲不振、神疲乏力、頭暈氣短等癥，緩解腫瘤放化療導致的骨髓抑制療效確切[21-23]。

本研究采用了多中心、隨機、陽性藥物對照的臨床試驗方法，結果顯示芪膠升白膠囊和安多霖膠囊防治乳腺癌化療相關白細胞減少癥，在改善WBC和ANC與減少程度分級方面，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。芪膠升白膠囊組WBC和ANC下降發(fā)生率為28.17%和15.49%，安多霖膠囊組WBC和ANC下降發(fā)生率為26.47%和17.65%;循證醫(yī)學研究顯示，接受標準紫杉醇或多西他賽化療的乳腺癌患者，中性粒細胞減少癥的發(fā)生率高達83.3%～93.8%，4級ANC減少發(fā)生率可達22%[24-27]，經與文獻對照分析，提示芪膠升白膠囊和安多霖膠囊在促進白細胞及中性粒細胞復常、防治乳腺癌化療相關白細胞減少方面均具有優(yōu)勢。

化學治療藥物引起的長期毒性嚴重影響大多數(shù)乳腺癌幸存者的生活質量，而腫瘤的治療目標不僅是可以清除病灶，更應關注患者的全程康復管理，有效控制相關癥狀和提高患者生活質量，中醫(yī)藥在改善腫瘤相關病癥方面具有明顯的優(yōu)勢和特色[28]。本研究結果顯示，芪膠升白膠囊和安多霖膠囊均能改善乳腺癌患者氣血兩虛證，防止藥毒進一步耗傷氣血，尤其能夠減輕神疲乏力、氣短懶言、面色萎黃、頭昏眼花、自汗、心悸失眠的癥狀，減輕患者痛苦。文獻報道，乳腺癌化療每延期4周或1個月，患者總生存期下降15%，死亡風險增加1.3倍[29-30]，這一影響在分期較晚或復發(fā)風險高的人群中更為顯著。本研究結果顯示，芪膠升白膠囊和安多霖膠囊能夠保障患者后續(xù)化療的按時進行，避免了治療延期造成的負面影響。合并用藥情況顯示，治療組22例患者使用了G-CSF，對照組11例患者使用了G-CSF，對比既往臨床試驗，二者均能降低G-CSF的使用率[31-32]。臨床試驗過程中，芪膠升白膠囊和安多霖膠囊對安全性指標均無致異常影響。

綜上所述，芪膠升白膠囊防治乳腺癌化療相關白細胞減少癥具有一定優(yōu)勢，可有效改善氣血兩虛證，保障后續(xù)化療按時進行，臨床安全性良好。

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〔基金項目〕北京中醫(yī)藥大學揭榜掛帥重點項目（2024-JYB-JBZD-007）;國家科技重大專項項目-重大新藥創(chuàng)制專項（2014ZX09301308007）;國家中醫(yī)藥管理局高水平中醫(yī)藥重點學科建設項目中醫(yī)血液病學（zyyzdxk-2023268）;北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院（國家中醫(yī)藥管理局下?lián)埽?臨床研究和成果轉化能力提升試點項目（DZMG-ZJXY-23014）。

〔通信作者〕*田劭丹，女，博士，主任醫(yī)師，E-mail：oliviatsd@126.com。