基于“腦-腸-菌”軸探討健脾益氣自擬方對老年慢傳輸型便秘的影響

〔摘要〕 目的 基于“腦-腸-菌”軸理論，探究健脾益氣自擬方對老年慢傳輸型便秘的臨床療效及作用機制。方法 回顧性選取湖南中醫藥大學第一附屬醫院胃腸外科門診2021年1月至2023年12月的128例氣虛型老年慢傳輸型便秘患者，隨機分為空白組（17例）、對照組（48例）和觀察組（63例）。空白組僅進行飲食、生活調整;對照組在空白組基礎上口服枸櫞酸莫沙必利分散片（5 mg/次，3次/d）;觀察組在空白組基礎上予健脾益氣自擬方干預，每日1劑，水煎服，分兩次服用。3組均干預6周，對比各組血清腦腸肽[血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide， VIP）、血清5-羥色胺（5-hydroxytryptamine， 5-HT）、P物質（substance P， SP）]水平、腸道菌群豐度、結腸傳輸功能、完全自主排便次數（complete spontaneous bowel movements， CSBM）、便秘患者生存質量自評量表（Patient Assessment of Constipation-Quality of Life， PAC-QOL）評分及臨床療效。結果 與治療前比較，治療后3組乳酸桿菌菌群數量均升高（Plt;0.05，Plt;0.01），血清VIP水平及PAC-QOL評分降低（Plt;0.05，Plt;0.01）。與空白組比較，對照組和觀察組雙歧桿菌、類桿菌數量、血清5-HT、血清SP水平均升高（Plt;0.01），腸桿菌、梭桿菌數量、血清VIP水平、PAC-QOL評分均降低（Plt;0.05，Plt;0.01）。與對照組比較，觀察組雙歧桿菌、乳酸桿菌、類桿菌數量、血清5-HT、血清SP、CSBM水平均升高（Plt;0.01）;腸桿菌、梭桿菌數量、血清VIP水平、PAC-QOL評分均降低（Plt;0.05，Plt;0.01），72 h標記物殘留粒數減少（Plt;0.01）。與空白組比較，對照組和觀察組總有效率升高（Plt;0.05，Plt;0.01）;與對照組比較，觀察組總有效率升高（Plt;0.01）。結論 健脾益氣自擬方可通過調節“腦-腸-菌”軸，有效改善老年氣虛慢傳輸型便秘患者血清腦腸肽水平，促進腸道菌群平衡，增強結腸傳輸功能，緩解臨床癥狀，具有臨床推廣價值。

〔關鍵詞〕 健脾益氣自擬方;老年氣虛型;“腦-腸-菌軸”;腸道菌群;腦鈉肽;慢傳輸型便秘;結腸傳輸試驗

〔中圖分類號〕R256.35" " " " "〔文獻標志碼〕A" " " " " 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2024.12.011

Effects of self-drafted Jianpi Yiqi Formula on senile slow transit constipation based on \"brain-gut-microbiota\" axis

CHEN Nian， WANG Yongheng*， HUANG Xiangjun， LIU Huan， NI Zhiqiang

The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China

〔Abstract〕 Objective To explore the clinical efficacy and mechanism of action of self-draft Jianpi Yiqi Formula in treating senile slow transit constipation （STC） based on the \"brain-gut-microbiota\" axis theory. Methods A retrospective study was conducted on 128 elderly patients with STC of qi deficiency pattern who present the gastrointestinal surgery outpatient department of the First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine from January 2021 to December 2023. The patients were randomized into blank group （n=17）， control group （n=48）， and observation group （n=63）. All three groups were subjected to dietary and lifestyle adjustments. Additionally， the control group was administered mosapride citrate tablets orally （5 mg per time， three times a day）; the observation group received a water decoction of self-draft Jianpi Yiqi Formula， administered at one dose per day and divided into two administrations. All intervention lasted for six weeks. The levels of serum brain-gut peptides [vasoactive intestinal peptide （VIP）， 5-hydroxytryptamine （5-HT）， and substance P （SP）]， gut microbiota abundance， colonic transit function， complete spontaneous bowel movements （CSBM）， scores of the Patient Assessment of Constipation-Quality of Life （PAC-QOL）， and clinical efficacy were compared among the groups. Results Compared with before treatment， the number of Lactobacillus flora increased in all three groups after treatment （Plt;0.05， Plt;0.01）， while serum VIP level and PAC-QOL scores decreased （Plt;0.05， Plt;0.01）. Compared with the blank group， the control and observation groups showed increased numbers of Bifidobacterium and Bacteroides， higher serum levels of 5-HT and SP （Plt;0.01）， decreased numbers of Enterobacter and Fusobacterium， and lower serum VIP level and PAC-QOL scores （Plt;0.05， Plt;0.01）. Compared with the control group， the observation group exhibited increased numbers of Bifidobacteria， Lactobacillus， and Bacteroides， higher serum levels of 5-HT， SP， and CSBM （Plt;0.01）， decreased numbers of Enterobacter and Fusobacterium， lower serum VIP level and PAC-QOL scores （Plt;0.05）， as well as a reduction in the number of 72-hour marker residues （Plt;0.01）. Compared with the blank group， the control and observation groups showed improved total effective rates （Plt;0.05， Plt;0.01）. Compared with the control group， the observation group demonstrated a higher total effective rate （Plt;0.01）. Conclusion The self-drafted Jianpi Yiqi Formula can effectively improve the levels of serum brain-gut peptides in elderly patients with STC of qi deficiency pattern by regulating the \"brain-gut-microbiota\" axis. It promotes the balance of intestinal flora， enhances colonic transit function， and alleviates clinical symptoms， demonstrating its clinical promotional value.

〔Keywords〕 self-drafted Jianpi Yiqi Formula; elderly qi deficiency pattern; \"brain-gut-microbiota\" axis; intestinal flora; brain natriuretic peptides; slow transit constipation; colonic transit test

功能性便秘（functional constipation， FC）是一種臨床常見的胃腸疾病，據流行病學統計，全球發病率約為14%，慢傳輸型便秘（slow transit constipation， STC）為最常見的類型，占便秘患者的15%～42%[1]。STC多見于老年人群，是因結腸傳輸功能減弱所致大便干結、排出困難，從而引起腹脹、腹痛等癥狀，因病程較長，身心健康受損，可能直接影響患者的生活質量。

近年來，研究發現“腦-腸-菌”軸在便秘的發病機制中扮演了重要角色[2-3]，它是一個復雜的雙向通信系統，涉及中樞神經系統、腸神經系統、腸道微生物群落以及它們的相互作用。腦腸肽在腦-腸通信中扮演重要角色，作為核心物質基礎，影響并協調整個互動過程[4]，其中包括興奮性神經遞質5-羥色胺（5-hydroxytryptamine， 5-HT）、P物質（substance P， SP）等可促進胃腸運動，抑制性神經遞質一氧化氮、血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide， VIP）等阻礙胃腸運動[5]。大量研究表明，腸道菌群失衡、腸神經系統功能改變、中樞神經系統影響、免疫反應、腸道屏障功能受損以及代謝產物變化都可能影響腸道蠕動，導致便秘[4-6]。因此，治療便秘可考慮調整腸道菌群、緩解精神壓力和改善腸道屏障功能等。目前，STC西藥治療以各種瀉劑和促胃腸動力藥為主[7]，但面臨眾多的不足，如濫用瀉劑、治療欠規范、不良反應較多[8]。促全胃腸動力藥，如莫沙必利可有效促進消化道蠕動，但作用單一[9]。西醫治療通常只關注通便，卻忽略了患者的全身調理，長期效果不佳，而中醫具有調理全身狀態的優勢。查閱文獻發現，多數方劑添加了刺激性瀉藥（如大黃等），容易產生依賴，且具有損傷腸神經結以及加重便秘和增加結腸黑變風險[10-11]。此類藥物具有強烈的攻伐、消食導滯等功效，旨在快速消除病癥，但其“以攻為守”的策略往往在無形中伐傷機體陽氣，若長期使用，可導致腸道津液的大量損耗，使得腸腑失潤，大便變得干硬更難以排出。目前，已有臨床和動物研究表明，中藥方劑可分別通過影響腦腸肽水平或腸道菌群結構改善慢性便秘[12-14]。但針對“腦-腸-菌”軸在慢性便秘中的氣虛型老年患者群體的應用，尤其是STC，目前尚缺乏深入探討。本項研究基于豐富的臨床經驗，采取了健脾益氣、潤腸通便的治療策略，對氣虛型老年便秘患者進行深入的臨床觀察，重點分析患者治療前后腦腸肽水平以及腸道微生物多樣性的變化，旨在為氣虛型老年便秘患者的臨床治療提供新的視角和策略。現報道如下。

1 資料與方法

1.1" 一般資料

回顧性收集了于2021年1月至2023年12月期間湖南中醫藥大學第一附屬醫院胃腸外科就診的128例氣虛型老年STC患者的病例資料，并根據治療方法分為3組，即對照組（48例）、觀察組（63例）與空白組（17例），年齡范圍為60～80歲。其中，對照組男性患者21例（43.8%），女性患者27（56.2%），平均年齡（67.83±5.38）歲，平均病程（6.15±3.32）年;觀察組男性患者24例（38.1%），女性患者39例（61.9%），平均年齡（68.35±4.92）歲，平均病程（6.00±2.55）年;空白組男性患者8例（47.1%），女性患者9例（52.9%），平均年齡（66.94±4.68）歲，平均病程（5.95±1.87）年。對比3組患者的性別分布、平均年齡和疾病持續時間，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。本研究患者及家屬均知情同意，且獲得醫院醫學倫理委員會批準（倫理審批號：HN-LL-SWST-26）。

1.2" 診斷標準

1.2.1" 西醫診斷診斷" 符合《中國慢性便秘專家共識意見（2019，廣州）》[15]中STC相關診斷標準。患者至少滿足以下兩點且持續至少6個月：（1）排便次數減少（每周少于3次）;（2）排便需要過度用力;（3）糞便干硬;（4）有排便不盡感或阻塞感。

1.2.2" 中醫診斷標準" 參照《功能性便秘中西醫結合診療共識意見（2017年）》[16]，符合氣虛型便秘的診斷標準。主癥：大便不硬，雖有便意，但排便費力;用力努掙則汗出短氣。次癥：便后乏力;神疲懶言。舌脈：舌淡，苔白，脈弱。主癥伴隨1～2項次癥即可診斷，參考舌脈象和理化檢查。

1.3" 納入標準

（1）符合上述中、西醫的診斷標準;（2）年齡60～80歲;（3）自愿接受并簽訂知情同意書，依從性良好;（4）對本研究中使用的藥物無過敏史。

1.4" 排除標準

（1）合并心、腦、肝、腎等重要臟器功能衰竭或血液、免疫、精神系統疾病患者;（2）惡性腫瘤患者;（3）出口梗阻型及混合型便秘患者;（4）因其他器質性病變或藥物引發的便秘患者;（5）無法堅持服藥患者。

1.5" 分組治療

空白組在生活上增加蔬果等膳食纖維的攝取量，保證充足飲水，多活動，規律飲食，指導培養良好的如廁習慣。對照組在空白組基礎上予口服枸櫞酸莫沙必利分散片（批號：H20031110），5 mg/次，3次/d。觀察組在空白組基礎上予口服健脾益氣自擬方（人參10 g，茯苓10 g，白術15 g，枳實10 g，厚樸10 g，火麻仁10 g，當歸15 g，甘草6 g），由湖南中醫藥大學第一附屬醫院中藥房提供，每日1劑，水煎服，分兩次服用。療程均為6周。

1.6" 觀察指標

1.6.1" 腸道細菌豐度" 取適量新鮮糞便置于密閉無菌便盒里，保存于-80 ℃冰箱備用，儲存時間最長4周，使用前37 ℃恒溫箱融化。取1 g糞便和5 mL生理鹽水稀釋后將樣本在培養液中培養48 h，隨后進行分離和生化鑒定。隨后測定每克糞便的細菌組成，包括雙歧桿菌、乳酸桿菌、類桿菌、腸桿菌、腸球菌和梭桿菌的種類數量。

1.6.2" 測定血清腦腸肽" 采集患者空腹靜脈血5 mL，離心后，取上層清液，通過過濾步驟進一步處理。處理后的樣本需放入冰箱冷藏，以備后續檢測使用。使用ELISA法檢測血清中的5-HT、SP、VIP濃度。

1.6.3" 結腸傳輸功能" 受試者需在檢查前3 d停止使用所有影響腸運動的藥物和食物（包括灌腸），保持正常生活習慣。口服一粒含有20粒標記物的膠囊（我科自制），分別在服藥后24、48、72 h拍攝立位腹部平片1張，記錄標記物的殘留數量。如果標記物排出率低于80%（即殘留超過20%或4粒），則認為腸道傳輸功能減慢[17]。

1.6.4" 便秘患者生存質量自評量表" 便秘患者生存質量自評量表（patient assessment of constipation quality of life questionaire， PAC-QOL）[18]包含28個條目，該量表關注患者在生理、社會心理、擔憂和滿意度等多維度的狀況。每個條目評分范圍為0～4分，總分在0～112分之間。分數越高，表明生活質量越低。

1.6.5" 完全自主排便次數" 完全自主排便次數（complete spontaneous bowel movements， CSBM）參照《功能性便秘中西醫結合診療共識意見（2017年）》[16]，指感覺完全排空的自主排便，不需要通過藥物或其他方式輔助。每周CSBM≥3次視為排便正常。

1.6.6" 臨床療效評價" 參照《功能性便秘中西醫結合診療共識意見（2017年）》[16]。痊愈：主要癥狀、體征消失或基本消失，療效指數≥95%;顯效：主要癥狀、體征明顯改善，70%≤療效指數lt;95%;有效：主要癥狀、體征明顯好轉，30%≤療效指數lt;70%;無效：主要癥狀，體征無明顯改善，甚或加重，療效指數lt;30%。總有效率=（痊愈+顯效+有效例數）/總例數×100%[19]。

1.7" 統計學分析

統計分析運用SPSS 27.0軟件。計量資料以“x±s”表示，組內用配對樣本t檢驗，組間兩組用獨立樣本t檢驗。對于符合正態分布的計量資料，若滿足方差齊性則采用單因素方差分析，若方差不齊則采用Welch′s ANOVA分析;對于不符合正態分布的計量資料，采用Kruskal-Wallis單因素ANOVA檢驗。計數資料采用卡方檢驗。以Plt;0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1" 3組腸道細菌豐度比較

治療前，3組患者腸道菌群數量無統計學意義（Pgt;0.05）。與治療前比較，治療后3組乳酸桿菌菌群數量均升高（Plt;0.05，Plt;0.01）;對照組和觀察組雙歧桿菌、類桿菌數量均升高（Plt;0.01），腸桿菌、梭桿菌數量均降低（Plt;0.01）。與空白組比較，觀察組乳酸桿菌數量升高（Plt;0.01）;對照組和觀察組雙歧桿菌、類桿菌數量均升高（Plt;0.01），腸桿菌、梭桿菌數量均降低（Plt;0.01）。與對照組比較，觀察組雙歧桿菌、乳酸桿菌、類桿菌數量均升高（Plt;0.01），腸桿菌、梭桿菌數量均降低（Plt;0.05）。詳見表1。

2.2" 3組血清腦腸肽水平比較

干預前，3組患者腦腸肽水平對比均差異無統計學意義（Pgt;0.05）。與治療前比較，3組血清VIP水平降低（Plt;0.05，Plt;0.01）;對照組和觀察組血清5-HT、SP水平升高（Plt;0.01）。與空白組比較，對照組和觀察組血清5-HT、SP水平升高（Plt;0.01），VIP水平降低（Plt;0.05，Plt;0.01）。與對照組相比，觀察組5-HT、SP水平升高（Plt;0.01），VIP水平降低（Plt;0.01）。詳見表2。

2.3" 3組結腸傳輸功能、CSBM、PAC-QOL評分比較

干預前，3組指標對比差異無統計學意義（Pgt;0.05）。與治療前比較，3組PAC-QOL評分均降低（Plt;0.01）;對照組和觀察組72 h標記物殘留粒數減少（Plt;0.01），CSBM增加（Plt;0.01）。與空白組比較，對照組和觀察組PAC-QOL評分降低（Plt;0.01）;觀察組72 h標記物殘留粒數減少（Plt;0.01），CSBM增加（Plt;0.01）。與對照組比較，觀察組72 h標記物殘留粒數、PAC-QOL評分減少（Plt;0.01），CSBM增加（Plt;0.01）。詳見表3。

2.4" 3組臨床療效比較

與空白組比較，對照組和觀察組總有效率升高（Plt;0.05，Plt;0.01）;與對照組比較，觀察組總有效率升高（Plt;0.01）。詳見表4。

3 討論

中醫學將STC歸屬于“便秘”“腸結”范疇，其病位在大腸，尤以老年患者為常見。因病程遷延，長期使用攻伐類藥物，可致腸道津液大量損耗，使腸腑失潤，脾胃運化不足，氣血虧虛，便秘進一步加重[20-21]，老年STC患者多數辨證為氣虛型。本團隊以王永恒教授多年治療STC的臨床經驗，本著“治病求本”的原則，總結出以四君子湯為底方的衍化方劑——健脾益氣自擬方，旨在消除病癥同時，調理人體氣機，有望達到長遠效果。本課題組以益氣健脾、潤腸通便為治法，應用健脾益氣自擬方對氣虛型老年便秘進行治療，方中人參和茯苓有協同作用，旨在健脾益氣滲濕。白術能健脾溫胃、運腸升清降濁，對氣虛便秘尤為有效，增劑量后行氣導滯作用更顯著。當歸旨在養血和血、潤腸通便以滋養腸道。枳實可通降開散、破氣消積，經現代研究證實，能顯著提升腸道推進率，改善便秘[22]。厚樸能下氣寬中、消積導滯，結合現代藥理學發現，其主要成分厚樸酚能調節腸道菌群，促進5-HT通路，增強胃腸道的節律性收縮，以改善胃腸動力障礙[23-24]。《本草綱目·谷部》記載“麻子仁入大腸經，能潤燥滑腸”，對身體虛弱者尤為適宜，與方中其他藥材相得益彰。甘草益氣和中，調和整個方劑。故健脾益氣自擬方不僅強化了四君子湯的益氣健脾之功，亦有潤腸通便之效，通過調理脾胃、滋養氣血、平衡腸道環境，達到升清降濁、消積導滯的目的，從而確保腸腑傳導有力，大便順利排出。

現代研究發現，“腦-腸-菌”軸在便秘中扮演著至關重要的角色，現成為研究焦點[25-26]，它揭示了腸道微生物、腸道神經系統與中樞神經系統之間復雜的相互作用。本研究發現，STC患者腸內有益菌減少、致病菌增加，菌群多樣性下降，這與LEE等[27]研究結果一致。經過飲食生活習慣改變及藥物治療后，可有效改善患者腸內菌群豐度，以有益菌雙歧桿菌、乳酸桿菌、類桿菌豐度升高，致病菌腸桿菌、梭桿菌豐度降低為表現，觀察組效果更優于對照組和空白組。這表明健脾益氣自擬方能夠有效調節腸道微環境，其機制可能與方中的某些成分可直接作用于腸道菌群有關，如厚樸可調整腸道菌群，為有益菌的生長提供有利環境，同時抑制有害菌的繁殖[26]，促進腸道菌群生態平衡，發揮屏障作用[28-29]，并進一步影響腸道的蠕動功能，改善便秘。本研究證實通過生活飲食和藥物干預可不同程度改善腦鈉肽水平，其中以觀察組血清5-HT、SP升高，血清VIP降低最為明顯，考慮主要因為健脾益氣自擬方劑可通過調節腦腸肽水平的變化直接影響胃腸的運動、分泌和感知活動。可能通過方中某些成分升高血清5-HT、SP水平，使胃腸道平滑肌增加蠕動和收縮，舒張腸壁血管，下降了具有松弛腸道平滑肌、抑制分泌和減緩蠕動功能的VIP，從而增強胃腸道的傳輸動力，本研究結果與相關研究相似[30-31]。結腸傳輸試驗是評估患者結腸動力最直觀的指標，本研究中觀察組和對照組經藥物治療后24、48、72 h標志物排出率均有所提高，而觀察組排出率更高，同時CSBM次數更多，PAC-QOL評分也下降更明顯，說明健脾益氣自擬方能夠更有效地加速結腸傳輸能力，增加排便次數，改善患者的生活質量。這可能是由于健脾益氣自擬方調節了腸道菌群和血清腦腸肽水平，進而影響了結腸的蠕動和傳輸功能。與其他治療方法相比，本研究中的健脾益氣自擬方在改善結腸傳輸功能和生活質量方面表現出了更好的效果。與已有研究相比，本研究不僅同時觀察到客觀指標腸道菌群數量、血清腦腸肽水平以及主觀癥狀和生活質量的改善，還通過對比不同組別的差異，更深入地探討了健脾益氣自擬方在調節腸道菌群方面的優勢。

綜上所述，本研究表明健脾益氣自擬方通過調節“腦-腸-菌”軸，對老年STC具有良好的治療效果，能夠改善血清腦腸肽水平，促進腸道菌群平衡，增強結腸傳輸功能，緩解臨床癥狀，提高生活質量。然而，本研究也存在一定的局限性，對于其具體的作用靶點和分子機制尚未完全明確，未來研究需要進一步完善研究方法，深入探究其作用機制，為老年STC的治療提供更有效的策略。

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〔基金項目〕湖南省衛生健康委員會重點指導課題（202304019709）;湖南中醫藥大學級科研基金項目（ZYYDX201734）。

〔通信作者〕*王永恒，男，碩士，教授，主任醫師，碩士研究生導師，E-mail：6103739@qq.com。