免疫檢查點抑制劑相關心肌病的診療研究進展

［摘要］" 免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）顯著提高了腫瘤患者的存活率，但越來越多的免疫相關心血管不良事件嚴重影響到患者的治療和預后。本文綜述了ICIs相關心肌病的發病機制、臨床表現、診斷和治療等方面的最新研究進展，以供心血管及腫瘤科醫生在臨床實踐中借鑒。

［關鍵詞］" 心臟毒性；免疫檢查點抑制劑；心肌??；應激性心肌病

［中圖分類號］" R542.2

［文獻標志碼］" A

［文章編號］" 2095-9354（2024）06-0557-06

DOI： 10.13308/j.issn.2095-9354.2024.06.004

［引用格式］" 羅丹，譚夢琴，張舟，等. 免疫檢查點抑制劑相關心肌病的診療研究進展［J］. 實用心電學雜志， 2024， 33（6）： 557-562.

基金項目： 湖南省衛生健康委員會科研資助項目（202203014682）；中國藥文化研究會醫藥科教分會科研一般項目（2024KXJS0004）

作者單位： 416000 湖南 吉首，湘西土家族苗族自治州人民醫院心內科（羅丹，張舟）；418000 湖南 懷化，湖南醫藥學院總醫院急救醫學中心（譚夢琴）；571100 海南 海口，海南省老年病醫院心臟中心（王福軍）

作者簡介： 羅丹，副主任醫師，主要從事心血管疾病相關研究，E-mail： 814613118@qq.com

Research advances in diagnosis and treatment of cardiomyopathy associated with immune checkpoint inhibitors" LUO Dan1， TAN Mengqin2， ZHANG Zhou1， WANG Fujun3" （1. Department of Cardiology， Xiangxi Tujia and Miao Autonomous Prefecture Peoples Hospital， Jishou Hunan 416000; 2. Emergency Medical Center， Hunan University of Medicine General Hospital， Huaihua Hunan 418000; 3. Cardiac Center， Geriatric Hospital of Hainan， Haikou Hainan 571100， China）

［Abstract］" Immune checkpoint inhibitors （ICIs） have shown remarkable success in increasing tumor patients survival rates， but the increasing immune-related adverse cardiovascular events seriously affect the treatment and prognosis of these patients. This review summarizes the latest research advances in the pathogenesis， clinical manifestations， diagnosis and treatment of ICIs-related cardiomyopathy in order to provide references for both cardiologists and oncologists in clinical practice.

［Key words］" cardiotoxicity; immune checkpoint inhibitor; cardiomyopathy; Takotsubo cardiomyopathy

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是一種能夠刺激免疫系統攻擊惡性腫瘤的新型藥物。隨著ICIs治療適應證的擴大，腫瘤患者的預后得到顯著改善，但隨之而來的免疫相關不良事件（immune-related adverse events，irAEs）逐漸增多。irAEs可以多種形式出現，涉及各個器官［1］。心血管irAEs雖然不常見，但其嚴重的預后引起了心血管及腫瘤科醫生的密切關注。心血管irAEs主要包括最常見的心肌炎，以及少見的心肌病、心包疾病、心肌梗死、心律失常等。ICIs相關心肌病又可分為ICIs相關炎癥性心肌病和非炎癥性心肌病（應激性心肌病、擴張型心肌病、缺血性心肌病等）。盡管ICIs相關非炎癥性心肌病相對罕見，但這些并發癥的高死亡率可能會影響ICIs下一步治療決策，因此臨床上迫切需要更好的策略來克服這些嚴重的心臟不良反應［2］。

1" ICIs相關炎癥性心肌病

1.1" 定義及發病機制

世界衛生組織/世界心臟病聯盟專家共識將組織病理學表現為心肌炎，同時有心功能不全者定義為炎癥性心肌病［3-4］。它是指組織學和免疫組織化學證實的心肌炎伴有心室收縮和（或）舒張功能障礙。這種心室改變可能代表急性心肌炎發作至少一次后的演變，而持續的炎癥狀態會導致炎癥性心肌病，其病因可由感染性病原體或非感染性因素引起。ICIs相關心肌炎/炎癥性心肌病是由非感染性因素所致，其發生機制與病毒性心肌炎類似，病理學特征是T細胞浸潤心肌。在組織學水平上，觀察到ICIs相關性心肌炎/炎癥性心肌病患者的浸潤細胞主要由T細胞和巨噬細胞組成，其中CD8+ T細胞在數量上往往比CD4+ T細胞更占優勢［5］。一項動物實驗研究發現，心肌肌球蛋白重鏈特異性的自身反應性T細胞可導致小鼠發生ICIs相關心肌炎/炎癥性心肌?。?］。目前，該病的發生機制仍未完全闡明。

1.2" 臨床表現

ICIs相關心肌炎/炎癥性心肌病可發生于ICIs治療后的任何階段，中位發病時間約30 d，也有患者在用藥2個月后才發病。即使是初次接受ICIs治療的患者，部分人也會出現嚴重的心肌炎表現，因此該病的發病率及病情嚴重程度并不取決于用藥時間及藥物劑量［7］。也有臨床研究表明，長期單獨應用一種ICIs的患者，心力衰竭（簡稱心衰）的發生率為2.8%～5.6%；兩種ICIs聯合應用時，心衰的發生率可高達6.1%［8］。ICIs相關心肌炎/炎癥性心肌病患者可幾乎無癥狀，但最常見的表現是心衰，通常由左心室收縮功能障礙引起；可表現為新發心衰，或是表現為慢性心衰合并擴張型心肌病，也可表現為左心室運動減低性非擴張型心肌病。

1.3" 診斷及鑒別診斷

由于ICIs相關心肌炎/炎癥性心肌病的臨床癥狀不典型，因此其需與急性冠脈綜合征、肺栓塞、原發心血管疾病加重、腫瘤并發癥等相關疾病進行鑒別。它的早期診斷也存在諸多困難，因而需要通過多種實驗室檢驗、影像學檢查等明確診斷。血清心肌肌鈣蛋白（cTn）和B型利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）/NT-proBNP是ICIs相關心肌炎/炎癥性心肌病診斷和鑒別診斷中最常用的心肌損傷標志物。cTn在94%的ICIs相關心肌炎/炎癥性心肌病患者中顯著升高，是極其敏感的心肌損傷篩查指標，且cTn越高，患者預后越差，但急性心肌梗死、病毒性心肌炎、腎功能不全等疾病也可引起cTn水平升高，因此需要進行鑒別［9］。BNP或NT-proBNP可作為ICIs相關心肌炎/炎癥性心肌病臨床分型的參考指標，對病情嚴重程度和預后評估具有重要參考價值，但是缺乏特異性，需與可引起BNP或NT-proBNP水平升高的其他疾病進行鑒別。2022年ESC腫瘤心臟病學指南提出，腫瘤患者在接受有心臟毒性的抗腫瘤藥物（包括ICIs）治療前，應通過監測BNP或NT-proBNP基線水平進行心血管風險評估，并且在治療過程中和治療后也應主動監測BNP或NT-proBNP，以評估藥物心臟毒性［10］。有研究表明，抗心肌自身抗體對心肌炎演變為炎癥性心肌病有一定預測作用，可作為炎癥性心肌病早期篩查標記物［11］。

ICIs相關心肌炎/炎癥性心肌病的心電圖表現各異，雖然缺乏特異性，但心電圖的異常表現及動態變化對診斷仍有一定幫助。在一項回顧性隊列研究中，與ICIs用藥前的心電圖相比，ICIs相關炎癥性心肌病患者心電圖的表現主要是竇性心動過速、QRS波時限和QTc延長、電壓降低、傳導障礙和復極異常［12］。SONG等［13］的研究顯示，ICIs相關心肌炎引起的心律失常包括室上性心動過速（24%）、完全性束支阻滯（17%）和持續性室性心動過速（11%），室性心動過速多見于雙向室性心動過速。

心臟彩超是監測、隨訪ICIs相關心肌炎/炎癥性心肌病的一線影像學檢查方法，能快捷、無創地評估患者的心臟結構、功能及血流動力學特征，還可鑒別原有或新發的其他心血管病變。左心室射血分數（LVEF）是目前公認的左心室收縮功能監測指標，LVEF絕對值較基線下降≥10%且LVEF＜50%可提示腫瘤治療相關心功能不全。左心室整體縱向應變（left ventricular global longitudinal strain，LVGLS）較LVEF下降更早，在抗腫瘤治療期間有助于及時發現心血管毒性并有望預測心功能不全，LVGLS較基線水平下降15%可作為腫瘤治療相關心功能不全的診斷依據［10，14］。另外，心臟彩超也可發現節段性室壁運動異常、彌漫性左心室收縮功能減退、心腔擴大或室壁增厚等改變［15］。

1.4" 治療

ICIs相關心肌炎/炎癥性心肌病的治療策略主要包括三個方面：暫緩ICIs的治療、及時加用抗炎藥物及免疫抑制劑、積極處理心臟并發癥［16］。一旦確診，首先應盡快停用ICIs；其次，建議早期、足量靜脈注射糖皮質激素，以改善心肌炎的預后［17］。如大劑量糖皮質激素效果不佳，特別是針對出現心衰持續惡化、嚴重傳導阻滯或室性心律失常的患者，可進行強化免疫抑制治療，包括加用嗎替麥考酚酯、他克莫司、英夫利昔單抗、抗胸腺細胞球蛋白或阿巴西普等藥物。如果病情持續進展，則應立即將患者轉移到監護病房，予機械循環呼吸支持，并盡早評估心臟移植指征［18］。中醫學認為ICIs引起的心臟相關irAEs，主要是因為“免疫藥毒”，主要機制是毒損心絡［19］。中藥單體人參皂苷、黃芪多糖、黨參多糖通過改善腫瘤患者的體質、提高患者免疫功能而發揮抗癌效應。中藥丹參、三七、銀杏等對心臟也具有保護作用，能起到“減毒”治療效果［20］。

2" ICIs相關非炎癥性心肌病

2.1" ICIs相關應激性心肌病

2.1.1" 定義" ICIs相關心肌病中另一種較常見的是應激性心肌病，也稱為Takotsubo心肌?。═akotsubo cardiomyopathy，TTS），于1990年由日本學者SATO［21］首次提出，又被稱為“心碎綜合征”“心尖球形綜合征”等，是一種以短暫性、可逆性左心室收縮功能障礙為特征的急性心衰綜合征［22］。腫瘤作為TTS最常見的合并癥之一，兩者似乎有著密切的關系。2015年發表的一項研究對1109例TTS患者（女性951例，約占86%）進行統計分析，發現TTS患者中腫瘤的平均患病率為10%（4%～29%）［23］。近期，在一項多中心國際GEIST注冊研究中，腫瘤在TTS患者中的患病率約為15%，被證實是TTS患者長期死亡率的獨立預測因素［24］。反過來，有證據表明，與普通人群相比，腫瘤患者的TTS發病率更高，平均發病率在化療相關住院患者中為53/10萬，而在普通人群中為20.4/10萬。與血液系統惡性腫瘤患者相比，實體腫瘤患者更容易發生TTS，其中最常見的是乳腺癌，其次是胃腸道腫瘤、呼吸道腫瘤［25］。惡性腫瘤患者易發生TTS的病理因素主要包括身體壓力和情緒壓力、炎癥狀態和特定的腫瘤介質。但是，也有研究認為惡性腫瘤本身帶來的身體疼痛刺激才是TTS發生的潛在誘因，而不是先前認為的心理困擾［26］。此外，腫瘤治療中使用的藥物，如5-氟尿嘧啶、血管內皮生長因子抑制劑已被證實在TTS發生中發揮了關鍵作用［10］。這些化療藥物主要通過具有心臟毒性的代謝物直接損傷心肌細胞或增加心肌細胞的氧化應激，導致線粒體功能障礙和心肌細胞損傷［27］。腫瘤患者使用化療藥物后發生TTS的時間不同，有研究報道，一些患者在接受化療治療后數天內發生TTS（中位時間約2 d），大多數發生在第一個化療周期之后，但也有研究報道，TTS發生在第三個化療周期之后［28-29］。值得注意的是，在一般人群中，TTS在女性中的發病率明顯高于男性；而在腫瘤患者中，男性和女性的TTS發病率相似［30］。

2.1.2" 發病機制" ICIs用于腫瘤的治療，有發生嚴重不良反應的可能。隨著ICIs相關TTS的報道不斷增多，這種潛在的不良反應已引起心血管及腫瘤科醫師的重視［31-32］。目前，ICIs相關TTS的發病機制尚未明確。ICIs相關TTS的發生是否反映了ICIs對心肌或冠狀動脈的直接影響，還是通過腎上腺突然釋放大量腎上腺素或節后交感神經釋放去甲腎上腺素而產生的間接影響，目前仍不清楚［33］。與ICIs相關心肌炎不同，ICIs相關TTS的潛在病理機制是非炎癥性的。多數學者最認可的假說是交感神經興奮促使兒茶酚胺水平升高，給心肌細胞帶來直接毒性，導致了TTS的發生。在應激條件下，腎上腺素和去甲腎上腺素通過下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活而增加釋放，從而誘導心外膜血管痙攣、心肌頓抑或急性/短暫性微循環功能障礙。研究表明，兒茶酚胺對β-腎上腺素能受體的過度刺激與鈣調節蛋白基因表達的改變有關，鈣離子濃度的異常導致心肌收縮功能紊亂［34-35］。雖然文獻［29，36］一致認為交感神經刺激在TTS發病機制中占有核心地位，但兒茶酚胺導致局部室壁運動異常的機制尚不清楚。

2.1.3" 臨床表現及診斷" ICIs相關TTS的臨床癥狀主要為心律失常引起的急性胸痛、呼吸困難、心悸，嚴重者可出現先兆暈厥或由室性心動過速、嚴重左心室流出道梗阻或心源性休克引起的暈厥［35］。對于疑似TTS的患者，可以通過心電圖、生化檢查和影像學檢查來進行排他性診斷。首先，心肌損傷的生物標志物（如肌酸激酶、肌酸激酶同工酶和cTn）在大多數TTS患者中均會升高。然而，在TTS急性期，心肌損傷生物標志物的水平與心室壁運動異常程度不成正比；有報道顯示，在超過90%的TTS患者中，按常規法測量的cTn升高不明顯［37］。而與急性冠脈綜合征患者相比，TTS患者血漿BNP和NT-proBNP升高更明顯，通常與心室壁運動異常程度密切相關。由于TTS患者的BNP和NT-proBNP幾乎全部升高，因此新的診斷標準中納入了BNP水平升高。同時，NT-proBNP是反映心肌受損和恢復程度的重要指標，NT-proBNP水平較低表明預后良好，因此，BNP和NT-proBNP是比cTn診斷價值更高的生物標志物，建議在所有疑似ICIs相關TTS病例中進行檢測。其次，TTS患者心電圖有特殊的動態改變。TTS患者急性期（發病時間＜12 h）的心電圖異常表現為ST段抬高或降低、新出現的左束支阻滯；心電圖導聯ST段異常分布的位置與心肌損傷的解剖位置相對應，最常見的是左心室中間段和心尖部。在癥狀出現24～48 h或應激觸發后，T波出現深倒置，QT間期明顯延長，可達數天至數周。QTc明顯延長（＞500 ms）的患者易發生尖端扭轉型室性心動過速。其他一些心電圖特點，如前壁導聯異常Q波或胸導聯R波遞增不良、碎裂QRS波也均可在TTS患者中出現［38-39］。再次，超聲心動圖是診斷和監測TTS的重要工具，可識別可能合并的并發癥，如嚴重的左心室流出道梗阻、急性二尖瓣中重度反流、右心室受累或心尖血栓。對于典型的TTS患者，在超聲心動圖胸骨旁短軸切面可觀察到左心室中間段及心尖段室壁運動異常［36］。經胸超聲心動圖是TTS基線風險評估的首選成像方式，可提供左心室和右心室功能、各房室大小、左心室肥厚、局部室壁運動異常、舒張功能、瓣膜病變、肺動脈壓、心包疾病和LVGLS的定量評估，對于治療決策的制定至關重要。當超聲心動圖不可用或診斷不明確時，心臟磁共振是評估心功能的替代方法［10，40］。心臟磁共振是測量左、右心室體積和收縮功能的金標準，可用于深入了解組織特征、血流和灌注。TTS典型的心臟磁共振特征包括特定的心室壁運動異常和彌漫性心肌水腫，并且沒有缺血性延遲強化［41-42］。最后，有創的冠狀動脈造影可以幫助大多數患者排除急性心肌梗死。晚期惡性腫瘤或嚴重血小板減少為有創冠狀動脈造影的禁忌證，建議這類患者行冠狀動脈CT血管成像［10，43］。左心室造影是診斷TTS的重要標準，一旦排除冠狀動脈閉塞，應進行左心室造影，除非有禁忌證。及時進行左心室造影至關重要，因為室壁運動異?？赡茉跀敌r內恢復，如果成像延遲，可能會錯過TTS的特異性改變［34］。

2.1.4" 治療" 對于ICIs相關TTS的治療，根據目前的指南推薦，首先應停用ICIs。免疫抑制藥物對這類患者是否有用尚不確定，有病例報道顯示，高劑量皮質類固醇（甲基強的松龍，1 000 mg/d）對該類患者有效［39］。對于并發心衰的患者，根據血流動力學參數決定是否使用利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑和β受體阻滯劑；對于合并急性心衰的患者，應在心衰管理的基礎上給予血流動力學支持治療，必要時應用主動脈內球囊反搏或體外膜肺氧合等器械支持治療［44］。值得注意的是，應避免使用可延長QT間期的藥物，以免導致尖端扭轉型室性心動過速甚至死亡。對于從TTS急性期恢復的患者能否恢復ICIs治療，應組織多學科討論后再決定，并且需要進行嚴密的隨訪［16］。

2.2" ICIs相關擴張型心肌病

ICIs相關擴張型心肌病較少見，但ICIs可能導致左心室功能障礙和心衰，而不伴有相關的心肌炎。該病通常表現為與擴張型心肌病類似的全心功能障礙，并且cTn水平無升高、心臟磁共振檢查沒有活動性心肌炎癥的證據以及經心內膜心肌活檢在心肌細胞中未發現炎性細胞浸潤［45］。在黑色素瘤荷瘤小鼠模型中，抗PD-1抗體治療導致CD4+ T和CD8+ T細胞心肌浸潤、心臟功能障礙，但無心肌炎表現，提示ICIs治療在未引發心肌炎的情況下仍可損傷左心室功能［46］。該病的發病機制尚不清楚，需要進一步的研究。

2.3" ICIs相關甲狀腺功能減退性心肌病

ICIs還可引起內分泌不良事件，常見的為甲狀腺功能障礙，尤其是甲狀腺功能減退，發生的概率與所使用的ICIs類型及是否聯合使用相關。據文獻［47-48］報道，免疫相關性甲狀腺功能減退的發病中位時間為使用ICIs治療后約7周，也可能在ICIs治療過程中的任何時間甚至治療結束后數月內出現。吳夢華等［49］報道了1例使用ICIs后引發甲狀腺功能減退性心肌病的病例，心衰癥狀發生于ICIs治療后7月余，其甲狀腺激素水平較既往明顯下降，通過補充甲狀腺激素治療后患者心衰癥狀得以緩解。

3" 小結

ICIs相關心肌病有著不良預后，因此對于惡性腫瘤患者使用ICIs治療期間，需要密切觀察患者的臨床表現、心肌酶學、BNP/NT-proBNP、心電圖、心臟彩超及心臟磁共振等檢查指標的動態變化，特別是與用藥前基線水平進行對比，同時加強多學科的協作，以進行更及時、有效的診斷和治療。

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（收稿日期： 2024-09-14）

（本文編輯： 陳海林）