重視早發性肝內膽管癌的研究

摘要：肝內膽管癌（ICC）是一種高度惡性的膽道腫瘤，其中早發性ICC（EOICC）是指確診年齡≤50歲的ICC，但通常具有更晚的臨床分期、更顯著的生物學侵襲性。目前EOICC的發病率正在迅速增長，但其研究仍處于早期階段。現有的研究表明EOICC 具有與晚發ICC顯著不同的流行病學、臨床和分子學特征。因此，重視EOICC高危因素及發病機制等方面的研究對于EOICC 的早識別、早診斷以及針對性治療具有重要意義。由于EOICC患者年齡較輕、身體狀況較佳，可耐受風險更大的醫療干預措施，采取更積極的個體化診療方案，因此患者可能獲得與晚發ICC相似甚至更好的生存預后。然而，EOICC的分子學特征與ICC顯著不同，現有的靶向藥物可能不適用于EOICC患者，晚期EOICC患者系統治療面臨巨大挑戰。EOICC的臨床和基礎研究整體滯后，需要進一步深入闡明EOICC的人群特征及其發病因素，進而推動建立適合EOICC群體的預防及診療規范。

關鍵詞：膽管上皮癌；早發性腫瘤；流行病學；體征和癥狀；基因表達譜

肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是一種起源于肝內二級膽管及其分支上皮的高度惡性原發性腫瘤，具有發病隱匿、發展快、轉移早、預后差等特點，占原發性肝臟惡性腫瘤的10%～15%[1-2]。過去20多年ICC在全球范圍內的發病率和病死率均呈明顯上升趨勢，總體上亞洲國家比西方國家更常見，我國ICC的發病率平均每年增高11%[2-3]。ICC通常好發于60～80歲的老年人群，但近年來隨著環境、生活方式、微生物和腫瘤譜等因素的改變，ICC的發病年齡出現年輕化的趨勢，年輕ICC患者的比例逐年增高，且快速增長[4-8]。國際上將確診時年齡≤50歲的ICC稱為早發性ICC（early- onset intrahepatic cholangiocarcinoma，EOICC），相應地將確診時年齡＞50歲的ICC稱為晚發性ICC（late-onset intrahepatic cholangiocarcinoma，LOICC）[9-10]。

早在20世紀90年代，早發性惡性腫瘤（early-onset cancer，EOC）的研究就已經廣受關注，但當時多限于結直腸癌、乳腺癌等具有特定遺傳背景的腫瘤類型。近些年來，隨著腫瘤疾病譜的快速變化，各類惡性腫瘤的早發性確診病例呈現快速增加的趨勢，有學者[9]將這種現象稱為“早發性癌癥大流行”。美國國家癌癥研究所也將EOC的研究列為鼓勵優先研究的“Provocative Questions”之一[9]。EOC具有與傳統惡性腫瘤截然不同的臨床和生物學特征，甚至有觀點認為二者是“同一器官的異質疾病”[9]。目前結直腸癌、胃癌、乳腺癌等領域的EOC研究較為深入，近些年取得了很大的進展[11-15]。早發性結直腸癌是目前研究最廣泛的EOC，其已被證明在風險因素、表觀遺傳特征、生物學行為、組織學分期以及遠期生存預后等方面與晚發性結直腸癌存在顯著區別[11]。其他胃腸道腫瘤的早發性病例也在很多方面表現出與晚發病例大相徑庭的特征，例如早發性胃癌好發于青年女性、早發性胰腺癌KRAS（Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物）突變比例低等[14]。從目前的研究資料來看，相比于經典的晚發性腫瘤，EOC通常具有顯著不同的風險因素譜、更強的生物學侵襲性、更晚的臨床分期等共有特征，但頗為矛盾的是，在大部分EOC相關的真實世界研究或者回顧性研究中，EOC患者的遠期生存與晚發性腫瘤患者大體相當甚至更優[11，16-17]，這提示對EOC的研究仍然需要進一步加深。

與上述癌種的情況類似，EOICC也具有顯著的特征，特別是在風險因素、臨床表現、病理學特征、遠期預后以及分子特征等方面。然而，與早發性結直腸癌等廣受關注的EOC相比，EOICC的研究目前整體相對滯后，缺乏全面的流行病學統計數據、大樣本的臨床研究資料以及完整的生物學檢測結果。目前僅有少數文獻關注到膽道腫瘤（biliary tract cancer，BTC）或者ICC中的早發性病例，并且大多是基于公共數據庫或回顧性研究，質量不高且常有矛盾之處。而在這部分有限的研究資料里，大多數EOICC又常常被包含在BTC或膽管癌中，缺乏精確的ICC亞組數據。因此，目前對EOICC這種發病率快速增長的特殊類型ICC仍知之甚少，臨床上也難以制訂有針對性的EOICC預防及診治策略，仍然遵循傳統的ICC治療模式，這極大地限制了EOICC患者臨床治療獲益的進一步提高。

考慮到EOICC與LOICC之間具有顯著的臨床和分子學特征差異，必須重視EOICC的基礎及臨床研究，全面揭示EOICC的顯著特征，深入闡明EOICC的發病機制，進而實現風險人群的早期預防、合理干預，提高EOICC的臨床診治水平以及建立合理規范的診療準則。

1"""" 流行病學

由于關注的學者較少、研究較為滯后，目前關于EOICC的代表性流行病學數據依然缺乏，僅有少部分針對BTC的研究數據可供參考。根據一項基于2019年全球疾病負擔研究數據庫的研究[4]顯示，目前早發性BTC在全世界范圍內所有BTC中的占比約為7%，但該研究未能進一步對不同類型的BTC進行亞組分析。一項根據瑞典腫瘤登記機構官方數據的流行病學調查[18]報告了過去30年瑞典人群的BTC發病情況，其中早發性BTC所占的比例為9.8%，并且EOICC的發病率平均每年增長3%，僅次于早發性肝門部膽管癌（3.9%）。在美國，EOICC的年均增長速度為8.12%[8]。法國的一項多中心、巢式隊列研究[19]人組了1256例BTC患者，其所報告的早發性BTC比例較瑞典更高，達到了15%。值得注意的是，根據日本癌癥登記機構的數據，作為BTC高發國家的日本，其在1975—2013年的早發性BTC比例僅為3.3%，顯著低于前述全球及主要西方國家的平均水平[20]。

筆者團隊聯合國內12家大型三甲醫院發起了一項構建ICC多中心專病庫的大型研究，納入了2010—2021年各中心收入的1 400余例ICC患者資料。該專病庫數據顯示，國內EOICC患者的占比明顯高于上述國家，接近22%（未發表數據）。盡管可能存在選擇偏倚、統計誤差等情況，但這一數據仍然值得被高度重視。

EOICC的流行病學地區分布具有顯著特征，但遺憾的是由于缺乏更科學、更全面的流行病學資料，目前尚無法準確描述其具體特征，亦無法直接比較不同地區之間早發性BTC/EOICC的發病率是否有差異。期待后續大規模、有針對性的流行病學調查，以進一步明確EOICC的流行病學特征，尤其是目前國內仍缺乏這方面的研究資料。

2"""" 風險因素

日本肝膽胰外科學會報道了迄今為止唯一一項較為全面的EOICC風險因素的調查研究[21]，該研究納入了來自102個醫療機構的774例早發性BTC患者（其中EOICC患者163例）。研究結果表明，不同亞型的早發性BTC呈現出不同的高危風險因素譜。其中，HBV感染（10.8%）是EOICC最常見的風險因素，并且僅在EOICC中出現該顯著特征。這與一項僅針對ICC的全球多中心回顧性研究[10]的結果一致，該研究中EOICC的HBV感染率為31%，是傳統LOICC的2.5倍，但該研究的人組患者為術前評估可接受根治切除術的早期ICC患者，因此數據存在一定的選擇偏倚。相比之下，胰膽管連接不良是早發性遠端膽管癌（18.5%）和早發性膽囊癌（19.3%）患者最常見的風險因素。EOICC的其他常見危險因素還包括吸煙（10.5%）、膽囊結石（6.2%）、既往患癌史（5.6%）等，而包括原發性硬化性膽管炎（1.3%）、肝內膽管結石（2.5%）、膽總管囊腫（2.5%）、寄生蟲感染（0%）等在內的LOICC風險因素的比例均不高。尤其值得注意的是，除上述風險因素外，大部分EOICC患者未報告任何特殊高危因素或病史（59.6%）[21]。

從現有的研究資料來看，EOICC的風險因素譜與LOICC顯著不同，但EOICC的具體高危因素仍需進一步鑒定。LOICC的主要經典高危因素在EOICC中較為少見，HBV感染可能是EOICC發病相關的主要因素之一，但目前證據仍不夠充分。鑒于EOICC的發病率隨著近二三十年間環境、生活方式、飲食、情緒、微生物等多種因素的巨大變化而顯著增加，因此上述特征可能在一定程度上提示EOICC的發病與環境、生活方式等尚未被鑒定出來的潛在因素密切相關，或者與個體遺傳背景亦有一定關聯。國外一項針對早發性胃腸道腫瘤的環境與生活方式相關的研究[22]目前正在開展中，有望提高對早發性腫瘤潛在風險因素的深入認識。因此，后續研究需要重點圍繞上述相關因素開展，進一步探究EOICC特有的發病風險因素，為之后的病因學研究及臨床防治提供堅實的基礎。

3"""" 臨床特征

目前EOICC的研究資料較少，整體而言存在分組不夠精準、樣本量不夠大、證據級別不夠高等問題。但鑒于暫無更好的研究資料可供參考，且現有報道的主要研究結論有一定的相似性，因此本文主要整理現有的部分研究數據[10，17，19，21，23-24]進行分析。此外，考慮到國內目前尚缺乏EOICC患者臨床資料的報道，因此筆者也結合了部分待發表的國內多中心EOICC病例數據進行了討論和分析。

3.1" 一般資料"""""" EOICC的中位發病年齡集中在40～45歲，與LOICC 65～75歲的好發年齡形成鮮明對比[10，19，21，23]。兩者在性別、人種、婚育等方面無顯著差異[17]。與LOICC類似，EOICC患者在確診時出現黃疸的比例不高，CA19-9通常輕度偏高[10，17]。相比于LOICC，EOICC群體的吸煙比例更低、合并癥更少[19]。EOICC患者確診時的體力狀況（ECOG評分）與LOICC類似，但其手術危險性（ASA分級）更低[10，19]。除上述內容外，不同研究之間在某些方面的結論常有矛盾之處。例如，Tsilimigras等[10]研究認為EOICC與LOICC人群在肥胖方面無顯著差異，但Lebeaud等[19]研究則表明EOICC的BMI水平顯著低于LOICC人群，這可能與其研究關注點不同有關。此外，上述兩項研究在EOICC中肝硬化人群的比例方面也有相反的結論，前者的統計數據顯示EOICC中合并肝硬化的比例高于LOICC（21.0% vs 9.5%）[10]；而后者的數據顯示二者無顯著差異，甚至略低于LOICC（8.6% vs 11.9%）[19]。上述情況在一定程度上反映了目前EOICC研究所面臨的巨大挑戰，也提示后續需要更加全面規范和科學合理的研究資料推動EOICC的進一步研究。

3.2" 腫瘤學指標"" EOICC與LOICC的腫瘤分化類型一般無顯著差異。EOICC病理分化類型通常以中低分化為主，未分化的腫瘤類型最為少見。EOICC的形態學分型絕大部分為腫塊形成型和導管內生長型[10]。EOICC的腫瘤直徑與LOICC基本一致，并且多灶性腫瘤患者的占比亦大致相當[10]。腫瘤分期方面，大部分文獻[10，17，19]所報道的研究結論較為一致，即EOICC具有比LOICC更晚期的AJCC/TNM分期。國內的EOICC研究數據也支持上述結論，根據筆者團隊待發表的EOICC統計數據，EOICC 患者的初診TNM分期顯著晚于LOICC（Plt;0.001）。然而Tsilimigras等[10]研究認為EOICC有著更早期的T分期。總體而言，EOICC cT0～2期、N0期、M0期的比例均低于LOICC，這意味著EOICC通常具有更顯著的侵襲性。

3.3" 預后"""""" EOICC患者的預后是一個非常值得關注的方面，具有明顯的臨床特征。如前所述，EOICC的AJCC/TNM分期比LOICC更晚，具有更強的生物學侵襲性。通常情況下，更強的生物學侵襲性意味著更差的遠期生存預后，但現有的部分研究[17，19，23，25]表明，盡管臨床分期更晚，但EOICC患者的預后仍然比LOICC好。這種預后趨勢是包括EOICC在內的大多數EOC的顯著特點。導致該預后特征的具體原因尚不明確，目前的主流觀點認為由于EOICC患者大多較為年輕、身體耐受性高，因此其在治療過程中有機會接受更積極的干預措施，例如更大范圍的切除、更高劑量的放化療、更高級別的系統治療等，最終在多手段的綜合治療下獲得了更好的生存預后。Tsilimigras等[10]的研究也間接印證了這一點。其研究結果顯示EOICC的預后差于LOICC，但從治療方案來看，該研究中EOICC組接受大范圍肝切除（42.0% vs 61.6%）和術后輔助化療（26.0% vs 32.4%）的比例均顯著低于EOICC組，表明接受更積極的治療方案是導致EOICC患者獲得更好生存期的原因。也正因為如此，該研究中EOICC的預后劣于LOICC，這可能與該多中心研究所納入醫療機構的治療方案選擇偏好有關。筆者團隊利用包括國內13個中心在內的ICC專病庫的病例數據進行了分析，初步結果亦支持上述觀點。筆者團隊的數據顯示，相比于LOICC患者，EOICC擁有更好的ECOG評分（Plt;0.001）、更低的ALT水平（P=0.023）以及更優的Alb水平（P=0.006），并且EOICC患者接受淋巴結清掃的比例也高于LOICC患者（P=0.01）。與前述報道類似，筆者團隊發現EOICC患者的生存期優于LOICC（P=0.021）。此外，韓國Kim等[25]的研究也指出，越年輕的ICC患者，其所接受的治療措施種類就越多，例如姑息性放化療等，這表明由于EOICC患者的術前評估結果一般好于LOICC，臨床醫師在制訂治療策略時往往會偏向于采取更積極的方案，最終為這部分患者帶來了更優的遠期生存獲益。此外，也有觀點提出該治療結局的差異表明EOICC與LOICC間存在顯著的腫瘤生物學異質性，體現了特殊的EOICC對常規治療的不同反應。總之，EOICC的預后具有其自身的特點。一方面，可以依據現有證據評估對該患者群體實施更為積極的治療策略的潛在收益與風險；另一方面，深入研究EOICC與LOICC之間的生物學異質性應當被更加予以重視。進一步闡明二者之間的異同對于指導臨床防治具有重要的研究價值和現實意義。

4"""" 分子學特征

與同器官的晚發性癌癥相比，EOC通常具有自身獨特的分子表達譜，被認為是一種異于傳統腫瘤的新亞型[9，26-27]。從目前有限的研究資料來看，EOICC在分子學層面與LOICC也有顯著差異。

有學者[10]利用癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）數據庫及紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）的EOICC與LOICC隊列進行了基因和轉錄組學及單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）層面的比較研究。結果顯示，LOICC中經常發生突變的一系列癌癥驅動基因，例如KRAS、BRAF、FGFR2、TP53、CDKN2A、IDH1、IDH2及NRAS等，在EOICC隊列中很少發生突變。此外，SNP突變檢測結果顯示，PBRM1和ARID1A在18%～22%的LOICC隊列中發生突變，但在EOICC中并未檢測到任何一例突變存在。該研究篩選鑒定出了EOICC與LOICC隊列的差異表達基因集，主要的上調基因為ATP8A2，下調基因包括UTY、KDM5D、INS、NLGN4Y、TXLNG、EIF1AY、ZFY、TAF11L12、CACNA2D1-AS1和USP9Y。將該差異基因集進行富集分析，結果顯示差異基因主要富集在三羧酸循環、氧化磷酸化、癌癥中的碳代謝、活性氧途徑、非酒精性脂肪性肝病和自噬途徑等。這些數據共同表明，與LOICC相比，EOICC具有獨特的基因組和轉錄組特征。與僅針對ICC的研究不同，一項納入包括全部類型BTC在內的基因檢測結果[19]顯示，IDH1在早發性BTC中相對較少，但FGFR2、BRAF的突變頻率顯著高于傳統BTC組。該研究提示臨床應更重視不同膽道惡性腫瘤的分組研究，不宜將BTC的結果直接應用于ICC、膽囊癌等不同亞型中。國內學者[23]利用外部隊列（TCGA和MSKCC）和內部數據對早發性膽管癌的表達譜進行了研究，發現在早發性膽管癌中無法檢測到經典的微衛星不穩定性突變，并進一步篩選出了在EOICC中出現頻率顯著增加的ASXL1和KMT2C突變。但應注意到，該研究同時納入了ICC和肝門部膽管癌患者，其研究結果可能無法準確反映EOICC的突變特征。

目前對EOICC的分子學特征知之甚少，特別是缺乏僅納入ICC患者的更精準的研究資料。不同亞型的BTC之間異質性較大，其結果可能不足以真實地反映各種亞型的獨特特征[28-29]。分子學特征是EOICC病因學及靶向治療研究的基礎，進一步的研究仍然任重而道遠。

5"""" 總結與展望

EOICC是一種與LOICC有著顯著異質性的腫瘤新亞型。隨著環境、生活方式、飲食、微生物和腫瘤譜等因素發生顯著變化，EOICC的確診人數正在逐年增加并保持著較高的增長速度，這已經被多項流行病學研究結果[4，6，8，18-19]所證實。EOICC的高危風險因素譜與LOICC顯著不同，LOICC的常見風險因素在EOICC中均較為少見，EOICC的特殊風險因素仍需進一步鑒定。相比于LOICC，EOICC可能是一種侵襲性更高、進展更快的腫瘤類型，因為EOICC患者通常具有更晚的腫瘤分期。但是，盡管臨床分期可能較LOICC更晚，但由于EOICC群體的年齡相對偏小，在治療過程中有機會接受更多積極的、風險也較大的干預措施，因此最終可能獲得比LOICC更好的生存預后。EOICC與LOICC之間在基因表達譜、分子學特征方面存在巨大差別，并且不同類型的早發性BTC間亦有顯著不同。

EOC的研究已經在結直腸癌、乳腺癌、胃癌、肺癌等領域廣泛開展，但目前EOICC的研究仍處于非常早期的階段，整體研究較為滯后，臨床和基礎方面的研究均非常缺乏。盡管目前EOICC在所有類型ICC中所占的比例尚不高，但是鑒于EOICC人群基數逐年增加的趨勢，故必須對EOICC的基礎與臨床研究加以重視，進一步提高對這種特殊ICC亞型的全面認識，并在此基礎上建立有效識別EOICC風險人群的預防體系、早期篩查EOICC的預警體系以及有效提高EOICC治療質量的診療體系。從病因學的角度來看，EOICC主要為散發性，其發病率受環境、生活方式和腸道微生物等因素的影響，并呈現出隨這些因素變化而增加的趨勢。因此，下一步的研究重點應強調上述因素在EOICC發病中的作用及其具體機制。目前其他胃腸道EOC（胃癌、結直腸癌、胰腺癌等）在病因學研究方面已經進行了很多探索，有望為EOICC的病因學研究帶來啟示[22]。EOICC可能是一種比LOICC更難發現、更具侵襲性、更易發生淋巴結轉移的亞型，目前的研究已經初步證實了這一點。而由于EOICC患者多數較為年輕，在接受治療時更易于接受風險大但獲益多的干預措施，因此往往可以獲得與LOICC類似或者更優的遠期生存。但需要強調的是，由于病例數量及研究性質的局限性，目前的研究資料大多來自于接受意向性根治切除術的ICC患者，這部分患者的臨床分期相對較早，因此這些研究結論可能對于進展期或中晚期的EOICC患者并不一定適用。需明確指出的是，目前的研究表明EOICC普遍缺乏主流靶向藥物的分子靶點，因此進展期或中晚期EOICC患者的臨床診治或許將面臨比同類型LOICC患者更大的挑戰。一旦錯過手術窗口，其系統治療可能舉步維艱。因此，需要進一步進行深入的基礎、臨床和轉化研究，更好地描述EOICC人群的具體特征，并根據其基因表達特征，評估基于成藥靶點開發針對EOICC患者的靶向藥物的潛力。

綜上，EOICC的研究是一個值得重視的問題，需要在全面認識EOICC特點的基礎上對EOICC患者的預防、篩查、診斷及治療全過程進行觀念和實踐上的革新。

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