內側前額葉皮質區核氧化還原蛋白對卒中后抑郁小鼠抑郁樣行為的影響及其機制

［摘 要］ 目的：探討內側前額葉皮質 （mPFC） 區核氧化還原蛋白 （NXN） 對小鼠卒中后抑郁（PSD）的影響，并闡明其可能的作用機制。方法：80只C57BL/6小鼠，隨機選取42只分為NXN過表達腺相關病毒感染組（AAV-NXN-OE 組，n=21） 和陰性對照腺相關病毒感染組（AAV-NC 組，n=21）， 剩余小鼠分為假手術組（n=20） 和PSD 組（n=18）， 注射NXN 過表達腺相關病毒后， 將AAV-NXN-OE 組和AAV-NC 組剩余小鼠分為PSD+AAV-NC 組（n=18） 和PSD+AAV-NXN-OE組（n=18）。術前3 周，采用腦立體定位法向小鼠腦組織mPFC 區注射NXN 過表達腺相關病毒，顯微鏡下觀察病毒在小鼠腦組織mPFC 區表達情況，Western blotting 法檢測小鼠腦組織中NXN 蛋白表達水平。采用線栓法建立大腦中動脈閉塞（MCAO） 卒中模型，術后1 周使用慢性不可預見的中等應激（CUMS） 結合孤養法持續干預3 周，構建PSD 模型小鼠。造模期間監測小鼠體質量變化，造模結束后采用糖水偏好實驗、懸尾實驗和強迫游泳實驗觀察各組小鼠抑郁樣行為學表現，生化法檢測各組小鼠腦組織mPFC 區中丙二醛（MDA） 和還原型谷胱甘肽（GSH） 水平及超氧化物歧化酶（SOD） 活性，2'，7'-二氯熒光素二乙酸酯（DCFH-DA） 熒光探針標記法檢測各組小鼠腦組織mPFC 區中活性氧（ROS） 水平，Western blotting 法檢測各組小鼠腦組織mPFC 區、杏仁核區和海馬組織中NXN 蛋白表達水平。結果：PSD小鼠腦組織 mPFC區有大量綠色熒光，表明攜帶 ZsGreen綠色熒光蛋白標簽的AAVs 病毒在PSD 小鼠腦組織mPFC 區成功感染并表達。與AAV-NC 組比較，AAV-NXN-OE 組小鼠腦組織mPFC 區中NXN 蛋白表達水平明顯升高（Plt;0. 05）。與假手術組比較，PSD 組小鼠體質量增長緩慢（Plt;0. 05），糖水偏好率明顯降低（Plt;0. 05），小鼠在懸尾實驗和強迫游泳實驗中不動時間均明顯增加（Plt;0. 05）；與假手術組比較，PSD+AAV-NC 組小鼠糖水偏好率明顯降低（Plt;0. 05），小鼠在懸尾實驗和強迫游泳實驗中不動時間均明顯增加（Plt;0. 05）； 與PSD+AAV-NC 組比較，PSD+AAV-NXN-OE 組小鼠糖水偏好率明顯升高（Plt;0. 05），小鼠在懸尾實驗和強迫游泳實驗中不動時間均明顯減少（Plt;0. 05）。與假手術組比較， PSD+AAV-NC 組小鼠腦組織mPFC 區中MDA 和ROS 水平均明顯升高（Plt;0. 05），GSH 水平和SOD 活性均明顯降低（Plt;0. 05）；與PSD+AAV-NC組比較，PSD+AAV-NXN-OE 組小鼠腦組織mPFC 區中MDA 和ROS 水平均明顯降低（Plt;0. 05），GSH 水平和SOD 活性均明顯升高（Plt;0. 05）。與假手術組比較，PSD 組小鼠腦組織mPFC 區中NXN蛋白表達水平明顯降低（Plt;0. 05）， 杏仁核區和海馬組織中NXN 蛋白表達水平差異無統計學意義（Pgt;0. 05）。結論：小鼠腦組織mPFC區中NXN過表達可改善PSD小鼠抑郁樣行為，其作用機制可能與調節氧化還原平衡有關。

［關鍵詞］ 卒中后抑郁； 核氧化還原蛋白； 內側前額葉皮質； 氧化還原平衡

［中圖分類號］ R749.13 ［文獻標志碼］ A

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD） 是卒中最常見的神經精神并發癥之一，約三分之一的卒中幸存者會出現PSD［1］。PSD 患者不僅有抑郁相關的情緒癥狀，還伴隨自主神經障礙癥狀，出現功能獨立性下降、認知恢復不良和生活質量下降等情況［2-3］。我國卒中人群眾多，確診和潛在的PSD患者數量也較為龐大， PSD 帶來的高致殘率和高死亡率給患者個人、家庭及社會都帶來沉重的負擔［4］。然而， PSD 發病機制具有復雜性、多元性和多樣性的特點，給其臨床治療帶來較大的挑戰，目前仍缺乏有效且不良反應少的治療方法。

核氧化還原蛋白（nucleoredoxin，NXN） 屬于硫氧還蛋白家族中的一種氧化還原酶，通過氧化還原依賴的方式調節不同的信號通路，從而參與調節多種細胞生物學行為和不同病理機制［5］。研究［6］顯示：神經元NXN 基因敲除小鼠的探索行為減少。NXN 平衡氧化還原功能的喪失會導致感覺神經元發生不良變化，使神經元NXN 基因敲除小鼠表現出多發性神經病樣的冷回避和熱痛超敏反應［7］。但NXN 在PSD 中的作用尚不明確。內側前額葉皮質（medial prefrontal cortex，mPFC） 功能損傷是多種精神疾病的基礎，包括抑郁和焦慮等［8］。本研究檢測NXN 在PSD 小鼠mPFC 中的表達水平， 探討mPFC 區NXN 對PSD 小鼠抑郁樣行為的影響，并闡明相關機制， 旨在為PSD 治療新策略的研發提供新的方向。

1 材料與方法

1. 1 實驗動物、病毒、主要試劑和儀器 80只 8周齡SPF 級雄性C57BL/6 小鼠， 體質量22～24 g，購自武漢大學動物實驗中心，實驗動物生產許可證號：SCXK （鄂） 2019-0004。適應性喂養1 周，飼養條件為晝夜明暗交替12 h 循環，室溫22 ℃～24 ℃，自由進食和飲水。攜帶ZsGreen 綠色熒光蛋白標簽的NXN 過表達腺相關病毒pHBAAV-CMV-MCS-3flag-EF1-ZsGreen （AAV-NXN-OE） 及其陰性對照慢病毒（AAV-NC） 由漢恒生物科技（上海） 有限公司提供。丙二醛（malondialdehyde， MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）、還原型谷胱甘肽（reduced glutathione， GSH） 和活性氧（reactive oxygen species， ROS） 測定試劑盒購自南京建成生物工程研究所，RIPA 裂解液和BCA 蛋白濃度測定試劑盒購自上海碧云天生物技術有限公司， 兔抗NXN 單克隆抗體和兔抗GAPDH 多克隆抗體購自英國Abcam 公司。熒光顯微鏡購自日本尼康公司，冰凍切片機購自上海賽默飛世爾科技有限公司，熒光酶標儀購自杭州奧盛儀器有限公司， 電泳儀購自北京六一生物科技有限公司。

1. 2 腦立體定位注射病毒 隨機選取42只C57BL/6小鼠， 分為NXN 過表達腺相關病毒感染組（AAV-NXN-OE 組，n=21） 和陰性對照腺相關病毒感染組（AAV-NC 組，n=21），采用3% 戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉小鼠，濃度為30 mg·kg－1，并將小鼠固定在腦立體定位儀上。使用帶有32 號針頭的Hamilton 微量注射器吸取NXN 過表達腺相關病毒或陰性對照病毒5×1012 v. g·mL－1，雙側注射入小鼠腦組織mPFC 區，單側注射400 nL 病毒，注射位點坐標：前囟前+1. 90 mm，中縫左右±1. 00 mm，顱骨平面下－2. 10 mm。以0. 1 μL·min－1 速度進行緩慢注射，注射結束后，將針頭放置9 min，再緩慢抽出。病毒注射3 周后，每組取3 只小鼠mPFC組織，制備冰凍切片，在顯微鏡下觀察病毒在小鼠腦組織mPFC 區的表達情況， 并采用Westernblotting 法檢測小鼠腦組織中NXN 蛋白表達水平。

1. 3 實驗分組和小鼠 PSD 模型構建 隨機選取18 只未感染腺相關病毒的小鼠作為PSD 組（n=18），剩下的20 只未感染腺相關病毒的小鼠作為假手術組，并將其分為2 個亞組，每組10 只，再將“1. 3”中剩余的AAV-NXN-OE 感染小鼠作為PSD+AAV-NXN-OE 組（n=18）， 剩余AAV-NC 感染小鼠作為PSD+AAV-NC 組（n=18）。

除假手術組外，其余各組小鼠均采用線栓法建立大腦中動脈閉塞（middle cerebral arteryocclusion，MCAO） 模型［9］：戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉小鼠， 切開頸部中央皮膚， 暴露右側頸總動脈、頸內動脈和頸外動脈。采用7-0 手術線于頸外動脈遠心端結扎，使用另一根7-0 手術線穿過頸外動脈在靠近頸總動脈分叉處打1 個活結，于活結上方1. 5 mm 處的頸外動脈上剪1 個小口，將表面涂膠的線栓插入小口，進入頸內動脈盒大腦中動脈，插入線栓約為1 cm。缺血60 min 后， 拔掉線栓，縫合皮膚。假手術組小鼠僅切開頸部中央皮膚，暴露右側頸動脈。術后24 h，采用Longa 5 分法［10］ 對小鼠神經功能進行評分以判斷MCAO 模型是否成功，選取Longa 評分為1～3 分的小鼠，于術后第7 天開始采用慢性不可預見的中等應激（chronicunpredictable mild stimulus， CUMS） 結合孤養法構建PSD 小鼠模型［11］：在孤籠飼養的基礎上，每天采用隨機和不連續的應激方法刺激小鼠，刺激包括冰水游泳（5 min）、夾尾（15 min）、潮濕墊料（24 h）、禁食（24 h）、禁水（24 h） 和晝夜顛倒（12 h/12 h），持續刺激21 d。CUMS 期間，每周測定1 次小鼠體質量。MCAO 術后1 周內假手術組小鼠無死亡，PSD組小鼠死亡6只，PSD+AAV-NC組小鼠死亡6 只， PSD+AAV-NXN-OE 組小鼠死亡5 只，而CUMS 期間各組均無小鼠死亡。實驗結束時，各造模組最終均隨機選擇10 只小鼠進行實驗。

1. 4 行為學實驗觀察各組小鼠抑郁樣行為 所有小鼠在PSD 造模結束后進行行為學檢測。① 糖水偏好實驗：將所有小鼠單籠飼養，實驗前1 d 進行糖水適應訓練，禁食24 h。將分別裝有1% 蔗糖水和普通飲用水的飲水瓶放于鼠籠中，8 h 后取出飲水瓶。記錄實驗前、后飲水瓶中的液體體積（ mL），計算糖水偏好率，糖水偏好率=糖水消耗量（ mL）/總液體消耗量 （mL）×100%。② 懸尾實驗： 用膠帶纏繞小鼠尾尖1 cm 處并倒懸于40 cm×40 cm×40 cm 的懸尾測試箱中，小鼠頭部距離測試箱底部約25 cm，小鼠適應2 min 后，記錄隨后4 min 累計不動時間，不動時間定義為除正常呼吸外，無其他任何肢體掙扎動作。③強迫游泳實驗：將小鼠單獨放入水深15 cm，水溫25 ℃的高30 cm 和直徑20 cm塑料圓筒中，小鼠適應2 min 后，記錄隨后4 min 不動時間。

1. 5 生化法檢測各組小鼠腦組織mPFC區中MDA和GSH水平及SOD活性 行為學檢測結束后，采用戊巴比妥鈉麻醉假手術組、PSD+AAV-NC 組和PSD+AAV-NXN-OE 組小鼠后斷頭取腦，于冰上迅速分離小鼠雙側mPFC 組織并放入－80 ℃環境中凍存。將小鼠腦組織mPFC 區勻漿，取上清液。根據生化檢測試劑盒說明書操作，分別檢測小鼠腦組織mPFC 區中MDA 和GSH 水平及SOD 活性。

1. 6 2'，7'- 二 氯 熒 光 素 二 乙 酸 酯（2'，7'-dichlorodihydrofluorescein diacetate，DCFH-DA）熒光探針標記法檢測各組小鼠腦組織 mPFC 區中ROS 水平 取假手術組、PSD+AAV-NC 組和PSD+AAV-NXN-OE 組小鼠腦組織mPFC 區凍存樣本，剪碎并進行酶消化處理，加入預冷磷酸鹽緩沖液（phosphate buffered saline， PBS） 終止消化，500 g 離心10 min，收集細胞沉淀。加入DCFH-DA重懸細胞沉淀， 室溫避光孵育30 min。1 000 g 離心10 min，收集細胞沉淀，加入PBS 緩沖液重懸，使用熒光酶標儀于激發波長500 nm 和發射波長525 nm 處檢測熒光度值， 以假手術組小鼠腦組織mPFC 區熒光度值為1，以熒光度值代表各組小鼠ROS 水平。

1. 7 Western blotting法檢測各組小鼠腦組織不同腦區中 NXN蛋白表達水平 戊巴比妥鈉麻醉小鼠后斷頭取腦， 于冰上迅速分離小鼠腦組織mPFC區、杏仁核區和海馬組織。采用RIPA 裂解液裂解各組織樣本，提取總蛋白。使用BCA 蛋白濃度測定試劑盒檢測蛋白濃度， SDS-PAGE 電泳分離蛋白。濕轉法將蛋白轉移至PVDF 膜，5% 脫脂奶粉4 ℃封閉過夜。加入一抗， NXN 抗體（1∶ 1 000）稀釋， GAPDH 抗體（1∶ 2 000）， 室溫孵育2 h。加入二抗，室溫孵育1 h。加入化學發光試劑，曝光顯影， 分析蛋白條帶灰度值， 以GAPDH 為內參，計算目的蛋白表達水平。目的蛋白表達水平=目的蛋白條帶灰度值/內參蛋白條帶灰度值。

1. 8 統計學分析 采用 SPSS 22. 0統計軟件進行統計學分析。各組小鼠糖水偏好率，懸尾實驗不動時間和強迫游泳實驗不動時間，小鼠腦組織mPFC 區中MDA、GSH 和ROS 水平及SOD 活性， 腦組織mPFC 區、杏仁核區和海馬組織中NXN 蛋白表達水平均符合正態分布，以x±s 表示，多組間樣本均數比較采用單因素方差分析，組間樣本均數兩兩比較采用LSD-t 檢驗，2 組間樣本均數比較采用兩獨立樣本t 檢驗。以Plt;0. 05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2. 1 PSD 小鼠腦組織 mPFC 區中 NXN 過表達效率 PSD 小鼠腦組織mPFC 區有大量綠色熒光，表明攜帶ZsGreen 綠色熒光蛋白標簽的AAVs 病毒在PSD 小鼠腦組織mPFC 區成功感染并表達（圖1）。與AAV-NC 組（0. 15±0. 03） 比較， AAV-NXNOE組小鼠腦組織mPFC 區中NXN 蛋白表達水平（0. 44±0. 02） 明顯升高（Plt;0. 05）。見圖2。

2. 2 各組小鼠體質量、糖水偏好率和懸尾實驗及強迫游泳實驗不動時間 與假手術組比較，PSD 組小鼠體質量增長緩慢（Plt;0. 05）， 糖水偏好率明顯降低（Plt;0. 05）， 小鼠在懸尾實驗和強迫游泳實驗中的不動時間均明顯增加（Plt;0. 05）。見圖3 和表1。與假手術組比較，PSD+AAV-NC 組小鼠糖水偏好率明顯降低（Plt;0. 05），小鼠在懸尾實驗和強迫游泳實驗中不動時間均明顯增加（Plt;0. 05）。與PSD+AAV-NC組比較，PSD+AAV-NXN-OE組小鼠糖水偏好率明顯升高（Plt;0. 05）， 小鼠在懸尾實驗和強迫游泳實驗中不動時間均明顯減少（Plt;0. 05）。見表2。

2. 3 各組小鼠腦組織 mPFC 區中 MDA、GSH 和ROS水平及 SOD活性 與假手術組比較，PSD+AAV-NC 組小鼠腦組織mPFC 區中MDA 和ROS水平均明顯升高（Plt;0. 05），GSH 水平和SOD 活性均明顯降低（Plt;0. 05）。與PSD+AAV-NC 組比較， PSD+AAV-NXN-OE 組小鼠腦組織mPFC區中MDA 和ROS 水平均明顯降低（Plt;0. 05），GSH 水平和SOD 活性均明顯升高（Plt;0. 05）。見表3。

2. 4 2組小鼠腦組織不同腦區NXN蛋白表達水平 與假手術組（mPFC 區：0. 80±0. 09，杏仁核區：0. 43±0. 06，海馬區：0. 28±0. 06） 比較，PSD 組小鼠腦組織mPFC 區中NXN 蛋白表達水平（0. 13±0. 04） 明顯降低（Plt;0. 05），PSD 組小鼠腦組織杏仁核區和海馬組織中NXN 蛋白表達水平（0. 41±0. 08 和0. 27±0. 08） 差異無統計學意義（Pgt;0. 05）。見圖4。

3 討 論

PSD 發病機制復雜， 包含一些特殊的神經生物學機制。隨著神經成像和計算神經科學的發展，人類對PSD 發病的神經基礎有了更深入的了解［12］。mPFC 區在多種認知功能中起著重要的調節作用，研究［13］ 表明： mPFC 區是衰老和癡呆時認知能力下降的神經底物。研究［14］ 顯示：雙酚A 長期暴露誘導小鼠出現抑郁和焦慮樣行為，其病理機制可能與mPFC 區錐體神經元形態和功能受損有關。王存強等［15］ 通過臨床數據分析發現：海馬組織及前額葉皮質神經元代謝異常可能是PSD 的神經生物學基礎。研究［16-18］ 顯示： 調節mPFC 區某個基因表達水平，可通過介導下游信號通路逆轉應激誘導的小鼠抑郁相關行為表現。因此，mPFC 區成為抗抑郁藥物研發的關鍵靶向區域之一。本研究采用MCAO 和CUMS 結合孤養法構建PSD 小鼠模型，小鼠出現抑郁樣行為表現，NXN 蛋白在PSD 小鼠腦組織mPFC 區中異常低表達，而其在杏仁核區和海馬組織中的表達無明顯變化， 提示mPFC 區中NXN 表達下調可能參與了PSD 發病機制。

NXN 作為一種氧化還原調節蛋白， 在氧化還原動態平衡調節過程中發揮重要作用，但在不同生理和病理環境中的作用機制并不一致。TRAN 等［6］發現：NXN 可以維持鈣調素激酶2a 的氧化狀態和活性，并支持突觸和線粒體蛋白的氧化及線粒體呼吸，當依賴NXN 的促氧化功能喪失后，小鼠的過度動機和活躍減少。研究［19］ 發現：在酒精性肝病體外細胞模型中，NXN 被ROS 靶向調控，而NXN過表達會與內源性GSH 協同作為ROS 清除劑，降低細胞氧化應激水平。同時，NXN 也被認為是抗氧化系統與免疫反應整合的關鍵成分。在植物細胞中，NXN 通過提高抗氧化能力和誘導熱休克蛋白保護細胞免受熱應激誘導的氧化損傷和蛋白變性［20］。因此，NXN 在不同生理和病理環境中可能是氧化劑，也可能是還原劑，而NXN 平衡氧化還原功能的喪失則可能參與到相關病理機制中。氧化應激在神經精神類疾病的發病機制中發揮關鍵性作用，也被認為是PSD 的致病機制之一［21］。高水平的氧化應激將產生過量的ROS 自由基，導致氧化還原失衡，具有潛在的神經毒性［22］。研究［23-24］ 顯示： PSD 患者存在氧化應激損傷， 以抗氧化應激藥物治療PSD 患者取得了較好的改善效果。本研究結果顯示：PSD 小鼠腦組織mPFC 區中NXN 蛋白過表達使小鼠抑郁樣癥狀減輕，且腦組織mPFC區中ROS 水平降低，抗氧化酶SOD 活性和非酶抗氧化劑GSH 水平升高，脂質過氧化產物MDA 水平降低，即小鼠腦組織mPFC 區中氧化應激水平被抑制，提示mPFC 區中NXN 過表達可降低氧化應激水平，減少PSD 小鼠抑郁樣行為。

綜上所述，NXN 在PSD 小鼠腦組織mPFC 區中低表達，mPFC 區中過表達NXN 可緩解PSD 小鼠抑郁癥狀，其作用機制可能與調節mPFC 區氧化還原動態平衡有關。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：趙丹參與研究設計、實驗指導和論文撰寫，史博參與實驗操作和論文撰寫，魏志玄參與實驗操作，崔群建參與數據統計學分析。

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