從匈牙利鄉村到諾獎殿堂

生物化學家卡塔琳 · 卡里科因她那為有效的新冠（COVID-19）疫苗奠定基礎的研究

而獲得諾貝爾獎。勤奮和專注是她取得科研成功的關鍵所在。

卡塔琳 · 卡里科（Katalin Karikó）是信使RNA（mRNA）及其醫學潛力研究領域的先驅，這些潛力于新冠大流行期間在全球范圍內得以展現。她與同事德魯 · 魏斯曼（Drew Weissman）共同研發了一種mRNA，最終使得輝瑞-拜恩泰科（BioNTech）公司和莫德納公司的疫苗成為可能，這些疫苗拯救了全球數百萬人的生命。憑借這一突破性成就，他們二人獲得了2023年諾貝爾生理學或醫學獎。

卡里科是美國賓夕法尼亞大學神經外科的兼職教授，也是美國國家醫學院的院士。她撰寫了回憶錄《突破：我的科學生涯》（Breaking Through：My Life in Science）。

卡里科與《科學與技術問題》（Issues in Science and Technology）雜志編輯薩拉 · 弗魯（Sara Frueh）談到了她在匈牙利的童年、實驗室科學的樂趣與挑戰、為RNA研究爭取支持的艱難歷程，以及自己突然成為“焦點”的經歷。

是什么吸引您在年輕時就走上科學之路的？

在匈牙利，我們從五年級開始學習生物。秋天，我們會到戶外上課，老師撿起一片樹葉說：“這不是很有趣嗎？為什么它會掉下來？為什么它沒有長得很大？”然后你就會想知道。做科學并不是一定要待在像實驗室這樣特殊的地方，而是要觀察周圍的一切，并問自己：“這不是很有趣嗎？”

甚至在小學時，我們就做過一個關于飽和鹽溶液的小實驗：把一根線放進去，然后連續幾個星期觀察是否有晶體在生成。后來，在賓夕法尼亞大學，有時我會看到瓶底有一小塊晶體形成，我還記得自己當時有多高興。

您在匈牙利的鄉村長大，最終成為世界級的科學家。匈牙利的教育體系中是否有某些因素促進了您的成功？

那是20世紀50年代和60年代，我們沒有電話，也沒有電視，所以只能在外面玩兒。我們沒有特別的玩具，所以必須想辦法找些可以當作玩具的工具來玩。當你資源匱乏時，你必須變得更具創造力。我們的父母沒有上過高中，他們沒有什么資源，還得為生計奔波。我的父親是個屠夫，他五六歲的時候就已經開始工作——放牧動物——以換取他吃的食物。

到我和姐姐上學時，匈牙利的教育體系倡導“你可以成為任何人——只要你努力學習”。

我第一次見到大學建筑和教授是在匈牙利塞格德大學為高中生舉辦的一個暑期項目中。那個時候，我們住在宿舍，一個房間里有30個孩子，大家都睡在鐵床上。這就是當時的教育體系所能提供的條件。每天早上五點我們就起床去聽講座，一直到晚上很晚。后來，我們在寒假期間又去參加更多的講座并完成了測試，最終我們被大學錄取了，這非常難。很多時候我都在想：有多少孩子不能去那里學習？可能是因為他們的父母認為他們不應該去，也可能是因為他們自己從未想過要去。

最初是什么吸引您研究mRNA并促使您投身于這項工作的？聽說（尤其是在當時）與RNA打交道真的非常困難。

我一開始研究RNA并不是出于什么有遠見的考慮。作為一名本科生，我曾在塞格德生物研究中心（BRC）一個研究脂質的團隊工作，我們偶然間做出了有助于將DNA運送到培養細胞中的脂質體。

然后，有機化學家簡諾 · 托馬斯（Jen? Tomasz）說他做RNA研究的團隊里正好有個空缺，問我是否想去那里攻讀博士學位。我答應了。當時，在匈牙利獲得學位并不是很規范，相當于你只是為某人工作，至于結果如何，那就看你的運氣了。

于是，我開始從事RNA研究。你懂的，當你學會做某件事并享受它時，你會閱讀與之相關的所有內容。接著，你會變得擅長做這件事，然后就會更加享受它。對我來說，研究RNA就是這樣。我不得不說，我沒有什么特別的天賦，也沒有特別的記憶力，什么都沒有。我只是能夠專注并努力工作。

當我來到美國，在費城的坦普爾大學工作時，我繼續從事RNA研究。我開始意識到，與DNA相比，mRNA也許是將治療手段輸送到細胞中的一種更佳的方式。

1989年進入賓夕法尼亞大學時，我開始研究如何合成mRNA，這就是我的起點。當時，大多數實驗室在與RNA打交道時都遇到了困難——它非常脆弱且容易降解。所以，當我說我在研究mRNA時，大家都很同情我。

道格拉斯 · 梅爾頓（Douglas Melton）是第一個報道如何在試管中合成mRNA的人，但他從未想過它可以作為藥物使用；他認為它作為實驗室研究工具會很有用。一開始，mRNA中只能產生極少量的蛋白質，人們曾質疑它是否能用于治療。但當我在實驗室工作時，我不斷改進mRNA，增加了由其產生的蛋白質的數量。

您是如何研發出最終用于新冠疫苗的mRNA類型的？

我并沒有設定自己的職業路徑是要研發非炎癥性mRNA。事實上，直到在賓夕法尼亞大學遇到魏斯曼并與他共事，我才意識到RNA是會引發炎癥反應的。

在一個將mRNA引入免疫細胞的實驗中，我們可以看到炎癥分子正在生成。“為什么會這樣？”我們忍不住問。這是一項好奇心驅動的研究。我們試圖理解這種炎癥，想著也許是因為mRNA是從外部進入細胞的，所以對細胞來說是一個危險信號。我們還在想，是否所有類型的RNA都會引發炎癥反應。

那時，我研究mRNA已經有十年之久，并且擁有了一系列不同的可供我們測試的RNA分離物。所以我們做了實驗，結果發現有一種叫作轉運RNA（tRNA）的RNA并未引起炎癥反應，它沒有免疫原性?？紤]到tRNA中含有大量的修飾核苷，我們懷疑正是這些修飾使得RNA不會引發炎癥反應。于是，我們合成了一種具有類似修飾的mRNA，它不僅沒有引發炎癥反應，而且產生的蛋白質數量也是原來的十倍。這兩個特性對于研發有效的疫苗而言非常重要。

有很長一段時間，您發現自己在mRNA方面的研究很難獲得資助或機構支持。您認為是什么原因導致mRNA的潛力長期未被發現？

1992年，弗洛伊德 · 布魯姆（Floyd Bloom）和他的同事在《科學》（Science）雜志上發表了一篇論文，介紹了通過向患病動物的大腦中注射編碼血管升壓素的mRNA進而成功治療它們的研究成果。這是一項重要的工作，但他們之后再也沒有發表過任何關于mRNA的內容。另一個試圖利用mRNA研發癌癥疫苗的科學家團隊告訴我，他們無法獲得資助。我的經歷也類似——在賓夕法尼亞大學的兩年里，我每個月至少寫一份資助申請，但沒有一份獲得批準。

我認為，正如我的匈牙利同事察巴 · 薩博（Csaba Szabó）在他即將出版的書《不可靠》（Unreliable）中所描述的那樣，獲得資助的科學家會成為美國國立衛生研究院（NIH）評審委員會的成員，負責評估同一領域內其他科學家的資助申請。他們可能會收到10份資助申請，而且必須全部閱讀。在他們試圖理解、吸收這些內容的同時，生活中還有千頭萬緒的事情要做，他們需要寫自己的資助申請，發表論文，管理實驗室，等等。當他們評估資助申請時，在某些情況下，他們可以立即理解，因為這些申請與他們正在做的事情相似。而在其他情況下，他們則會想：“什么？mRNA？這個人是誰？”他們對這些申請考慮得較少，因為他們對這類科學及科學家并不熟悉，而且也沒有時間去了解更多。即使每個人都在盡最大努力做好自己的工作，我還是認為這就是實際會發生的事情。

《哈佛商業評論》（Harvard Business Review）上曾有一篇文章描述了這樣一種現象：資金和聲望集中在某個中心，如果你不在這個中心，像我一樣處于邊緣，就很容易被忽視。文章說，處于邊緣的唯一好處就是你可以自由地做自己認為重要的事情。

但你還是需要有人為你提供足夠的資金來維持生存，否則你的工作就會白費。如果你有足夠的資金繼續下去，至少你可以推進研究進展。我沒有獲得資助，但埃利奧特 · 巴納森（Elliot Barnathan）和大衛 · 蘭格（David Langer）幫助我在賓夕法尼亞大學堅持了下來，直到我遇到了魏斯曼，因此我每次都要感謝他們。

在您的回憶錄中，有一點令人印象深刻，那就是您堅定不移地致力于細致、嚴謹的研究，并且始終優先考慮質量而非論文發表的數量和外部獎項。您認為科學界應該做更多的事情來向研究人員強調這些優先事項嗎？

我沒有關注別人是如何獲得晉升和資助的。我也告訴學生們：不要拿自己跟別人比。如果我當時拿自己跟別人比，我早就離開這個領域了。

但如果你的關注點始終是科學本身——“我想了解這個生物機制”——你就永遠不會感到失望。即便是別人發表了關于你正在研究的內容的文章，你也不會感到失落，因為你想要的是了解，而那個人也為這方面的知識積累作出了貢獻。

每個人起初的關注點都是科學本身，但不知怎的，有些人就轉向了“哦，我們應該做更多的實驗。我們需要更多的人手，所以需要更多的錢”。于是，他們開始寫資助申請，更多的人來到實驗室工作?，F在，這些人必須發表論文才能獲得博士學位。接著，他們就提交越來越多的資助申請，因為得讓實驗室繼續運轉，而且晉升也即將來臨，終身職位就在眼前。此時，目標就變成了維持實驗室運轉、獲得晉升或終身職位，做實驗反而成了實現這個目標的工具，而不是理解科學本身的工具。

您在回憶錄中提到了一個觀點，我想是由內分泌學家漢斯 · 謝耶（Hans Selye）提出的，這個觀點讓您產生了強烈的共鳴：科學實驗是向大自然提出問題，得到的回答是“是”或“否”。您一直很耐心地面對答案為“否”的負面結果。您為什么覺得負面結果很重要？科學界是否應該更加重視它們？

當你做了一個實驗卻沒有得到預期的結果時，你會想：“哦，實驗失敗了。”但現實是，你只是還沒有弄明白發生了什么。眾所周知，當事情進展不順利時，你從失敗中學到的東西更多。

面對失敗，你會問：“發生了什么？我沒有得到我想要的結果，也許我可以試試另一種方法。”然后你開始研究，接著你會明白：“哦，如果我加上這個，也許就會有這樣的結果?！?

非常重要的一點是，不要只關注成功，它實在是太罕見了。如果你想要即時的滿足感，就不要當科學家，因為你無法獲得這種滿足感。你要嘗試很多事情，但不知道哪些可行。然而，這就是做科學家的意義。我們在做的是別人從未做過的事情，充滿了不確定性。

在新冠大流行期間，得知您一直在研究的疫苗實際上有效時是什么感受？其中最讓你滿意的是什么？

不得不說，我預料到疫苗會奏效。2018年，BioNTech與輝瑞簽署了一項協議，共同研發基于mRNA的流感疫苗。到2019年底，我們已經看到了動物實驗的結果。我們也已經準備好用經過核苷修飾的mRNA進行人體試驗。因此，在2020年，我們只需調整“模板”，讓合成的mRNA能夠編碼冠狀病毒特異性蛋白?？紤]到之前所有的結果，我預計這款新疫苗會奏效。

我沒有預料到的是，我竟然得到了認可。2020年年底的一天，美國有線電視新聞網（CNN）給我打電話，我嚇壞了，感覺必須得說點兒什么。當時我正在看CNN，突然看見屏幕上顯示“CNN來電”，我心想，“天哪，天哪”。真是太緊張了，我幾乎說不出話來，因為我不習慣接受采訪。后來我獲獎時也有同樣的感受。我花了一些時間才意識到：好吧，獎項是頒給科學的，聚光燈對準的也是科學。人們談論科學是件好事，我必須幫助公眾更好地了解科學家在做什么。我也必須激勵下一代。于是，我開始談論這些話題。

您對年輕的科學家和那些想成為科學家的學生有什么建議？

無論做什么，你都必須享受它、熱愛它，只有這樣，你才能變得擅長它。如果你喜歡解謎，那么你應該考慮把科學作為你人生中可以追求的事業。它會讓你的生活充實起來，但你不會變得富有，因為這不是它能帶來的那種生活。這是一項艱苦的工作，但樂趣就在其中，因為解開科學謎題本身就很有趣。

此外，保持身心健康非常重要，要定期鍛煉，學會應對壓力；專注于你能改變的事情也很重要，要問問自己能做些什么，而不是別人應該做些什么。請不要拿自己和別人比，這樣會使你的注意力從那些你能產生影響的事情上轉移開。

你必須相信自己，相信努力工作就可以實現自己的目標。這并不容易，沒有什么事情是容易的。但如果你在實驗室工作，你就已經處于一個能擁有精彩且充實的生活的好地方。

資料來源 Issues in Science and Technology