失眠患者睡眠障礙特征與丘腦亞區體積關聯性的年齡差異：基于MRI成像

摘要：目的 觀察不同年齡段失眠患者的睡眠障礙表現，并基于MRI成像采集各年齡段失眠患者腦核磁數據，比較其丘腦亞區的體積差異，探討睡眠障礙與丘腦亞區體積之間的相關性。方法 納入2023年7月～2024年6月就診于福建中醫藥大學附屬康復醫院的原發性失眠患者60例，根據年齡分為青年組（18～44歲），中年組（45～59歲）和老年組（60～75歲），20例/組，采用匹茲堡睡眠質量指數評估各組患者的睡眠質量及失眠程度，并采用西門子3.0T Prisma核磁成像系統，采集患者3D T1結構像數據，自動分割并測量丘腦及6個亞區的體積，分析比較各組患者丘腦亞區的體積差異；同時采用偏相關分析方法探討患者睡眠障礙表現與丘腦亞區體積的相關性。結果 不同年齡段的原發性失眠患者匹茲堡睡眠質量指數量表總分、入睡時間、睡眠效率及失眠程度分級的差異有統計學意義（Plt;0.05），內側丘腦、外側丘腦、后部丘腦和丘腦總體積的組間差異有統計學意義（Plt;0.05）；偏相關分析結果顯示睡眠效率與后部丘腦體積呈負相關（r=-0.274，P=0.038）。結論 不同年齡段的原發性失眠患者睡眠障礙表現不同，利用MRI成像采集并分析失眠患者腦核磁數據發現可能與丘腦系統部分腦區灰質結構萎縮有關，這為患者個體化治療、改善臨床預后提供了重要的參考依據。

關鍵詞：失眠；睡眠障礙；丘腦亞區；年齡；結構MRI

Age-related differences in the association between sleep disorder characteristics and

thalamic subregion volumes in patients with insomnia： based on MRI

PAN Xingduo 1， 2 ， WANG Yajun 3 ， LI Ming 1， 2 ， LI Yanyan 1， 2 ， ZHOU Xiaoyan 1， 2 ， ZHANG Zhen 1， 2 ， LIU Chuanhao 1， 2 ， WU Yin 1， 2 ， LIN Zengru 1， 2

1 Department of Imaging， Rehabilitation Hospital affiliated to Fujian University of Traditional Chinese Medicine， Fuzhou 350003， China;

2 Fujian Key Laboratory of Rehabilitation Technology， Fuzhou 350003， China;" 3 Department of Rehabilitation Medicine， Fuzhou Second

General Hospital， Fuzhou 350007， China

Abstract： Objective To observe the performance of sleep disorders in insomnia patients of different ages， and to compare thevolume differences of thalamic subregions in insomnia patients of all ages based on MRI acquisition of nuclear magnetic dataof the brain， and to explore the correlation between sleep disorders and the volume of thalamic subregions. Methods Sixtypatients with primary insomnia who attended the Rehabilitation Hospital of Fujian University of Traditional Chinese Medicinefrom July 2023 to June 2024 were categorized by age into young group （18-44 years old）， middle-aged group （45-59 years old），and old-aged group （60-75 years old）， 20 cases per group. The Pittsburgh sleep quality index was used to assess the sleepquality and degree of insomnia of the patients in each group， and the Siemens 3.0T Prisma magnetic imaging system was usedto collect 3D T1 structural image data of the patients， to automatically segment and measure the volumes of the thalamus andsix subregions， and to analyze and compare the thalamic subregions of the patients in each group. We analyzed and comparedthe volume differences of the thalamic subregions in each group of patients， and explored the correlation between the patients'sleep disorders and the volume of the thalamic subregions using partial correlation analysis. Results The Pittsburgh sleepquality index total score， sleep latency， habitual sleep efficiency and insomnia degree grading differed among patients withprimary insomnia of different ages （Plt;0.05）， and significant intergroup differences existed among the medial thalamus， lateralthalamus， posterior thalamus and thalamus total volume （Plt;0.05）. Moreover， the results of the partial correlation analysisshowed that the sleep efficiency was negatively correlated to the volume of posterior thalamus （r=-0.274， P=0.038）. ConclusionPrimary insomnia patients of different age groups have different manifestations of sleep disorders. MRI was used to collectbrain nuclear magnetic data from insomnia patients， and the analysis of the MRI data revealed that it might be related to theatrophy of grey matter structures in some brain regions of the thalamic system， which provides an important reference forindividualized treatment of the patients and improvement of clinical prognosis.

Keywords： insomnia; sleep disorder; thalamic subregion; age; structural MRI

失眠是心血管疾病、認知功能障礙、情感障礙及肥胖等多種健康問題發生的重要風險因素［1-3］ 。研究指出老年人的失眠患病率為30%～48%，顯著高于年輕人［4］ 。個體的睡眠-覺醒模式和晝夜節律對睡眠質量有著重要影響，晝夜節律和睡眠鞏固會隨著正常衰老而中斷［5］ 。與青年及中年人相比，老年人表現出總睡眠時間減少、睡眠效率降低、睡眠潛伏期增加及夜間清醒次數增多等現象［6］。

丘腦作為調節睡眠-覺醒的關鍵結構，在睡眠障礙的病理生理中占據重要地位［7］ 。研究發現，原發性失眠患者的丘腦結構存在明顯的異常改變［8-10］ ，與正常睡眠者相比，失眠患者的丘腦灰質體積較小［11］ 。丘腦的不同亞區具有不同的功能，如中央內側丘腦核對注意力、運動準備和覺醒相關活動至關重要［12-15］ ，而下丘腦后部的結節乳頭體核參與覺醒產生［16， 17］ ，前部的腹外側視前核則與睡眠的產生有關［18］ 。這些覺醒與睡眠中心相互抑制，從而調節覺醒與睡眠狀態的轉換［19］ 。此外，研究還發現丘腦體積隨著年齡增長顯著減小，與年齡顯著相關的亞區主要集中在丘腦的內側和后部［20］。

既往研究通過功能核磁共振低頻振幅分析法發現，失眠障礙患者右側丘腦的激活程度與匹茲堡睡眠質量指數量表（PSQI）及失眠嚴重程度指數（ISI）呈顯著負相關［21］ ；左側丘腦的低頻振蕩分數幅度與清晨覺醒分數也呈顯著負相關［22］ 。利用基于體素水平的圖論度量值—功能連接密度分析方法的研究發現，原發性失眠患者雙側丘腦的功能連接密度值較健康對照組顯著減少，且與ISI呈顯著負相關［23］ 。這些研究結果提示丘腦的結構及功能改變與睡眠障礙密切相關。然而目前關于丘腦/丘腦亞區與睡眠障礙的相關性研究，多集中在丘腦與大腦不同區域的功能連接上，而關于丘腦/丘腦亞區體積與睡眠障礙的相關性研究相對較少，且關系尚不明確。雖有研究將原發性失眠患者雙側丘腦體積與PSQI、ISI等失眠量表評分進行相關性分析，但結果并未發現顯著相關性［24］ ；一項針對老年失眠患者的雙側丘腦體積與ISI的相關性分析也未發現相關性［25］ 。但這些研究存在樣本量少、未對患者進行年齡分組或僅選取老年患者的局限性，且均未將丘腦細分為不同亞區進行探討。

本研究以年齡作為分組依據，對不同年齡段的失眠患者分別進行失眠程度及丘腦體積的評估與測量，同時將丘腦劃分為不同亞區，以探討不同年齡段原發性失眠患者中具體哪個丘腦亞區出現異常，從而導致睡眠障礙的不同表現。鑒于年齡是影響原發性失眠患者睡眠晝夜節律的重要因素，且睡眠障礙的發生與丘腦及其亞區的異常改變有關，本研究旨在通過觀察不同年齡段原發性失眠患者的睡眠及丘腦亞區結構特征，闡明不同年齡段原發性失眠的臨床特征及其潛在機制，為其早期預防及干預提供理論和科學依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2023年7月～2024年6月在福建中醫藥大學附屬康復醫院就診的失眠患者60例，按年齡分為青年組（18～44歲）、中年組（45～59歲）和老年組（60～75歲），20例/組。本研究已通過福建中醫藥大學附屬康復醫院倫理委員會審批（審批號：2023KY-031-001）.

納入標準：符合《美國精神障礙診斷與統計手冊（第5版）》中原發性失眠的診斷標準；年齡18～75歲；PSQI總得分gt;7分。排除標準：患有嚴重的心血管、肝、腎或造血系統疾病；失眠由神經系統疾病（如中風、帕金森病）引起；患者長期服用抗失眠藥物或參與篩選前1月內服用抗失眠藥物超過1周/次；孕婦或哺乳期婦女；患有幽閉恐懼癥。

1.2 研究方法

1.2.1 睡眠質量評估 采用PSQI評估受試者主觀評定最近1月的睡眠質量［26］ 。PSQI由19個自評條目和5個他評條目構成，總分為0～21分，得分越高表示睡眠質量越差。該量表 Cronbach's α 系數為 0.842，信效度較好［26， 27］，包括主觀睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙等7個維度（本研究中排除服用催眠藥物的患者，故不計入該維度）。每個維度按0～3分計分。根據國內PSQI修訂版標準，PSQI總分gt;7表示有睡眠質量問題，7～11分為輕度睡眠障礙，12～16分為中度睡眠障礙，17～21分為嚴重睡眠障礙［28］。

1.2.2 丘腦MRI數據采集 MRI數據采用3.0T Prisma核磁成像系統（西門子）采集，使用64通道頭頸聯合線圈，采集高分辨率T1解剖結構圖像，采用T1加權的梯度回波成像序列。掃描參數如下：脈沖重復時間/回波時間=2200/2.48 ms，掃描矩陣256×256，視野230 mm×230mm，層厚1 mm，層數176層，翻轉角度8°，翻轉時間900ms。

1.2.3 丘腦亞區體積分割 T1像預處理后，在Freesurfer軟件中使用丘腦分割命令完成丘腦亞區自動化分割。首先，使用Freesurfer “recon‐all”功能處理T1圖像，校正MRI強度不均勻性和波動，去除顱骨，并對皮質和皮質下大腦結構進行基于強度的自動分割。然后，將左右丘腦分成25個不同的核團，再根據既往研究模型將其分為前部、腹側、內側、外側、后部、內髓板6個部分［29］ 。其中，前部包含前腹核；腹側包含腹前核、腹前側大細胞區、腹外側前核、腹外側后核、腹內側核、腹后外側核；內側包含背內側的內側大細胞區、背內側的外側小細胞區、腹內側、帶旁核；外側包含背外側核、外后側核；后部包含枕前側核、枕內側核、枕下側核、枕外側核、外側膝狀體、內側膝狀體、界膜；內髓板包含中央內側核、中央中核、中央外側核、中央旁核、束旁核。最后計算估計顱內總體積（eTIV），以控制不同個體大腦大小的影響。

1.3 統計學分析

采用 SPSS 25.0軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差或中位數（四分位數間距）表示，計數資料以n（%）表示。年齡、受教育年限不符合正態分布，采用非參數Kruskal-Wallis檢驗；性別采用χ 2 檢驗。由于不同組別患者的受教育年限基線不均，將其作為協變量，采用廣義線性模型進行分析。丘腦亞區體積分析中，除受教育年限外，還將丘腦總體積納入作為協變量，采用一般線性模型或廣義線性模型進行分析；比較丘腦總體積差異時，將受教育年限和eTIV作為協變量。以Plt;0.05為差異有統計學意義。將上述組間差異有統計學意義的腦區和PSQI分數進行偏相關分析，以受教育年限和eTIV/丘腦總體積為協變量，探索其相關性。

2 結果

2.1 一般人口學資料及PSQI評分

3組失眠患者的性別差異無統計學意義（Pgt;0.05），受教育年限的差異有統計學意義（Plt;0.001），因此將其作為協變量。PSQI總得分及失眠程度分級的差異有統計學意義（Plt;0.05），兩兩比較發現青年組、中年組與老年組之間的差異有統計學意義（Plt;0.05），而青年組與中年組的差異無統計學意義（Pgt;0.05）；PSQI中入睡時間及睡眠效率兩個維度也存在差異（Plt;0.05），青年組、中年組與老年組之間睡眠效率的差異均有統計學意義（Plt;0.05），中年組和老年組的入睡時間差異也有統計學意義（Plt;0.05）。3組睡眠質量、睡眠時間、睡眠障礙、日間功能的差異無統計學意義（Pgt;0.05，表1）。

2.2 丘腦亞區體積

3組失眠患者中，內側、外側、后部這3個丘腦亞區體積以及丘腦總體積的差異均有統計學意義（Plt;0.05）。隨著年齡的增大，這些區域的體積呈現減小趨勢。組間兩兩比較發現，外側丘腦亞區、后部丘腦亞區以及丘腦總體積在3組間的差異均有統計學意義，而內側丘腦亞區的體積差異則僅在青年組與中年組、青年組與老年組之間有統計學意義（Plt;0.05，表2）。

2.3 相關性分析

將PSQI評分中存在差異的項目（包括PSQI總分、失眠嚴重程度、入睡時間和睡眠效率）與丘腦亞區中體積存在差異的區域（即內側、外側、后部丘腦亞區以及丘腦總體積）進行相關性分析。結果顯示，睡眠效率與后部丘腦體積之間存在負相關關系（r=-0.274，P=0.038）。而其他丘腦亞區與失眠的各項表現之間無相關性（Pgt;0.05，表3、圖1）。

3 討論

本研究深入探討了不同年齡段失眠患者的睡眠障礙表現，并著重分析了丘腦亞區體積的變化及其與睡眠障礙之間的相關性。結果表明，老年組的PSQI得分高于青年組和中年組，反映出老年患者的失眠嚴重程度加劇。進一步分析入睡時間和睡眠效率，發現不同年齡組的患者呈現出明顯差異。具體而言，青年組與中年組睡眠效率的差異無統計學意義，但老年組的睡眠效率得分升高，說明隨著年齡增長，患者的睡眠質量逐漸惡化；入睡時間的差異主要體現在中年組與老年組之間，進一步印證了年齡對睡眠模式的影響。

隨著年齡的增長，這些關鍵區域的體積逐漸減小，這一趨勢與先前關于丘腦功能衰退與失眠之間關系的研究相吻合［21-23］。本研究在以下幾個方面提供了新的見解：首先，本研究不僅觀察了不同年齡段失眠患者的整體睡眠障礙表現，還深入分析了丘腦亞區體積的變化。既往研究多集中在單一年齡段或整體丘腦體積的變化上，而本研究首次揭示了不同年齡失眠患者丘腦內側、外側和后部多個亞區體積變化的特異性模式。其次，本研究發現后部丘腦亞區體積與PSQI睡眠效率子維度之間存在顯著的負相關關系，這一發現直接支持了丘腦在調節睡眠效率中的關鍵作用，并與先前關于丘腦功能衰退與失眠之間關系的研究相吻合［21-23］，此外，本研究還與先前關于丘腦簇系數與睡眠質量負相關的發現相呼應［30］ ，進一步鞏固了丘腦在整體睡眠調節中的核心地位。

然而，本研究也發現了一些與既往研究不完全一致的結果。例如，在內側丘腦亞區，青年組與中年組及老年組之間存在明顯的體積差異，但中年組與老年組之間并未表現出顯著的體積變化。隨著年齡的增長，丘腦作為深部核團之一，也會經歷體積縮小［20］。這種年齡相關的變化可能與丘腦內部不同亞區的功能退化和重塑有關，特別是內側和后部亞區。這種變化不僅影響了個體的睡眠-覺醒功能，還可能對認知、情感等高級功能產生深遠的影響。這一發現可能與樣本量、研究設計或患者特征有關，也可能反映了不同年齡段失眠患者在丘腦亞區受影響程度和方式上的差異。為了深入理解這些差異的原因，未來的研究可以進一步探討丘腦內部不同亞區之間的相互作用機制，以及這些機制如何受到年齡、性別、遺傳等多種因素的影響。

本研究發現丘腦作為大腦中至關重要的中繼站，在睡眠與覺醒的調控中發揮著獨特而重要的作用［31］ 。丘腦不僅能夠誘導睡眠，還能引導覺醒，確保在需要時能夠快速喚醒大腦和身體。這種平衡與調節機制對于維持個體的日常功能和生活質量至關重要。然而，當個體遭受長期失眠的困擾時，丘腦的結構和功能可能會受到顯著影響。

影像學研究顯示，失眠患者的丘腦及其部分亞區體積會發生變化，這種變化可能反映了大腦在應對睡眠剝奪或質量下降時的應對策略—無論是適應性調整還是損傷性反應。丘腦結構的萎縮，特別是與睡眠-覺醒調控密切相關的亞區的萎縮，可能會削弱其對外界刺激的精確傳導能力，進而影響個體的睡眠質量和覺醒狀態［32］ 。本研究觀察到的丘腦后部體積減小與較高的睡眠效率得分（即較差的睡眠質量）呈負相關，進一步證實了丘腦在睡眠調節中的重要性，并提示丘腦后部體積的減小可能是導致老年人睡眠效率降低的一個重要因素。

此外，本研究還強調了丘腦與其他腦區之間的緊密聯系和互動，共同構成了復雜的睡眠-覺醒調控網絡。這進一步凸顯了丘腦在維持正常睡眠-覺醒周期中的不可或缺性［33］。當丘腦或其相關環路受到損傷時，就可能引發嚴重的睡眠-覺醒障礙［34］ 。例如，丘腦枕在睡眠起始階段發揮著關鍵作用，它通過向大腦皮層發送相位推進信號，引導個體從清醒狀態逐漸過渡到睡眠狀態［7］。這一發現為理解失眠的神經病理機制提供了新的視角，并為制定更加個性化和有效的治療方案提供了科學依據。

丘腦的不同核團在認知、睡眠及覺醒調控中也扮演著不可替代的角色。中線丘腦群通過調節皮質-丘腦振蕩，確保了睡眠過程的平穩進行［35］ ，而丘腦后群，特別是丘腦枕和外側膝狀體核，則專注于處理更為基礎但也至關重要的功能，如視覺空間信息的整合和睡眠-覺醒周期的初步調節［7， 36］。這些發現有助于加深對丘腦功能的理解，為未來的研究提供了新的方向。

綜上所述，本研究利用MRI成像采集失眠患者腦核磁數據，不僅驗證了丘腦與睡眠質量的緊密聯系，還揭示了丘腦內部不同亞區在睡眠調節中的具體分工和相互作用，為患者個體化治療、改善臨床預后提供了重要的參考依據。但本研究仍存在一些局限性，如樣本量有限、未全面考慮其他潛在影響因素等。未來的研究應擴大樣本規模，并納入更多可能影響睡眠質量的變量進行多因素控制分析，以更全面地驗證丘腦與睡眠質量之間的關系。同時，結合功能性磁共振成像、正電子發射斷層掃描或腦電圖等技術，可以更全面地了解丘腦在睡眠和覺醒過程中的動態變化。此外，未來還應綜合考慮遺傳變異、生活方式、心理壓力、共病情況等多個方面，以更全面地揭示失眠的發病機制，并為臨床治療提供新的靶向策略。

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