帕金森病伴睡眠障礙患者腦結構及功能異常

摘要：在帕金森病（PD）領域，睡眠障礙被公認為是最常出現的非運動癥狀之一，其與該疾病運動性及非運動性癥狀的發展進程緊密相關。研究表明PD伴睡眠障礙（如快速眼動睡眠行為障礙）患者較不伴睡眠障礙患者疾病進展更快，且大多數睡眠障礙患者最終都會進展為PD。目前對于睡眠障礙與PD發病機制間的關聯尚未充分闡明，因此及早發現PD合并睡眠障礙患者的異常結構及功能變化，對于延緩疾病進展及預防睡眠障礙向PD的轉化具有重要價值。近年來，隨著影像學技術的不斷發展及其廣泛應用，諸多神經影像學技術已廣泛應用在PD伴非運動癥狀患者的研究中，如彌散張量成像、靜息態功能磁共振成像、神經黑色素敏感成像、SPECT/PET及經顱超聲等，它們在帕金森病的研究中扮演著關鍵角色，其在疾病早期診斷、監測及明確發病機制方面具有重要價值。本文就上述神經影像技術在帕金森病伴睡眠障礙患者的影像學研究進展予以綜述，以更全面地理解PD伴睡眠障礙的病理生理機制，并指導臨床診斷和治療。

關鍵詞：帕金森病；快速眼動睡眠行為障礙；不寧腿綜合征；神經影像學技術

Neuroimaging study of brain structural and functional abnormalities in patients with

Parkinson's disease with sleep disorders

ALIYE·Abulizi" 1， 2 ， AN Peng 2， 3 ， WANG Puqing 2， 4 ， GAO Ping 2， 3

1 Department of Radiology， Postgraduate Union Training Base of Xiangyang No.1 People's Hospital， School of Medicine，Wuhan University of

Science and Technology， Xiangyang 441000， China;

2 Hubei Provincial Clinical Research Center for Parkinson's disease， Xiangyang Key

Laboratory of Movement Disorders， Xiangyang 441000， China;

3 Department of Radiology;" 4 Department of Neurology， Xiangyang No.1

People's Hospital， Hubei University of Medicine， Xiangyang 441000， China

Abstract： In the field of Parkinson's disease （PD）， sleep disorders are recognized as one of the most common non-motorsymptoms， closely related to the development of motor and non-motor symptoms of the disease. Research shows that patientswith PD and sleep disorders （such as rapid eye movement sleep behavior disorder） progress faster than those without sleepdisorders， and most sleep disorder patients will eventually progress to Parkinson's disease. At present， the relationshipbetween sleep disorders and the pathogenesis of PD has not been fully clarified. Therefore， early detection of abnormalstructural and functional changes in patients with PD and sleep disorders is of great value in delaying disease progression andpreventing the transformation of sleep disorders into PD. In recent years， with the continuous development of imagingtechnology and its wide application， many neuroimaging techniques have been widely used in the study of PD patients withnon-motor symptoms， such as diffusion tensor imaging， resting-state functional -MRI， neuromelanin sensitive-MRI， SPECT/PET and Transcranial sonography.They play a key role in the study of Parkinson's disease， and they have important value inthe early diagnosis， monitoring and clarifying the pathogenesis of the disease. This article reviews the imaging researchprogress of the above neuroimaging techniques in patients with Parkinson's disease and sleep disorders. To better understandthe pathophysiological mechanisms of PD accompanied by sleep disorders， and to guide clinical diagnosis and treatment.

Keywords： Parkinson's disease; rapid eye movement sleep behavior disorder; restless legs syndrome; neuroimaging technology

帕金森病（PD）是一種逐漸進展的多系統神經退行性疾病，其發病速率與阿爾茨海默病相近［1］ 。該病與多巴胺能神經元的缺失密切相關，這一過程導致背外側紋狀體殼核內多巴胺含量減少，繼而引發涉及皮質-基底節-丘腦-皮質環路的直接和間接運動控制通路的功能障礙［2］。除了典型運動體征和癥狀，如震顫、強直和運動遲緩等，還包括自主神經失調、嗅覺缺陷、認知障礙、心境功能障礙和睡眠障礙等廣泛的非運動癥狀，其中睡眠障礙的發生率較高，為60%～98%［2］ 。PD患者在運動前驅期也常以睡眠障礙為主要臨床癥狀［1， 2］ 。這種情況可能由多種因素引起，包括運動癥狀對睡眠的影響、PD藥物治療的不良反應以及睡眠調節中樞的神經退行性變等［3］ 。隨著病情進展，非運動癥狀的復雜性及其對患者生活質量的影響比運動癥狀更顯著。因此，充分理解這些特征對于提升PD患者的生活質量和預后評估具有重要意義。既往研究報道，睡眠障礙可能在PD出現前幾十年就已出現［4， 5］ 。因此，PD特異性睡眠障礙的早期識別可以為臨床醫生提供早期治療干預的機會，以延緩神經退行性進展、以至延緩運動癥狀的出現。

早期的神經影像技術主要依賴于光學顯微鏡來觀察人腦的微觀結構，這種方法雖然能夠提供一定的信息，但其分辨率有限。隨后，CT和正電子發射斷層掃描（PET）等技術相繼出現，進一步提高了對大腦結構和功能的理解。21世紀以來，MRI技術得到了顯著的發展，基于體素的形態學分析、彌散張量成像（DTI）、血氧水平依賴的成像技術出現為PD的結構和腦功能連接的研究提供了媒介，之后腦連接組學分析技術也應運而生，極大地推動了PD相關研究的進展［6］ ；超高場強MRI （如7T MRI）的應用、各種特殊序列的研發（如磁敏感加權成像、神經黑色素成像），使得黑質特殊區域的可視化成為可能。此外，多模態神經影像技術的應用也為PD的研究提供了更多的可能性。通過結合不同類型的影像學技術，如磁共振自旋鎖定成像技術和DTI，可以更全面地了解PD患者的腦結構改變及其病理機制［7， 8］ 。這些技術不僅可以揭示大腦皮層和中腦之間的連接異常，監測疾病進展、評測療效及指導治療策略；還有助于PD的早期診斷，在PD前驅期識別中發揮重要作用。

隨著神經影像學技術在臨床試驗中的應用越來越廣泛，這有助于監測疾病的發病進程，并改善臨床護理和管理。例如，多模態磁共振成像技術能夠提供關于PD患者大腦不同區域的信息，從而更好地理解其病理機制。新型PET顯像技術，如 18 F-FDG結合 18 F-DTBZPET/CT顯像，可以有效幫助醫生在早期階段識別伴隨快速眼動睡眠行為障礙（RBD）的PD患者。這種技術的應用不僅提高了診斷的準確性，還為早期干預提供了可能。此外，功能性磁共振成像（fMRI）技術也被廣泛應用于PD患者的腦功能研究中。例如，fMRI可以用于識別神經元活動增加或減少的區域，并預測PD患者丘腦、中腦、橋腦和小腦區域相關性高低。這些發現有助于更好地理解PD及其伴隨癥狀的神經機制［4， 8-10］。

本文按照結構影像［DTI、神經黑色素敏感磁共振成像（NM-MRI）、經顱超聲（TCS）］、功能影像（fMRI）及代謝影像（SPECT/PET）的順序，對不同成像技術進行了分類，并總結了近年來關于PD伴睡眠障礙患者大腦相關結構和功能的神經影像學研究，深入理解PD伴睡眠障礙的病理機制，提高早期診斷和評估的準確性，為將來提供更多研究視角，以期提升患者的生活質量。

1 MR-DTI

MR-DTI是一種基于彌散加權成像的成像及后處理技術，它是彌散加權成像的進一步發展和深化，這項技術不僅可以展示每個體素的信號強度，還能夠計算三維空間中張量方向的具體數據，可用于評估腦白質纖維的走向和完整性，在中樞神經系統尤其對白質和灰質的區別以及白質纖維的走行有很好的成像效果，可了解病變造成的白質纖維束受壓移位、浸潤與破壞，為病變的診斷與鑒別診斷提供更多信息，為手術方案的制定，術后隨訪提供依據［11-15］。它提高了我們對大腦微觀結構變化的認識。目前，磁共振擴散張量成像技術已在多種神經系統疾病的診斷和研究中廣泛應用，如腦卒中、阿爾茨海默病及大腦衰老等。在探索中樞神經系統中神經纖維的結構與功能方面取得了顯著進展。此外，該技術在早期PD患者的診斷中具有重要意義。

由DTI技術研究揭示，相較于不伴RBD癥狀的PD，伴RBD的PD患者存在更為廣泛且嚴重的腦微觀結構損傷［16］ 。另一項研究結果也進一步證實了有睡眠障礙的PD患者存在顯著的大腦微觀結構異常，且這種病變與PD患者的睡眠障礙嚴重度緊密相關［17］。研究發現早期PD患者黑質（SN）和下丘腦（HT）各向異性分數（FA）值明顯低于健康對照組。在伴有睡眠障礙的早期PD患者中，SN和HT的FA值與不同類型睡眠障礙的數量呈負相關，發現不同類型睡眠障礙的早期PD患者SN損害程度不同，失眠患者SN損害最明顯，而丘腦的FA值與睡眠障礙的數量無顯著相關［18］ 。然而另一項研究在對比RBD與正常對照組時，觀察到DTI各項指標的差異并不顯著［19］。

上述研究結果表明，DTI 成像技術在PD伴睡眠障礙患者的研究中取得了一定的進展，但各項研究結果并不完全一致，這可能與疾病的早期診斷和該技術的局限性有一定的相關性。盡管DTI在PD及其相關睡眠障礙的研究中具有一定的應用價值，但其在早期檢測功能性與結構性異常關系、標準化采集以及長期縱向研究等方面存在較大局限性。未來的研究需要進一步探索新的成像技術和方法，以克服現有技術的不足并提高診斷和治療的效果。

2 NM-MRI

NM-MRI是一種先進的影像技術，主要用于大腦中神經黑色素（NM）的檢測和分析。神經黑色素是由多巴胺氧化過程中的中間產物參與合成的，在正常人中主要存在于SN及其旁側區域，如藍斑。NM-MRI的獨特優勢在于其能夠提供關于神經黑色素含量的高分辨率圖像，這對于診斷和監測某些神經系統疾病至關重要［20］。例如，在PD的研究中，NM-MRI可以用來評估黑質致密部的面積變化，這與疾病的進展密切相關。此外，NM-MRI還被用于區分不同類型的PD患者，以及進行亞型評估和病情監測。

一項對PD和非典型PD藍斑/藍斑下復合體（LC/LsC） 損傷的研究發現，特發性 RBD（iRBD）、PD 伴RBD患者的NM-MRI信號降低，而PD不伴RBD患者的信號強度不減低，提示PD中RBD的存在似乎與較低的神經黑色素信號強度有關［21］ 。對iRBD患者藍斑的NM-MRI研究結果證實，其藍斑信號較健康志愿者降低，說明監測藍斑的信號改變可能是發現PD高危人群的一種潛在手段［22， 23］ 。另一項研究發現，與健康對照組相比，PD伴RBD患者的黑質鐵含量顯著升高，這可能反映了α-synuclein蛋白積累的情況［24］ 。有研究發現iRBD患者的黑質致密體積及信號強度均降低，在正常對照和PD患者中，黑質致密體積和信號變化處于中間水平，該結果證實神經黑色素MRI信號是PD神經退行性變的早期標志物［25］ 。盡管如此，仍需要比較MRI、組織學和分子研究，以便更好地了解 iRBD中基于神經黑色素的MRI信號變化的基礎。結合運用NM-MRI、基于體素的形態學分析和DTI技術發現，PD伴RBD的患者在藍斑或藍斑下區域的信號強度明顯低于PD不伴RBD和正常對照。研究還指出，與正常對照相比，有RBD的PD患者在中腦和延髓腦橋被蓋區的FA和表觀擴散系數升高，但有RBD的PD和無RBD的PD之間沒有顯著差異［26］ 。神經成像技術的多模態聯合目前研究較少，上述研究可以提供更多的研究視角。

NM-MRI能夠提供PD等神經系統疾病的早期診斷標志物。由于神經黑色素是多巴胺能神經元中的深色素，NM-MRI可以檢測到黑質區域的神經黑色素沉積，從而幫助識別早期PD患者。此外，NM-MRI還被用于鑒別PD和其他非典型帕金森綜合征。該技術在神經系統疾病的早期診斷、疾病監測以及特定區域的可視化方面具有顯著優勢，但其應用仍面臨技術依賴性、缺乏正常值數據庫和高設備要求等局限性。隨著技術的進步和研究的深入，未來有望克服這些局限性，進一步推動其在臨床中的廣泛應用。

3 超聲技術

TCS是一種相對年輕的腦實質神經成像方法。TCS在 PD上的應用首次引起關注是由德國學者報道［27］。由于TCS具有非侵入性、安全性、易于操作、價格低廉等優勢，已成為診斷運動障礙疾病診斷和鑒別診斷的重要輔助手段。

根據目前對TCS研究的了解，PD患者關注的解剖結構包括SN、中腦中縫、豆狀核、尾狀核、第三腦室及側腦室額角寬度等［27-30］ 。一項采用TCS的研究發現，PD組和PD伴RBD組的SN回聲增加率明顯高于iRBD組和對照組，且iRBD組的SN回聲增高率也高于對照組。iRBD組中豆狀核回聲升高率明顯高于PD組、PD伴RBD組以及對照組，然而，PD組、PD伴RBD組、iRBD組和對照組的中腦中縫回聲升高率和第三腦室寬度則無明顯差異［31］ 。一項對iRBD患者進行的研究發現，約37%的患者表現出SN高回聲，這一比例高于健康對照組的10%，暗示了黑質高回聲可能對PD的預測具有一定作用［32］ 。另一項研究也發現，iRBD患者黑質超聲回聲高于正常對照組，但低于PD組，此研究進一步證實了黑質高回聲可能是iRBD患者患PD的臨床前表現［33］ 。而一項研究對55例iRBD患者進行了長達5年的隨訪，結果表明，黑質回聲的大小并未隨著iRBD的發展而改變，并且與iRBD發展成神經退行性疾病之間并無明顯聯系［34］ ，這對之前的研究結果提出新的挑戰。有研究發現，iRBD患者123I-FP-CIT SPECT和TCS可以檢測亞臨床變化與早期PD患者的典型病理變化過程非常相似。紋狀體123I-FP-CIT 結合減少和黑質高回聲可能是有用的標志物，可用于識別突觸核蛋白病發展風險增加的個體［35］。一項運用TCS技術的研究探討了PD伴不寧腿綜合征患者的TCS特點，發現中縫核異常回聲和第三腦室增寬可能是PD伴不寧腿綜合征患者的TCS特征性表現，而黑質相關參數的組間差異無統計學意義［36］ 。還有幾項研究指出，伴或不伴不寧腿綜合征的PD患者在黑質大小上無明顯差異［37-39］。

盡管經顱超聲在PD的診斷中具有重要作用，但此技術比較依賴檢查診斷醫師的熟練程度，也具有較強的主觀傾向，且尚未有統一標準，因此在PD伴睡眠障礙中的應用仍需進一步研究和驗證。目前也有很多研究提出經顱超聲與MRI、PET等檢查技術相結合，提高圖像分辨率、病灶定位［40］ ，但由此產生的高耗時、高費用等問題最終導致此類技術很難在臨床開展應用。

4 靜息態功能成像

靜息態fMRI （rs-fMRI）通過監測血氧濃度依賴性信號的變化來評估大腦神經元活動的狀態［41］ 。此技術具備較高的時空分辨率及臨床可行性強等特點，它可以更安全、無創地對人類大腦活動進行可視化。該技術已被廣泛應用于PD領域的相關研究［42-44］。fMRI研究分為靜息態與任務態兩大類別，涉及的分析方法包括獨立成分分析、圖論分析及功能性連接性測定等。目前，與RBD相關的fMRI研究主要以rs-fMRI為主［44］ 。通過探索由神經遞質影響的功能連接模式，可為理解PD伴RBD的神經機制提供關鍵的網絡水平證據。

有研究運用rs-fMRI技術，比較了患有RLS的PD、不伴RLS的PD患者以及健康人群之間的差異。研究揭示，PD合并RLS的患者右側中央前回區域的局部一致性（ReHo）減低，并且該區域與左側中央前回及后回之間的功能性連接也減弱，這些變化與RLS的嚴重程度呈負相關［45］ 。有研究發現，與PD不伴RBD患者相比，PD伴RBD患者額葉皮層的ReHo值更高，在左小腦、右枕中區和左顳中區的ReHo顯著增加，而在左額中區的ReHo顯著降低［46］ 。另一項研究發現，與不伴RBD的PD患者相比，伴有RBD的PD患者左側小腦的ReHo值明顯增加，且增加的ReHo值與睡眠行為障礙評分呈顯著正相關；同時，這些患者左側小腦與雙側枕葉、顳葉以及輔助運動區的功能連接增強［47］ ，這與前述研究結果一致。與健康對照組對比，PD伴RBD的患者在雙側藍斑下核、楔前葉及小腦的功能連接強度均減弱，而不伴RBD的PD患者在右側藍斑下核與兩側小腦連接增強［48］ ，這與上述兩項研究結果不一致。有學者通過對比RBD、PD患者與正常對照的靜息態功能連接數據發現，RBD患者左側殼核間功能連接減弱，且這種減弱現象在PD患者中更為突出［49］ 。利用rs-fMRI靜息態指標度中心度（DC）和低頻振幅的研究發現，與HC組相比，PD伴RBD組表現出更廣泛的皮質及皮質下功能異常，而PD不伴RBD組與PD伴RBD組相比僅表現出右側額中回的DC值顯著升高、左側楔前葉及左側頂上小葉的DC值顯著降低［50］ 。研究提示右側額中回、左側楔前葉的自發性腦活動異常與快速眼動睡眠期異常運動及更嚴重的非運動癥狀有關，與PD患者RBD的發生有重要聯系。總之，這些異常腦區的DC值可能是RBD的影像學指標之一，對鑒別PD不伴RBD與PD伴RBD具有重要的參考價值。

rs-fMRI在PD伴隨睡眠障礙患者中的應用研究進展主要體現在對低頻振幅、功能連接、局部一致性的分析，以及多種影像技術的綜合應用上。這些研究不僅有助于深入理解PD患者的病理機制，也為臨床診療提供了新的影像學依據。雖然rs-fMRI能夠揭示PD患者的腦功能變化，但其結果可能受到多種因素的影響，包括個體差異、疾病進展階段以及睡眠障礙的嚴重程度等。rs-fMRI依賴于特定的技術參數和圖像處理方法，這些參數和方法的選擇可能影響最終的分析結果。例如，低頻振幅的方法雖然可以用于探討PD的病理生理機制，但其靈敏度和特異度可能有限。

5 核素顯像

單光子發射計算機斷層掃描（SPECT）技術與正電子發射斷層成像（PET）技術近年來在PD研究領域內發展迅速，成為探究該疾病的重要分子成像手段。這兩種技術通過影像學方法對黑質紋狀體多巴胺系統的功能顯像及定量評估，有效揭示了PD的病理生理變化。SPECT主要通過檢測多巴胺轉運體的功能來進行診斷和病情監測，而PET則通過測量大腦的葡萄糖代謝活動來評估多巴胺系統功能障礙。利用放射性示蹤劑來追蹤PD患者腦內多巴胺的代謝路徑，其中，多巴胺、多巴胺轉運體以及Ⅱ型囊泡單胺轉運體示蹤劑是當前研究與臨床實踐中廣泛應用的幾種示蹤物質［51， 52］。

一項運用PET對PD伴RBD患者進行了乙酰膽堿酯酶、囊泡單胺轉運蛋白和5-羥色胺轉運蛋白活性的檢測，結果顯示PD伴RBD患者的新皮質膽堿能功能下降，但多巴胺能和5-羥色胺能功能沒有發生改變［53］ 。一項使用 18 F-FDG PET腦代謝顯像檢查發現，PD伴睡眠障礙、PD不伴睡眠障礙與正常對照組相比，其大腦各區域糖代謝有顯著差異，具體涉及左側殼核、蒼白球、雙側尾狀核及左側額葉、頂葉、顳上回與雙側前扣帶回等腦區，且這些變化均有統計學意義［54］ 。一項利用SPECT成像技術的研究揭示，PD伴RBD患者尾狀核中的多巴胺轉運體結合量相較于PD不伴RBD患者較低［55］ 。一項通過多模態成像研究發現，伴RBD的PD患者藍斑區神經黑色素信號減低，11C-MeNER 結合也廣泛減少［56］ 。有研究運用PET技術對14例A53T SNCA突變攜帶者進行了5-HT轉運蛋白的密度研究，結果顯示與健康對照組相比，早期PD患者在中縫核的腹側和背側、尾狀核、殼核、丘腦、下丘腦、杏仁核和腦干等部位的5-HT轉運蛋白密度均降低［57］。這些區域與PD Braak分期1～3期所涉及的大腦局部結構大致一致，即早期PD患者大腦解剖部位發生病理改變［58］ ，其中中縫核區的功能差異尤為顯著，與睡眠相關的核團相重疊。

綜上所述，SPECT和PET顯像技術在PD及其伴隨睡眠障礙的研究中發揮了重要作用，能夠揭示疾病的代謝和功能變化，具有較高的敏感度、特異度及無創性和安全性等優勢，還為早期診斷和治療提供了重要依據。但也存在裝備復雜、相關研究不足、圖像分辨率低和輻射風險等局限性。目前的研究成果有望推動PD的精準診斷和個體化治療，未來仍需要進一步探索。

6 小結

神經影像技術在PD相關研究中應用前景廣泛，本文對現有研究中多種神經影像學技術在PD伴睡眠障礙患者的研究結果進行了系統的總結和比較，發現PD伴睡眠障礙患者存在更嚴重腦微結構損傷、多巴胺能系統、膽堿能系統、血流灌注和葡萄糖代謝的改變，目前大部分為PD伴RBD患者的研究，睡眠障礙類型的神經影像學研究相對較小。PD伴睡眠障礙患者的影像學研究是一個相互交叉進步的過程，每種成像技術具有各自的優勢，未來的研究可以嘗試結合多種神經影像技術，如結構和功能影像相結合的多模態神經影像技術，從不同角度探討睡眠障礙患者的神經機制。新興的神經影像學生物標志物的發現，為監測PD治療效果和預測疾病進展提供了重要信息。未來的研究需要在擴大樣本規模、開發新方法和技術的同時，探索更深入的分子機制、優化臨床管理策略，以期提高PD患者的生活質量和預后。

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