2017—2022年山東地區肺泡灌洗液分離菌的構成及藥物敏感性分析

摘要：目的 了解山東地區成人和兒童肺泡灌洗液的分離菌株的構成及耐藥性。方法 回顧分析2017年1月—2022年12月山東省兒童細菌耐藥監測研究協作網（SPARSS）59家網點單位支氣管肺泡灌洗液（BALF）中分離菌株的分布及藥物敏感性。結果 共收集BALF中分離菌12992株，前五位細菌分別為銅綠假單胞菌（16.51%）、肺炎克雷伯菌（14.66%）、鮑曼不動桿菌（13.97%）、金黃色葡萄球菌（9.21%）、嗜麥芽窄食單胞菌（6.27%）；兒童分離菌占21.44%，主要為金黃色葡萄球菌（19.74%）、肺炎鏈球菌（17.73%）和流感嗜血桿菌（13.60%）；成人分離菌占78.56%，主要為銅綠假單胞菌（19.01%）、肺炎克雷伯菌（16.59%）和鮑曼不動桿菌（16.35%）。BALF分離革蘭陰性菌占75.0%，成人分離的肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌對頭孢曲松/頭孢噻肟的耐藥率分別為36.6%/31.0%和67.1%/61.0%，兒童株為57.5%/62.1%和71.1%/68.1%。成人分離肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類藥物的耐藥率分別為7.7%～8.3%、2.4%～3.3%、16.5%～19.2%和85.2%～85.3%，兒童分離株為15.4%～16.2%、3.2%～4.9%、11.9%～13.8%和34.7%～45.0%，成人CRKP和CRBA的檢出率自2017年的1.2%和70.6%升至2022年的12.5%和84.4%。兒童和成人分離的流感嗜血桿菌對氨芐西林的耐藥率分別為83.3%和78.7%，BLNAR株的檢出率分別為9.3%和12.0%。革蘭陽性菌占17.7%，以金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌為主，成人與兒童的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌檢出率分別為22.58%和29.73%，分別從2017年的42.3%和36.8%降至2022年的19.6%和26.6%，成人與兒童青霉素敏感的肺炎鏈球菌檢出率分別為97.4%和94.6%，未發現對萬古霉素或利奈唑胺耐藥的金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌。結論 2017—2022年山東地區成人與兒童BALF分離菌株的構成和藥物敏感性存在較大差異，應加強當地流行病學及耐藥性的監測，把握不同人群病原譜和耐藥性的特點及變化趨勢，以便合理經驗用藥；加強抗菌藥物管理以遏制耐藥菌的傳播，減輕患者治療負擔。

關鍵詞：肺泡灌洗液；成人；兒童；病原譜；藥物敏感性監測

中圖分類號：R978 文獻標志碼：A

Bronchoalveolar lavage fluid pathogenic bacteria composition and antibiotic susceptibility analysis" in Shandong Province from 2017 to 2022

Abstract Objective To understand the isolated bacteria composition and antibiotic susceptibility of bronchoalveolar lavage fluid （BALF） in adults and children from Shandong. Methods The distribution and antibiotic susceptibility of BALF pathogens isolated from 59 units of Shandong Province Pediatric Antimicrobial Resistance Surveillance System （SPARSS） from January 2017 to December 2022 were retrospectively analyzed. Results A total of 12，992 strains of isolates and fungi recovered from BALF were collected， and the top five species were Pseudomonas aeruginosa （16.51%）， Klebsiella pneumoniae （14.66%）， Acinetobacter baumannii （13.97%）， Staphylococcus aureus （9.21%）， and Stenotrophomonas maltophilia （6.27%）. Children isolates accounted for 21.44%， mainly S. aureus （19.74%）， Streptococcus pneumoniae （17.73%） and Haemophilus influenzae （13.60%）. Adult isolates accounted for 78.56%， mainly P. aeruginosa （19.01%）， K. pneumoniae （16.59%） and A. baumannii （16.35%）. The Gram-negative bacteria isolated from BALF accounted for 17.6%. The resistance rates of K. pneumoniae and Escherichia coli isolated from adults to ceftriaxone/cefotaxime were 36.6%/31.0% and 67.1%/61.0%， respectively， and those of children were 57.5%/62.1% and 71.1%/68.1%. The resistance rates of K. pneumoniae， E. coli， P. aeruginosa and A. baumannii to carbapenems in adults were 7.7%～8.3%， 2.4%～3.3%， 16.5%～19.2% and 85.2%～85.3%， respectively， while those in children were 15.4%～16.2%， 3.2%～4.9%， 11.9%～13.8%， and 34.7%～45.0%. The detection rates of CRKP and CRBA in adults increased from 1.2% and 70.6% in 2017 to 12.5% and 84.4% in 2022. The resistance rates of H. influenzae in children and adults to ampicillin were 83.3% and 78.7%， respectively， and the detection rates of BLNAR strain were 9.3% and 12.0%， respectively. Gram-positive bacteria accounted for 38.56%， mainly S. aureus and S. pneumoniae. The detection rates of methicillin-resistant S. aureus in adults and children were 22.58% and 29.73%， which decreased from 42.3% and 36.8% in 2017 to 19.6% and 26.6% in 2022， respectively. The detection rates of penicillin-sensitive S. pneumoniae in adults and children were 97.4% and 94.6%， respectively. No S. aureus or S. pneumoniae resistant to vancomycin or linezolid were found. Conclusion The composition and antibiotic susceptibility of BALF isolates in adults and children had significant differences in Shandong from 2017 to 2022. It is necessary to strengthen surveillance of regional epidemiology and antibiotic susceptibility， so as to grasp the characteristics and trends of the pathogen spectrum and drug resistance in different populations and rational use of drugs. Strengthening the management of antibiotics should be taken to curb the spread of drug-resistant bacteria and reduce the burden of treatment for patients.

Key words Bronchoalveolar lavage fluid; Adults; Children; Pathogen spectrum; Antibiotic susceptibility surveillance

下呼吸道感染（lower respiratory infections，LRIs）是主要的全球健康問題之一，具有較高的發病率和死亡率，尤其是在0～9歲的兒童中[1-2]。LRIs包括肺炎和細支氣管炎，主要由病毒、支原體、衣原體和細菌等誘發，其中，原發或合并性的細菌感染是最普遍的因素之一[3-4]。細菌的培養與藥物敏感性檢測在LRIs病原學診斷與治療中發揮著重要作用，較痰標本而言，支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）在采集時不容易受到上呼吸道菌群的污染，能較好地反映下呼吸道感染的病原特征。近年來由于抗菌藥物的廣泛使用，細菌對抗生素的耐藥性逐年增加，使得下呼吸道感染患者治療的失敗率逐漸上升[5]，加之不同地區分離的病原菌分布及耐藥性也存在一定的差異。因此，下呼吸道病原菌構成及藥物敏感性的區域性流行病學監測至關重要。本研究對山東地區2017—2022年BALF標本分離株的菌種構成和耐藥性進行分析，并比較了二者在兒童與成人患者中的差異，為本地區臨床下呼吸道感染的診療以及抗菌藥物合理應用提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 菌株來源

BALF分離株的數據來源于2017年1月—2022年12月山東省兒童細菌耐藥監測研究協作網（Shandong Province Pediatric Antimicrobial Resistance Surveillance System， SPARSS）59家成員單位，其中綜合性醫院47家、婦幼保健醫院11家、兒童專科醫院1家，各成員單位大都可覆蓋成人和兒童患者。菌株信息包括患者的年齡、性別及藥物敏感性結果，剔除同一患者的重復分離株。

1.2 方法

1.2.1 細菌鑒定

依據《全國臨床檢驗操作規程（第四版）》進行BALF標本的細菌的分離與鑒定，鑒定采用質譜系統、全自動微生物鑒定系統、API系統等。

1.2.2 藥敏試驗

采用自動化儀器法及配套藥敏卡片測定最小抑菌濃度（MIC），使用紙片擴散法測定抑菌環的直徑。當儀器法測得肺炎鏈球菌對青霉素的MIC值＞2 μg/mL或紙片法所測直徑≤19 mm時，以E-test法測定其確切MIC值；使用頭孢硝噻吩紙片進行流感嗜血桿菌的β-內酰胺酶檢測。藥敏儀器采用VITEK 2-Compact（法國Bio-Merieux公司）、WALKWAY-96（德國Siemens公司）等系統，藥敏紙片（英國Oxoid公司），質控菌株為金黃色葡萄球菌ATCC29213、大腸埃希菌ATCC25922、銅綠假單胞菌ATCC27853、肺炎鏈球菌ATCC49619和流感嗜血桿菌ATCC49247。

1.2.3 判斷標準

依據2022年版美國臨床實驗室標準化協會（Clinical amp; Laboratory Standards Institute， CLSI）抗微生物藥物敏感性試驗執行標準M100 S32進行藥敏結果判斷。

1.2.4 數據分析

兒童年齡標準為≤14歲，成人年齡標準為＞14歲。使用WHONET5.6軟件進行數據分析，采用χ2檢驗進行率及構成比的比較，當n＜40或T＜1時使用Fisher’s確切概率法，Plt;0.05為具有統計學意義。

2 結果

2.1 菌株的來源與分布

2.1.1 菌株來源

2017—2022年共收集山東省兒童細菌amp;真菌耐藥監測研究協作網成員單位BALF中分離出的非重復菌株12992株，其中4413株（34.0%）分離于女性，患者平均年齡為（48.95±29.19）歲，中位年齡為58歲；8579株（66.0%）分離于男性，患者平均年齡為（52.17±27.88）歲，中位年齡為62歲。兒童患者分離株為2786株（21.44%），平均年齡為（3.39±3.18）歲，中位年齡為2歲；成人患者分離株為10206株（78.56%），平均年齡為（64.10±15.19）歲，中位年齡為66歲。

2.1.2 菌種分布

本研究收集的BALF分離菌中革蘭陽性菌2300株（17.7%）、革蘭陰性菌9739株（75.0%）、真菌953株（7.3%），分離菌株中居前十位的菌種分別為銅綠假單胞菌（16.51%）、肺炎克雷伯菌（14.66%）、鮑曼不動桿菌（13.97%）、金黃色葡萄球菌（9.21%）、嗜麥芽窄食單胞菌（6.27%）、肺炎鏈球菌（5.43%）、流感嗜血桿菌（4.46%）、大腸埃希菌（4.08%）、白念珠菌（2.90%）、陰溝腸桿菌（2.39%），主要檢出菌種分布見表1。

兒童與成人分離的革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及真菌的占比分別為38.56%、57.71%、3.74%和12.02%、79.67%和8.32%，二者存在明顯差異（χ2=1073，Plt;0.01）（表1）。兒童分離菌株的前六位分別為金黃色葡萄球菌（19.74%）、肺炎鏈球菌（17.73%）、流感嗜血桿菌（13.60%）、肺炎克雷伯菌（7.57%）、銅綠假單胞菌（7.36%）、卡他莫拉菌（6.71%）。成人前6位分別為銅綠假單胞菌（19.01%）、肺炎克雷伯菌（16.59%）、鮑曼不動桿菌（16.35%）、嗜麥芽窄食單胞菌（7.14%）、金黃色葡萄球菌（6.34%）、大腸埃希菌（4.26%）。兒童與成人患者病原菌的構成差異較大，盡管革蘭陽性菌中均以金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌為主，但在兩種人群中占比明顯不同，兒童患者銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌的占比低于成人而流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌的比率較高（表1）。此外，不同年份中，BALF分離株的構成比例存在著一定波動，尤其是在兒童患者中肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌的占比在2020年明顯降低，6年間不同患者主要菌種構成的變化見圖1。

2.2 主要病原菌的藥物敏感性分析

2.2.1 腸桿菌

山東省BALF標本檢出腸桿菌目細菌以肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、陰溝腸桿菌多見，表2展示了3種菌的藥物敏感性結果。兒童分離肺炎克雷伯菌對大多數藥物的耐藥率高于成人分離株，兒童與成人株對頭孢曲松/頭孢噻肟的耐藥率分別為57.5%/62.1%和36.6%/31.0%，對碳青霉烯類藥物的耐藥率分別為15.4%～16.2%和7.7%～8.3%。大腸埃希菌對大多數抗菌藥物的耐藥率高于肺炎克雷伯菌，成人和兒童對頭孢曲松/頭孢噻肟的耐藥率分別為67.1%/61.0%和71.1%/68.1%，但對碳青霉烯類藥物的耐藥率較肺炎克雷伯菌低，成人與兒童分別為2.4%～3.3%和3.2%～4.9%。與二者不同，陰溝腸桿菌在成人患者中對大多數抗生素的耐藥率高于兒童，成人株與兒童株對頭孢菌素類藥物的耐藥率分別為17.9%～50.7%和17.5%～37.9%，對碳青霉烯類藥物耐藥率為8.2%～9.8%和4.9%～6.9%。

肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、陰溝腸桿菌對替加環素、阿米卡星敏感性較好，3種菌的耐藥率分別為0.6%～4.0%、0～0.9%、0～1.6%和6.2%～6.6%、2.1%～4.7%和1.2%～1.8%。對于喹諾酮類藥物，3種菌在成人中的耐藥率均明顯高于兒童（表2）。

2.2.2 非發酵菌

山東省BALF標本中檢出的非發酵菌以銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌為主，占菌株總數的36.7%。兒童分離的嗜麥芽窄食單胞菌對替卡西林/克拉維酸的耐藥率高于成人，除此之外，對絕大多數抗菌藥物，銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌在成人中的耐藥率均高于兒童（表3）。銅綠假單胞菌對碳青霉烯類藥物的耐藥率在成人與兒童中分別為16.5%～19.2%和11.9%～13.8%，對頭孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、左氧氟沙星的耐藥率分別為11.4%、10.2%、2.2%、22.9%和8.3%、6.7%、0、9.9%。鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類藥物的耐藥率高于銅綠假單胞菌，成人與兒童分離株耐藥率分別為85.2%～85.3%和34.7%～45.0%，對頭孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星、左氧氟沙星的耐藥率分別為76.9%、47.4%、74.1%和38.6%、35.9%、31.2%，對替加環素的耐藥率較低，分別為4%和0。嗜麥芽窄食單胞菌對復方磺胺甲惡唑和左氧氟沙星的耐藥率均低于10%，而對頭孢他啶的耐藥率相對較高，成人和兒童的耐藥率分別為36.8%和40.2%。

2.2.3 流感嗜血桿菌

2017—2022年間，SPARSS共收集BALF分離流感嗜血桿菌579株，兒童與成人分離株各占65.46%和34.54%，二者對氨芐西林的耐藥率為83.3%（295/354）和78.68%（155/197），耐藥株產β-內酰胺酶的比率分別為88.8%和84.7%，β-內酰胺酶陰性氨芐西林耐藥（β-lactamase-negative and ampicillin-resistant，BLNAR）株的比率分別為9.3%和12.0%。流感嗜血桿菌對頭孢呋辛、氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸和復方磺胺甲惡唑的耐藥率較高，除阿莫西林/克拉維酸外，兒童對其他3種藥物的耐藥率均高于成人；對頭孢噻肟、亞胺培南、美羅培南、氯霉素和左氧氟沙星耐藥率較低，在0.9%～5.5%之間（表4）。

2.2.4 金黃色葡萄球菌

2017—2022年，SPARSS共收集金黃色葡萄球菌1197株，成人與兒童分離株分別占54.05%和45.95%，二者的耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant S. aureus， MRSA）檢出率分別為22.58%和29.73%，有顯著性差異（χ2=6.58，Plt;0.05）。MRSA菌株對大環內酯類、喹諾酮類藥物的耐藥率高于非MRSA株，但對復方磺胺甲惡唑的耐藥率低于非MRSA株。兒童分離株與成人分離株間耐藥性也存在著差異，兒童株對大環內酯類的耐藥率高于成人，對喹諾酮類和復方磺胺甲惡唑的耐藥率低于成人（表5）。未發現耐萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧的金黃色葡萄球菌。

2.2.5 肺炎鏈球菌

2017—2022年，SPARSS共收集BALF分離的肺炎鏈球菌706株，其中69.97%分離于兒童患者。成人分離株對β-內酰胺類的敏感率高于兒童，其青霉素敏感的肺炎鏈球菌（penicillin-sensitive S. pneumoniae， PSSP）占比為97.4%，略高于兒童患者的94.6%，對頭孢曲松、頭孢噻肟和美羅培南的敏感率96.5%、89.7%和79.3%，略高于兒童患者的85.1%、78.9%和71.7%（表6）。肺炎鏈球菌兒童株與成人株對大環內酯類藥物的耐藥率高，均在95%以上；對喹諾酮類藥物的敏感率高，均在90%以上。未發現對萬古霉素、利奈唑胺耐藥的肺炎鏈球菌。

2.3 主要多重耐藥菌（multidrug-resistant organisms， MDRO）的檢出率變遷

2017—2022年主要耐藥菌（multidrug-resistant organisms， MDRO）檢出率的變化情況如圖2所示，包含MRSA、耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant K. pneumoniae， CRKP）、耐碳青霉烯銅綠假單胞菌（carbapenem-resistant P. aeruginosa， CRPA）、耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌（carbapenem resistant A. baumannii，CRAB），相較于成人而言，兒童MDRO檢出率的年變化較大，多呈現下降趨勢，而成人CRAB與CRKP檢出率呈上升趨勢。

3 討論

本研究共收集BALF分離菌12992株，主要分離于幼齡兒童與老年患者，且男性患者多于女性，與大部分研究報道一致，這可能與男、女性患者對感染的免疫反應差異和吸煙等行為因素有關[6]。納入分析的BALF分離株大部分收集自成人患者（78.6%），以銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌為主，而兒童患者以金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌為主，此前國家CDC的調查研究則顯示兒童與成人急性下呼吸道感染的主要病原體分別為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌及肺炎克雷伯菌，這些數據表明兒童與成人患者LRIs的病原譜有年齡異質性，可能與不同患者間呼吸道定植菌類型差異有

關[3]。不同年齡人群的呼吸道中不同細菌定植而機會性地引起LRIs，如肺炎鏈球菌與流感嗜血桿菌的檢出陽性率在兒童中較高，其年齡轉折點分別為9歲和6歲，而銅綠假單胞菌多分離于老年患者，其年齡轉折點為40歲，肺炎克雷伯菌則在各年齡人群中都很常見[3]。譚善娟等[7]的研究也表明不論是社區獲得性還是醫院獲得性肺炎，成人的病原菌都是以鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌3種革蘭陰性菌為主，只是在醫院獲得性肺炎中位于首位的是鮑曼不動桿菌而社區獲得性肺炎則是肺炎克雷伯菌。此外，山東地區BALF分離菌種的分布與CARSS網結果也不完全相同，后者病原菌的前5位分別為銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌[8]，提示LRIs的病原譜分布有地域性差異，因此地區性的病原菌流行病學監測具有必要性。2017—2022年間，山東省BALF分離菌構成有一定的波動，成人患者銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌呈下降趨勢但鮑曼不動桿菌占比稍有上升，提示醫院獲得性感染占比上升；而兒童患者波動較大且無特定規律，可能與本研究兒童BALF分離菌收集數量較少有關，然而在2020年觀察到兒童患者肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌占比下降而金黃色葡萄球菌占比升高，這與中國ISPED項目[9]結果及其他國家報道[10]一致，可能與新冠疫情初期采取的嚴格防護手段與控制社交距離減緩了兒童主要定植菌的傳播有關。

BALF分離最主要的腸桿菌目細菌為肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌，兒童分離的兩種菌對大多數抗生素的耐藥形勢較成人更加嚴峻，以耐頭孢噻肟或頭孢曲松計算，兒童肺炎克雷伯菌產ESBL的比率為57.5%/62.1%，高于全國兒童水平（44.1%）[11]，成人株的比率（36.6%/31.0%）則遠低于CARSS[8]及CHINET[12]的報道；對于大腸埃希菌，成人株產ESBL比率低于全國水平而兒童株高于全國水平。碳青霉烯類藥物曾被認為是對抗細菌感染的最后一道防線，大腸埃希菌對該類藥物的敏感性尚可，不論是本地區還是全國范圍耐碳青霉烯類大腸埃希菌檢出率均在5%以下，而CRKP的檢出率則呈逐年上升的趨勢，據CARSS網報道全國BALF中CRKP的檢出率由2014年的7.6%升至2019年的22.4%[8]，本研究顯示山東省成人與兒童CRKP的陽性率分別為8.3%和16.2%，盡管低于全國水平但成人CRKP檢出率的上升趨勢（圖2），仍值得關注并采取合理的防控措施。相比于成人，兒童CRKP的高分離率更應引發關注，據呂志勇等[13]報道北京兒童醫院CRKP的陽性率為27.1%，河南省兒童醫院則高達43%[14]。與成人CRKP以攜帶blaKPC-2為主、主要分子分型為ST11不同，兒童株攜帶的碳青霉烯類水解酶基因主要以blaNDM為主，其次是blaKPC-2和blaIMP，分子分型多為ST14與ST11且隨時間動態變化[15-16]，此外，CRKP在兒童患者中的院內和院間傳播導致的流行型別變遷也應引起關注[15]，當下國內關于兒童CRKP耐藥機制及流行病學的區域性研究尚少，應加大研究投入并積極采取應對措施。

非發酵菌是醫院獲得性肺炎的重要病原菌，以銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌為主，我省BALF分離的兩種菌在成人中的占比為35.35%，高于兒童中的12.61%，表明成人醫院獲得性肺炎的比例高于兒童，而兒童分離的兩種菌對大多數抗生素的耐藥率低于成人可能也與此有關。銅綠假單胞菌對碳青霉烯類藥物的耐藥率在11.9%～19.2%之間，低于CARSS網2014—2019年的監測結果[8]，對阿米卡星、頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率≤10%，其中哌拉西林/他唑巴坦為治療銅綠假單胞菌引起下呼吸道感染的基礎用藥之一，聯合阿米卡星霧化用于醫院獲得性肺炎重癥患者的治療[17]。鮑曼不動桿菌對大多數抗菌藥物的耐藥率較高，成人CRAB的分離率達85.3%且呈緩慢上升趨勢，兒童的CRAB分離率為34.7%，較2017年明顯降低，應繼續進行持續監測。盡管兒童CRKP占比較低，但由于用藥選擇受限，供鮑曼不動桿菌感染治療的選擇仍然較少。鮑曼不動桿菌的耐藥機制復雜，包括產生碳青霉烯酶、外膜孔蛋白改變、外排泵活性增強及青霉素結合蛋白位點突變等[18]，臨床治療時應選擇具有相加或協同作用的藥物進行聯合，盡量避免單藥治療[19]。

流感嗜血桿菌是兒童常見的革蘭陰性呼吸道感染檢出菌，近些年來，該菌對常見抗菌藥物的耐藥性呈逐年上升趨勢，尤其是氨芐西林，北京地區兒童分離菌株對該藥的耐藥率由2000年的4%升至2012年的31%[20]，CARSS網監測表明BALF分離株的耐藥率由2014年的46%繼續升至2019年的67.3%[8]，至2021年，CHINET統計兒童與成人株的耐藥率分別達76.5%和62.2%[12]，本組監測結果顯示，2017—2022年我省兒童和成人BALF分離菌株對氨芐西林的耐藥率分別為83.3%和78.7%，明顯高于全國水平，也高于2017—2019年間山東省分離菌株的平均水平（80.5/67.1%）[21]，表明我省流感嗜血桿菌對氨芐西林的耐藥率仍處于上升階段。此外，不管是成人還是兒童，我省流感嗜血桿菌對多數抗菌藥物的耐藥率高于2021年全國報道[11-12]，可能與本地區呼吸道感染患者過度經驗治療有關。值得注意的是，6年間，我省BLNAR在兒童與成人中的分離率分別為9.3%和12%，較2017—2019年間平均水平升高且高于全國水平[12，22]。據報道，北京、上海及蘭州地區BLNAR的檢出率分別為9%、10.3%和7.47%[23-25]，這種地域性的差異是否與菌株的克隆性傳播有關尚不得而知。該型菌株具有多重耐藥的特點，本地區BLNAR的高檢出率值得進一步監測、探究。

金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌是本地區BALF分離的主要革蘭陽性菌，二者在兒童患者中占比尤其較高，其中具有多重耐藥特征的MRSA給臨床治療帶來較大困擾。近年來，CARSS及CHINET等全國性的耐藥監測結果都表明MRSA的檢出率呈降低趨勢[8，12]，ISPED則報道其在兒童患者中并無此變化[9]。本地區成人與兒童BALF中MRSA的檢出率分別由2017年的42.3%、36.8%降至2022年的19.6%、26.6%，6年內平均水平為23.2%和32.7%，低于CHINET及ISPED的報道[11-12]。對肺炎鏈球菌，兒童與成人PSSP的比率分別為97.4%和94.6%，青霉素對其活性較好，且具有用藥級別低、便宜易得的特點，是治療該菌感染的良好選擇，但仍需注意耐青霉素肺炎鏈球菌感染的情況，該型菌對其他抗菌藥物的敏感性同樣較低[12]，此外肺炎鏈球菌易侵襲血液和腦膜，由于折點不同，腦膜炎分離菌株中青霉素耐藥的比例較高。不論是金黃色葡萄球菌還是肺炎鏈球菌，本研究均未發現對萬古霉素及利奈唑胺耐藥的菌株。當懷疑由肺炎鏈球菌引起的重癥肺炎，尤其是合并膿胸、壞死灶或嚴重呼吸窘迫時，應考慮在頭孢曲松或頭孢噻肟的基礎上聯合萬古霉素進行治療，一旦獲得藥敏結果應立即據其調整用藥方案[26]；而對于疑為金黃色葡萄球菌引發的重癥肺部感染時，應首選萬古霉素或利奈唑胺進行治療，而后根據檢出菌是否被鑒定為MRSA選擇繼續用藥或更換為β-內酰胺類藥物[27]。

綜上，山東地區兒童和成人BALF分離菌株的構成和耐藥性較大差異，應加強當地流行病學及耐藥性的監測，把握不同人群病原譜和耐藥性的特點及變化趨勢，進行針對性用藥并采取合理的防控措施以遏制耐藥菌的傳播，減輕患者治療負擔。

致謝：感謝59家山東省微生物組學研究中心兒童細菌amp;真菌耐藥監測研究協作網成員單位為本文提供的數據支持（見http：//www.etyy.com/respro.html）。

參 考 文 獻

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