老年糖尿病病人衰弱風險預測模型的建立與驗證

Establishment and validation of a frailty risk prediction model for elderly patients with diabetes mellitus

Abstract" Objective：To explore the status and influencing factors of frailty in elderly patients with diabetes mellitus， and to construct a risk prediction model for frailty.Methods：A total of 566 patients with diabetes mellitus who were hospitalized in the department of endocrinology of a tertiary Grade A hospital in Xinjiang from August 2020 to June 2021 were selected and divided into a training set（n=351） and a validation set（n=215） according to the order of admission by 6∶4.The general data and laboratory examination results of the research objects were collected.The receiver operating characteristic（ROC） curve and calibration curve were used to evaluate the discrimination and calibration of the prediction model.The clinical decision curve （DCA） was used to evaluate the clinical effectiveness of the prediction model.Results：Six predictive variables including age，duration of disease，HbA1c，times of hypoglycemia， diabetic foot and marriage were screened out by LASSO regression.Logistic regression results showed that age，HbA1c，course of disease，frequency of hypoglycemia， diabetic foot and marriage were the influencing factors of frailty in diabetic patients （Plt;0.05）.ROC curve analysis showed that the AUC of the prediction model was 0.790（95%CI 0.742， 0.838） in the training set and 0.703［95%CI（0.628， 0.778）］ in the validation set. The goodness of fit test showed that the model had a good fit，and DCA showed that the net return rate of the prediction model was high.Conclusion：The prediction model based on age， duration of diabetes， HbA1c，frequency of hypoglycemia， diabetic foot， and marriage can be used to predict the risk of frailty in elderly diabetic patients.

Keywords"""" diabetes mellitus； frailty； influencing factors； prediction model； investigation and research

摘要" 目的：探討糖尿病病人的衰弱現狀及影響因素，并構建老年糖尿病病人衰弱風險預測模型。方法：選取2020年8月—2021年6月于新疆某三級甲等醫院內分泌科住院的糖尿病病人566例，依據入院順序按6∶4分為訓練集351例和驗證集215例，收集研究對象的一般資料、實驗室檢查結果，運用衰弱表型（FP）將研究對象分為無衰弱組和衰弱組。應用LASSO回歸篩選變量，通過多因素Logistic回歸建立預測模型，應用受試者工作特征（ROC）曲線、校準曲線評價預測模型的區分度和校準度，臨床決策曲線（DCA）評估預測模型的臨床有效性。結果：LASSO回歸篩選出年齡、病程、糖化血紅蛋白（HbA1c）、低血糖次數、糖尿病足、婚姻狀況6個預測變量；Logistic回歸結果顯示，年齡、HbA1c、病程、低血糖次數、糖尿病足及婚姻狀況是糖尿病病人衰弱的影響因素（Plt;0.05）；根據回歸模型構建預測模型，ROC曲線分析顯示，預測模型在訓練集的ROC曲線下面積（AUC）為0.790［95%CI（0.742，0.838）］，在驗證集中的AUC為0.703［95%CI（0.628，0.778）］；擬合優度檢驗結果顯示有較好的擬合度，且預測模型的凈收益率較高。結論：基于年齡、病程、HbA1c、低糖次數、糖尿病足、婚姻6個變量構建的預測模型可用于預測老年糖尿病病人衰弱的發生風險。

關鍵詞" 糖尿病；衰弱；影響因素；預測模型；調查研究

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.17.009

衰弱是一種與增齡相關的老年綜合征，以生理儲備功能減弱、多系統失調、對應激事件的易感性增加和保持內環境穩定的能力下降為特點，常見于高齡和共病的老年人[1]。研究表明，糖尿病病人發生衰弱的風險是非糖尿病病人的1.6倍[2]。合并衰弱的老年糖尿病病人不僅發生并發癥的風險增加，而且會出現更高的致殘率、再入院率以及病死率等[3?5]。糖尿病是一種常見的老年慢性病，國際糖尿病聯盟數據顯示，我國糖尿病病人數居全球首位且呈現一個快速增長趨勢[6]。因此，早期識別老年糖尿病病人衰弱對降低糖尿病病人死亡率尤為重要。本研究通過分析老年糖尿病病人衰弱的影響因素并構建風險預測模型，為糖尿病病人衰弱的預防提供參考。

1" 對象與方法

1.1 研究對象

采用便利抽樣法，選取2020年8月—2021年6月在新疆某三級甲等醫院內分泌科住院的566例糖尿病病人作為研究對象。納入標準：年齡≥60歲；根據世界衛生組織（WHO）標準（1999）確診為2型糖尿病；愿意參與本研究。排除標準：糖尿病急性并發癥、近3個月內發生急性腦梗死，腦出血或心肌梗死病人；嚴重軀體功能障礙、重癥感染的病人；嚴重交流障礙、認知障礙等，不能配合者；不愿參與者。

1.2 研究工具

1.2.1 一般情況調查表

包括病人年齡、性別、民族、文化程度、婚姻、體質指數（BMI）、空腹血糖（FBG）、糖尿病并發癥、糖化血紅蛋白（HbA1c）等。

1.2.2 衰弱表型（Frailty Phenotype，FP）

FP由Fried等[7]于2001年構建，包括不明原因體重減輕、自述疲乏、體力活動減少、行走速度下降、握力降低5個項目。不明原因體重減輕：指過去1年內非預期體重下降4.5 kg或下降原體重的5%；疲乏：采用流調中心抑郁量表（CES?D）中的條目7（在過去1周內感到做任何事都很費力）和條目20（在過去1周內覺得無法繼續您的日常工作）作為提問方式；體力活動、行走速度和握力的界值分別根據性別、身高、BMI進行相應劃分。以上5項每項為1分，總分為5分。3分被確定為衰弱期，1～2分為衰弱前期，0分為無衰弱。FP是目前衰弱評估使用最廣泛的量表之一。2006年，Karen等[8]在女性健康和老齡化的研究中首次驗證了FP具有良好的內在結構效度和信度，隨后，FP在英國、比利時等國家的老年人中也得到廣泛應用和驗證。我國研究者吳珍珍[9]運用FP對我國老年住院病人衰弱測量性能及結局預測效度顯示，FP測量衰弱的受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）為0.823，衰弱風險預測交叉驗證準確率為78.6%。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0和R4.1.3軟件進行數據分析。不符合正態分布的定量資料采用中位數、四分位數[M（P25，P75）]描述，多組間比較采用Mann?Whitney秩和檢驗；定性資料采用例數、百分比（%）描述，組間比較采用χ2檢驗；應用LASSO回歸篩選變量，通過多因素Logistic回歸分析影響因素，并建立預測模型；應用ROC曲線、校準曲線評價預測模型的區分度和校準度，臨床決策曲線（DCA）評估預測模型的臨床有效性。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1 訓練集和驗證集病人基本特征和實驗室結果比較

將566例糖尿病病人依據入院順序按6∶4分為訓練集351例和驗證集215例，其臨床特征見表1。

2.2 LASSO回歸篩選變量

運用LASSO回歸對訓練集中的變量進行篩選，結果顯示Lambda.min（λ=0.027）和Lambda.1se（λ=0.082）時分別對應2條垂線，Lambda.min時篩選出預測變量個數為18個，Lambda.1se時對應的預測變量個數為6個。見圖1。以Lambda.1se時篩選出6個預測因子構建模型，預測變量分別為年齡、病程、HbA1c、低血糖次數、糖尿病足、婚姻狀況。

2.3 Logistic回歸分析構建預測模型

訓練集中37.6%（132/351）的糖尿病病人合并衰弱。將LASSO回歸篩選的年齡、病程、HbA1c、低血糖次數、糖尿病足、婚姻狀況6個變量作為自變量。自變量賦值，定量資料原值代入；糖尿病足（無=0，有=1）；無序多分類變量設置啞變量，如婚姻狀況，喪偶=（0，0，0），未婚=（1，0，0），已婚=（0，1，0），離異=（0，0，1），以衰弱（無衰弱=0，衰弱=1）為因變量進行Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、HbA1c、病程、低血糖次數、糖尿病足及婚姻狀況是糖尿病病人衰弱發生的影響因素（Plt;0.05）。見表2。根據多因素結果構建回歸方程，引入R軟件，應用rms程序包的lrm 函數建模繪制列線圖，見圖2。

2.4 驗證預測模型

模型的驗證主要從區分度及校準度進行驗證。ROC曲線分析結果顯示，預測模型在訓練集中的ROC的AUC為0.790[95%CI（0.742，0.838）]，最佳截斷值為0.303；在驗證集中AUC為0.703[95%CI（0.628，0.778）]，最佳截斷值為0.338，均表現出較好的預測能力。見圖3。

校準度通過校準曲線及進行Hosmer?Lemeshow擬合優度檢驗，校準曲線為接近于1的直線，Hosmer?Lemeshow擬合優度檢驗顯示，訓練集P=0.962，驗證集P=0.905，表明該模型擬合度較好。同時也說明該模型預測糖尿病病人衰弱發生風險與實際發生風險一致性良好，見圖4。

2.5 預測模型的臨床適用性評價

利用DCA評價預測模型的臨床有效性，結果顯示，訓練集中糖尿病病人衰弱發生的閾值概率處于0.18～0.71時，應用預測模型的凈獲益水平較高，驗證集中顯示閾值概率處于0.23～0.71時，應用預測模型的凈獲益水平較高。見圖5。

3" 討論

本研究結果顯示，訓練集中37.6%（132/351）的糖尿病病人合并衰弱，與高倩倩等[10]對老年糖尿病病人衰弱發生率的系統評價結果較一致。通過LASSO回歸及多因素Logistic回歸篩選變量，結果顯示，年齡、病程、HbA1c、低血糖次數、糖尿病足、婚姻狀況是糖尿病病人衰弱的獨立影響因素。

高血糖引起的體重下降可導致肌肉質量減少和力量降低，全身性的骨骼肌量減少及強度減弱進而增加失能和死亡等不良風險，從而加速機體衰弱的發生[11]。衰弱是多系統、多因素作用的結果，其中骨骼肌減少癥（sarcopenia）在衰弱的發生中起關鍵作用。相關研究表明，糖尿病病人體內發生胰島素抵抗，骨骼肌細胞不能有效攝取葡萄糖，其能量代謝受到抑制，從而造成肌肉收縮障礙加速機體衰弱的發生[12]。同時，糖尿病神經病變等嚴重并發癥可導致老年病人遠端骨骼肌肌肉萎縮和軟弱，出現骨骼肌減少癥，隨之發生衰弱[13]。因此，早期識別和及早干預對預防衰弱的發生有重要意義。抗阻訓練聯合其他訓練方式可使老年人肌肉力量增加，并可促進肌肉功能恢復，減少跌倒等不良事件的發生[14]。

年齡被認為是衰弱的獨立危險因素之一。結果顯示，糖尿病病人年齡越大，衰弱患病率越高。隨著年齡增大，炎性標志物水平呈升高趨勢，體內免疫機制平衡失調，出現炎性衰老和免疫衰老現象。相關研究證實，免疫失調和慢性炎癥是導致衰弱的原因[15]。慢性炎癥使蛋白質合成減少、降解增加，對老年骨骼肌肌量、肌肉強度有不利影響。這些炎癥相關的生物標志物被發現與老年人衰弱和死亡相關[15]。同時，炎癥因子的釋放對激素分泌和代謝產生影響，導致靜息能量消耗增加，可損害胰島素的作用。免疫失調、機體抵抗力下降以及機體激素水平發生變化，從而導致衰弱風險增加。

老年糖尿病病人由于多藥、內分泌缺陷和食物攝入量等因素影響易發生低血糖[16]。反復暴露于低血糖使機體調節功能受損和“低血糖意識不足”，僅在非常低的血糖水平下出現頭暈、思維混亂和視力障礙等癥狀，嚴重者導致腦細胞發生不可逆的損傷。研究顯示，隨著年齡的增長，低血糖的風險呈上升趨勢，且死亡率明顯增加[17]。因低血糖反復住院也被認為是老年糖尿病病人衰弱發生的危險因素[3]。同時，老年衰弱病人更易受到低血糖的影響，發生跌倒、骨折、認知能力下降、住院和全因死亡風險增加[17]。因此，在衰弱的老年糖尿病管理中，避免低血糖是一個最重要的問題。

高水平的HbA1c是糖尿病病人衰弱的危險因素，與牛曉丹等[18]研究結果一致。高血糖通過抑制骨骼肌細胞能量代謝而造成肌肉收縮障礙，引起肌肉功能下降，從而導致衰弱的發生[19]。本研究結果顯示，HbA1c是糖尿病病人衰弱的危險因素。而HbA1c控制目標的推薦也發生了變化。2021年，老年2型糖尿病管理專家共識建議，根據不同個體狀況，對于不同程度的衰弱病人HbA1c控制目標可適當放寬。輕度衰弱者6.0%～7.5%，中度衰弱8.0%，重度衰弱者建議不超過9.0%[17]。

老年糖尿病病人衰弱的發生與糖尿病病程密切相關。一項糖尿病病人的回顧性隊列研究顯示，衰弱病人的糖尿病病程比非衰弱病人長[4]。糖尿病作為老年慢性消耗性疾病，隨著病情進展，多個器官及系統功能逐漸衰退，老年糖尿病病人發生衰弱的風險則更大[4]。Li等[20]調查結果顯示，糖尿病病人病程越長越容易發生衰弱。病人病程越長，越容易并發各種慢性并發癥。研究顯示，周圍神經病變是糖尿病病人常見的慢性并發癥之一，糖尿病足是其最嚴重的并發癥之一，也是導致病人致殘的主要原因。糖尿病周圍神經功能失調并發微小血管功能障礙導致肌肉萎縮及功能障礙，進而導致衰弱[21]。因此，對于病程較長的老年糖尿病病人要加強衰弱篩查。

研究顯示，喪偶的病人更容易發生衰弱。配偶是最親密及能夠提供最多陪伴和支持的人。一旦失去最親密的愛人，病人無疑失去了最大的支持和動力。研究顯示，衰弱與社會支持呈負相關（r=-0.878，Plt;0.01）[22]。有效的社會支持可以充當壓力緩沖器，能夠減輕個體對壓力事件的情緒和生理反應，有助于個體身心健康。

此外，本研究根據影響因素繪制糖尿病病人衰弱發生風險的預測模型，訓練集中預測模型的AUC為0.790[95%CI（0.742，0.838）]，驗證集中AUC為0.703[95%CI（0.628，0.778）]，均表現出有較好的預測能力；訓練集和驗證集的校準曲線和擬合優度檢驗也表明該模型擬合度較好。DCA也顯示了該模型有較好的臨床獲益。

4" 小結

老年糖尿病病人衰弱患病率高，且具有高致殘率、再入院率及病死率。本研究構建的糖尿病病人衰弱風險預測模型有助于早期識別糖尿病衰弱病人，以減少不良結局事件的發生。臨床和社區醫護人員可在此基礎上結合適當的預防和康復行動，以減緩甚至逆轉衰弱。

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