瑞戈非尼聯(lián)合健脾消癌方對結(jié)直腸癌的臨床療效及免疫功能的影響

〔摘要〕 目的 研究瑞戈非尼聯(lián)合健脾消癌方治療結(jié)直腸癌的臨床療效及其對免疫功能的影響。方法 采用隨機數(shù)字表法將2022年2月至2023年12月南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第二醫(yī)院）腫瘤科接收的結(jié)直腸癌患者70例進行分組，觀察組（35例）服用瑞戈非尼聯(lián)合健脾消癌方，對照組（35例）予以瑞戈非尼口服，均用藥28 d。評價總有效率；檢測治療前后T淋巴細胞（CD3+）、輔助性T細胞（CD4+）、CD4+/細胞毒性T細胞（CD8+）、糖類抗原（CA125、CA19-9、CA242）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA）、白細胞介素（interleukin， IL）-6、IL-10、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）；統(tǒng)計不良反應(yīng)（惡心嘔吐、手足皮膚反應(yīng)、腹瀉、肝腎功能等）。結(jié)果 觀察組總有效率為57.14%，高于對照組的42.86%（P＜0.05）。治療后，兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯高于治療前（P＜0.05），且觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組（P＜0.05）。治療后，兩組CA125、CA19-9、CA242、CEA水平均低于治療前（P＜0.05），且觀察組CA125、CA19-9、CA242、CEA水平均低于對照組（P＜0.05）。治療后，兩組血清IL-6、IL-10、TNF-α水平均低于治療前（P＜0.05），且觀察組IL-6、IL-10、TNF-α均低于對照組（P＜0.05）。治療期間，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 瑞戈非尼聯(lián)合健脾消癌方對結(jié)直腸癌有較好療效，可減輕炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫能力、降低腫瘤標(biāo)志物水平，且不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。

〔關(guān)鍵詞〕 結(jié)直腸癌；健脾消癌方；瑞戈非尼；炎性反應(yīng)；免疫功能；腫瘤標(biāo)志物

〔中圖分類號〕R273" " " " "〔文獻標(biāo)志碼〕B" " " " " 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０24.07.011

Clinical efficacy and impact on immune function of regorafenib combined with Jianpi Xiaoai Formula in treating colorectal cancer

SONG Lin1， HU Canhong2， JIANG Yilan3， WANG Qingbo1*

1. Oncology Department， Nanjing Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine （The Second Hospital of Nanjing）， Nanjing， Jiangsu 210003， China; 2. Jiangsu Provincial Hospital on Integration of Chinese and Western Medicine， Nanjing， Jiangsu 210028， China; 3. Hunan Academy of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410006， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Objective To study the clinical efficacy and impact on immune function of regorafenib combined with Jianpi Xiaoai Formula （JPXAF） in treating colorectal cancer. Methods A total of 70 patients with colorectal cancer admitted to Oncology Department of Nanjing Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine （The Second Hospital of Nanjing） from February 2022 to December 2023 were divided into two groups according to the random number table method. The observation group （n=35） was treated with regorafenib combined with JPXAF， while the control group （n=35） were administered with only regorafenib. Both groups were treated for 28 days. The total effective rate was evaluated. Before and after treatment， T lymphocyte （CD3+）， helper T cells （CD4+）， CD4+/cytotoxic T cells （CD8+）， carbohydrate antigens （CA125， CA19-9， CA242）， carcinoembryonic antigen （CEA）， interleukin-6 （IL-6）， interleukin-10 （IL-10）， and tumor necrosis factor-α （TNF-α） were measured. The adverse reactions （such as nausea and vomiting， skin reaction of hands and feet， diarrhea， abnormal function of liver and kidney） were recorded. Results The total effective rate of the observation group was 57.14% ， which was higher than the 42.86% in the control group （Plt;0.05）. After treatment， the levels of serum CD3+，CD4+， CD4+/CD8+ in both groups were significantly higher than those before treatment （Plt;0.05）， and the levels of CD3+， CD4+， and CD4+/CD8+ in the observation group were all higher than those in the control group （Plt;0.05）. After treatment， the levels of CA125， CA19-9， CA242， and CEA in both groups were lower than those before treatment （Plt;0.05）， and the levels of CA125， CA19-9， CA242， and CEA in the observation group were all lower than those in the control group （Plt;0.05）. Post-treatment， the levels of serum IL-6， IL-10， and TNF-α were lower in both groups than before treatment （Plt;0.05）， and the levels of IL-6， IL-10， and TNF-α in the observation group were all lower than those in the control group （Plt;0.05）. During the treatment， there was no statistically significant difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion Regorafenib combined with JPXAF has a good therapeutic effect on colorectal cancer， which can reduce inflammatory response， regulate immune function， and lower tumor marker levels， with few adverse reactions. Therefore， it is worthy of clinical promotion.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 colorectal cancer; Jianpi Xiaoai Formula; regorafenib; inflammatory response; immune function; tumor marker

結(jié)直腸癌（colorectal cancer， CRC）是全球發(fā)病率排名第3、病死率排名第2的惡性腫瘤，極大威脅著人類健康[1]。據(jù)2022年中國癌癥統(tǒng)計報告顯示，在所有惡性腫瘤中，CRC發(fā)病率居第2位，死亡率據(jù)第4位，每年新發(fā)病例約40.8萬例，死亡病例約19.6萬例[2]，并且隨著人口老齡化，CRC發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)上升趨勢，其中25%的患者可能在確診時已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，且5年生存率僅10%左右，受到臨床重點關(guān)注[3]。針對此類錯失手術(shù)治療時機的患者，臨床可選擇靶向治療。瑞戈非尼屬于小分子多靶點激酶抑制劑，能夠抑制多類蛋白激酶的活性，抑制腫瘤增殖[4]。自2012年9月在美國上市以來，瑞戈非尼已在臨床上使用10余年，但其在中國人群中的療效及不良反應(yīng)方面的真實數(shù)據(jù)仍十分有限[5]。目前，中醫(yī)辨證論治聯(lián)合靶向治療CRC已成為臨床研究的熱點。研究表明，靶向治療配合中藥治療可改善CRC患者臨床癥狀、降低患者的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率、延長總生存期、提高生活質(zhì)量等[6]。基于此，本研究探討健脾消癌方輔助瑞戈非尼靶向治療CRC患者的臨床療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1" 一般資料

采用隨機數(shù)字表法，將2022年2月至2023年12月南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第二醫(yī)院）腫瘤科接收的CRC患者70例進行分組。觀察組35例，男19例、女16例，年齡34～70（51.37±2.59）歲，結(jié)腸癌21例、直腸癌14例，Ⅲ期20例、Ⅳ期15例，體質(zhì)量指數(shù)20～26（23.41±2.17） kg/m2；對照組35例，男17例、女18例，年齡36～69（51.82±2.68）歲，結(jié)腸癌20例、直腸癌15例，Ⅲ期23例、Ⅳ期12例，體質(zhì)量指數(shù)20～25（23.06±2.51） kg/m2。兩組基礎(chǔ)信息比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第二醫(yī)院）倫理委員會審批通過（倫理審批號：2022-LS-ky018）。

1.1.1" 納入標(biāo)準" （1）CRC經(jīng)影像學(xué)和實驗室檢查，符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2020年版）》[7]中相關(guān)診斷標(biāo)準，依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會/國際抗癌聯(lián)盟TNM分期（第7版）[8]為Ⅳ A、Ⅳ B期，并且臨床用藥符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[9]原則；（2）經(jīng)病理學(xué)或細胞學(xué)或者影像學(xué)臨床診斷的CRC（腺癌）患者；（3）年齡15～70歲，患者卡氏功能狀態(tài)評分（Karnofsky， KPS）≥50分[10]；（4）無法接受局部治療的轉(zhuǎn)移性CRC，瑞戈非尼為三線或三線以上用藥；（5）患者心、肝、腎功能未見明顯異常，且造血功能基本正常；（6）所有患者均簽署知情同意書，依從性良好。

1.1.2" 排除標(biāo)準" （1）妊娠期或哺乳期婦女；（2）患有精神病或有意識障礙，不能合作治療者；（3）腸穿孔、腸梗阻者；（4）合并有重要臟器功能不全者；（5）未按規(guī)定接受治療，依從性差，無法判斷療效者。

1.2" 治療方法

1.2.1" 對照組" 選擇瑞戈非尼（拜萬戈，德國拜耳公司，批準文號：國藥準字HJ20171300，規(guī)格：40 mg），160 mg/次，1次/d，口服，用藥21 d停用7 d，28 d為1個周期，至少完成3個周期，病情進展或無法耐受時停止用藥。

1.2.2" 觀察組" 在對照組基礎(chǔ)上服用健脾消癌方（藥物組成：郁金15 g，黃芪20 g，枳殼6 g，茯苓15 g，白花蛇舌草20 g，淫羊藿5 g，白術(shù)10 g，半枝蓮20 g，法半夏20 g，人參15 g，甘草6 g。口干咽燥者加石斛10 g、麥冬10 g；惡心、頭痛者加砂仁8 g、竹茹10 g；血虛者加當(dāng)歸10 g、雞血藤15 g；腹痛者加延胡索10 g、白芍15 g）。藥物水煎至200 mL，早晚2次溫服，100 mL/次，于口服瑞戈非尼第1天開始同步服用，每天1劑，共服用3個治療周期。

1.3" 觀察指標(biāo)

1.3.1" 療效評估標(biāo)準" 均在治療3個周期后評估療效，參照《實體瘤療效評價標(biāo)準簡介》[11]。完全緩解：病灶消失，且維持4周以上；部分緩解：病灶縮小≥30%，且維持4周以上；疾病穩(wěn)定：病灶縮小＜30%或增大≤20%；疾病進展：病灶增大gt;20%，或發(fā)現(xiàn)新病灶。總有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+疾病穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2" 免疫因子檢測" 治療前后，于清晨空腹情況下抽血，利用流式細胞分析儀檢測T淋巴細胞（CD3+）、輔助性T細胞（CD4+）、CD4+/細胞毒性T細胞（CD8+），通過Cell Quest Pro軟件分析數(shù)據(jù)。

1.3.3" 腫瘤標(biāo)志物檢測" 治療前后，于清晨空腹情況下抽血，于檢驗科采用ELISA法分別檢測血清糖類抗原（CA125、CA19-9、CA242）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）。

1.3.4" 炎性因子檢測" 治療前后，于清晨空腹情況下抽血，于檢驗科采用ELISA法分別檢測血清白細胞介素（interleukin， IL）-6、IL-10、腫瘤壞死因子-α（tunmor necrosis factor-α， TNF-α）。

1.3.5" 不良反應(yīng)統(tǒng)計" 記錄試驗過程中患者惡心嘔吐、手足皮膚反應(yīng)、腹瀉、肝腎功能異常及有無出血等情況。

1.4" 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。正態(tài)分布的計量資料以“ｘ±s”表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以“例（%）”表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料采用非參數(shù)秩和檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1" 兩組患者療效比較

觀察組總有效率57.14%，高于對照組的42.86%（P＜0.05）。詳見表1。

2.2" 兩組患者免疫指標(biāo)的變化

治療前，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組免疫指標(biāo)均較治療前升高（P＜0.05），且觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組（P＜0.05）。詳見表2。

2.3" 兩組患者腫瘤標(biāo)志物的變化

治療前，兩組CA125、CA19-9、CA242、CEA比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組CA125、CA19-9、CA242、CEA均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組CA125、CA19-9、CA242、CEA均低于對照組（P＜0.05）。詳見表3。

2.4" 兩組患者炎性指標(biāo)的變化

治療前，兩組患者IL-6、IL-10、TNF-α比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組IL-6、IL-10、TNF-α均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組IL-6、IL-10、TNF-α均低于對照組（P＜0.05）。詳見表4。

2.5" 兩組患者不良反應(yīng)比較

治療期間，對照組患者出現(xiàn)3例惡心嘔吐、4例手足皮膚反應(yīng)、2例腹瀉、2例肝腎功能異常；觀察組患者出現(xiàn)2例惡心嘔吐、2例手足皮膚反應(yīng)、2例腹瀉、1例肝腎功能異常。兩組患者均未出現(xiàn)出血不良反應(yīng)。觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為20.00%（7/35），低于對照組的34.43%（11/35），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

CRC的轉(zhuǎn)移率及復(fù)發(fā)率較高，早期患者的癥狀并不典型，極易被忽視，確診時，可能已經(jīng)發(fā)生肝、肺等轉(zhuǎn)移。一旦出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，直接影響患者預(yù)后，甚至出現(xiàn)腹水、肝臟腫大、腸梗阻等嚴重并發(fā)癥，直接危及患者生命[12-13]。CRC患者臨床治療方案有限，一線、二線治療方案常以氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康，并依據(jù)基因狀態(tài)增加靶向藥物，三線用藥目前國內(nèi)常見的有瑞戈非尼、呋喹替尼及曲氟尿苷替匹嘧啶等藥物[14-15]。瑞戈非尼是一種口服的多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，可通過有效阻斷多個蛋白激酶，抑制腫瘤增殖、腫瘤血管生成、腫瘤轉(zhuǎn)移和腫瘤免疫，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[16]。

近年來，中醫(yī)藥輔助治療CRC取得較大進展。研究表明，中醫(yī)藥輔助治療適用于CRC手術(shù)恢復(fù)期、放射治療、化學(xué)治療、靶向治療期間患者，可明顯降低腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，減輕手術(shù)和放射治療、化學(xué)治療等治療手段引起的并發(fā)癥和不良反應(yīng)，提高患者生存質(zhì)量，延長患者生存期等[17]。中醫(yī)學(xué)認為，CRC屬于“腸風(fēng)”“下痢”“臟毒”等范疇，其病因與情志內(nèi)傷、飲食不節(jié)有關(guān)，患者素體虧虛，邪毒凝滯，正氣不足，導(dǎo)致虛、毒、瘀滯于大腸，形成CRC[18]。本研究基于中醫(yī)扶正祛邪理論予以中藥補氣解毒、扶正消癌為主治療，觀察健脾消癌方聯(lián)合瑞戈非尼治療CRC的臨床療效。健脾消癌方中，郁金活血止痛、行氣解郁；黃芪托毒排膿、補氣升陽；枳殼理氣寬中、行滯消脹；茯苓利水消腫、滲濕健脾；白花蛇舌草清熱解毒、利濕通淋；淫羊藿補腎壯陽、祛風(fēng)除濕；白術(shù)健脾益氣、燥濕利水；半枝蓮清熱解毒、散瘀止血；法半夏燥濕化痰；人參大補元氣、補脾益肺。諸藥合用，發(fā)揮補氣健脾、化瘀散結(jié)的作用，同時達到攻補兼施的目的[19-20]。

本研究結(jié)果表明，觀察組總有效率高于對照組，但兩組不良反應(yīng)并無差異；兩組治療前的免疫指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物水平、炎性指標(biāo)均無差異，治療后觀察組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組，CA125、CA19-9、CA242、CEA、IL-6、IL-10、TNF-α均低于對照組，說明觀察組能消除炎性反應(yīng)，增強患者免疫能力，降低腫瘤標(biāo)志物水平。CA125在卵巢癌中呈現(xiàn)陽性表達，隨著臨床不斷研究，發(fā)現(xiàn)其在胃癌、乳腺癌、腸癌、胰腺癌中也存在陽性表達；CA19-9在多種腺癌中呈現(xiàn)異常升高趨勢，成為判斷膽管癌、胰腺癌、腸癌的常見腫瘤標(biāo)志物，具備較高的敏感性及特異度；CA242在腸癌等消化道惡性腫瘤中呈現(xiàn)陽性表達，成為判斷早期腸癌的重要方式[21]；此外，當(dāng)機體處于腫瘤狀態(tài)時，CEA能夠進入淋巴循環(huán)或血液循環(huán)，從而使CEA水平異常升高，并在CRC患者的血清中呈陽性表達[22-23]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用藥后觀察組CA125、CA19-9、CA242、CEA均低于對照組，說明觀察組患者病情逐漸趨于穩(wěn)定，疾病有效延緩。

綜上所述，瑞戈非尼聯(lián)合健脾消癌方的療效較常規(guī)治療更理想，可減輕炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫能力、降低腫瘤標(biāo)志物水平，能提高臨床治療的有效率，其具體的作用機制有待進一步研究。

參考文獻

[1] SUNG H， FERLAY J， SIEGEL R L， et al. Global cancer statistics 2020： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA， 2021， 71（3）： 209-249.

[2] CHEN W， ZHENG R， ZHANG S， et al. Cancer incidence and mortality in China， 2013[J]. Cancer Lett， 2017， 401： 63-71.

[3] 余璧含， 覃姣玉， 李" 蓉， 等. 補腎生髓益肝方聯(lián)合化療治療腸癌肝轉(zhuǎn)移的臨床研究[J]. 中醫(yī)臨床研究， 2023， 15（6）： 86-90.

[4] WILHELM S M， DUMAS J， ADNANE L， et al. Regorafenib （BAY 73-4506）： A new oral multikinase inhibitor of angiogenic， stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity[J]. International Journal of Cancer， 2011， 129（1）： 245-255.

[5] DAVIS S L， ECKHARDT S G， MESSERSMITH W A， et al. The development of regorafenib and its current and potential future role in cancer therapy[J]. Drugs of Today， 2013， 49（2）： 105-115.

[6] 馮慧蓮， 葉維寶， 黎國強. 中醫(yī)藥防治癌癥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的效果觀察[J]. 中國醫(yī)藥科學(xué)， 2020， 10（17）： 102-104.

[7] 中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)政醫(yī)管局. 中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2020版）[J]. 中國實用外科雜志， 2020， 40（6）： 601-625.

[8] BROUWER NPM， NAGTEGAAL ID. Tumor deposits improve sta？鄄ging in colon cancer： what are the next steps[J]. Annals of oncology， 2021， 32（10）： 1209-1211．

[9] 鄭筱萸. 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則： 試行[M]. 北京： 中國醫(yī)藥科技出版社， 2002： 29-30.

[10] 孫國輝， 阿卜杜拉·阿卜迪艾尼， 阿爾恒別克·吐爾拜， 等. 腹腔熱灌注化療輔助替雷利珠單抗對進展期胃癌患者免疫功能、腫瘤標(biāo)志物水平的影響[J]. 疑難病雜志， 2024， 23（6）： 641-645， 652.

[11] EISENHAUER E A， THERASSE P， BOGAERTS J， et al. New response evaluation criteria in solid tumours： Revised RECIST guideline （version 1.1）[J]. European Journal of Cancer， 2009， 45（2）： 228-247.

[12] 王容容， 王其美， 田雪飛， 等. 健脾消癌方通過PI3K/Akt信號通路抑制結(jié)腸癌血管生成的研究[J]. 世界科學(xué)技術(shù)： 中醫(yī)藥現(xiàn)代化， 2022， 24（2）： 502-512.

[13] 彭" 巍， 龔" 輝， 唐建清， 等. 健脾消癌方對結(jié)直腸癌干細胞增殖、遷移和侵襲的影響[J]. 世界中西醫(yī)結(jié)合雜志， 2021， 16（9）： 1601-1605.

[14] BENSON A B， VENOOK A P， AL-HAWARY M M， et al. Colon cancer， version 2.2021， NCCN clinical practice guidelines in oncology[J]. Journal of the National Comprehensive Cancer Network， 2021， 19（3）： 329-359.

[15] DONG C X， DING Y W， WENG S S， et al. Update in version 2021 of CSCO guidelines for colorectal cancer from version 2020[J]. Chinese Journal of Cancer Research， 2021， 33（3）： 302-307.

[16] 安天棋， 宋麗杰， 宗" 紅， 等. 瑞戈非尼單藥后線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效觀察：一項回顧性研究[J]. 結(jié)直腸肛門外科， 2022， 28（4）： 342-347.

[17] 顧知恩， 王" 磊， 李高彪， 等. 中醫(yī)藥治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的術(shù)和技[J]. 中醫(yī)藥臨床雜志， 2024， 36（5）： 805-810.

[18] 塔吉姑麗·吐遜， 張文定， 節(jié)陽華. 中醫(yī)藥調(diào)控中晚期結(jié)直腸癌炎性及免疫微環(huán)境的研究進展[J]. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報， 2023， 43（9）： 1737-1741.

[19] 劉" 萍， 駱學(xué)新. 腸益方聯(lián)合XELOX化療方案對老年晚期結(jié)直腸癌患者近期療效及對血清SDC2、SEPT9和免疫功能的影響[J]. 中國老年學(xué)雜志， 2022， 42（5）： 1085-1087.

[20] 陳" 悅， 江海軍， 徐鈺瑩， 等. 健脾補腎解毒方聯(lián)合小劑量阿帕替尼和替吉奧治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效及安全性觀察[J]. 北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報， 2022， 45（5）： 438-445.

[21] 白日蘭， 梁婷婷， 崔久嵬. 腫瘤標(biāo)志物研究進展[J]. 科技導(dǎo)報， 2021， 7（10）： 28-37.

[22] 歐陽夢來， 束翌斐， 童雪芹， 等. 柴芪通腑方對結(jié)直腸癌術(shù)后肝郁脾虛證患者免疫功能及腸道微生態(tài)的影響[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志， 2022， 31（5）： 672-675.

[23] CASEBEER A W， ANTOL D D， HOPSON S， et al. Using the healthy days measure to assess factors associated with poor health-related quality of life for patients with metastatic breast， lung， or colorectal cancer enrolled in a medicare advantage health plan[J]. Population Health Management， 2019， 22（5）： 440-448.