心腦欣膠囊研究概況

【摘 要】 心腦欣膠囊由紅景天、枸杞子、沙棘鮮漿組成，具有益氣養陰，活血化瘀的作用。可清除自由基、改善微循環、抗缺氧，臨床報告可用于治療高原反應、高原紅細胞增多癥、抑郁癥、腦缺血、冠心病、心絞痛等疾病。通過查閱近26年國內外文獻，對心腦欣膠囊的基本信息、質量控制、安全性研究、藥理研究、臨床研究內容進行描述性綜述，以期為該類制劑上市后研究和同類民族醫藥產品開發提供參考。

【關鍵詞】 心腦欣膠囊;毒性研究;藥理作用;臨床應用

【中圖分類號】R283.6

【文獻標志碼】 A""" 【文章編號】1007-8517（2024）14-0066-06

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.14.zgmzmjyyzz202414012

Review of Xinnao Xin Capsule Research

XIE Jianrong Sangya Tashi SHEN Zhixiu*

Xizang Cheezheng Zang Medicine Co.， Ltd.Beijing 100102，China

Abstract：Xinnao Xin capsules are composed of Rhodiola rosea， goji berries and sea buckthorn fresh pulp， which have the effect of Yiqi Yangyin and Huoxue Huayu.It can scavenge free radicals， improve microcirculation， anti-hypoxia， and clinical reports can be used to treat altitude sickness， high-altitude polycythemia， depression， cerebral ischemia， coronary heart disease， angina pectoris and other diseases. By reviewing the literature domestic and foreign in the past 26 years， the basic information， quality control， safety research， pharmacological research and clinical research content of Xinnao Xin capsules are descriptively reviewed， in order to provide reference for the post-marketing research of such preparations and the development of similar ethnic pharmaceutical products.

Key words：Xinnao Xin Capsule; Toxicity Studies; Pharmacological Action; Clinical Application

心腦欣膠囊由青海省人民醫院與青海省老年醫學研究所共同開發，張鑫生教授等歷經數十年研究獲得上市許可（國藥準字Z20025866）［1］。心腦欣膠囊由藏醫常用的紅景天、枸杞子和沙棘鮮漿3種藥材組成，收載于2020年版《中華人民共和國藥典》一部，具有益氣養陰，活血化瘀的作用，用于氣陰不足，瘀血阻滯所引起頭暈、頭痛、心悸、氣喘、乏力、缺氧引起的紅細胞增多癥見上述證候者［2］。心腦欣膠囊上市前后共有2次更名：1996年由“復方天棘膠囊”改名為“三普紅景天膠囊”，1998年由“三普紅景天膠囊”改名為“心腦欣膠囊”。

研究旨在通過對心腦欣膠囊上市前后26年的應用及研究進行描述性綜述，全面呈現該藥物的研究規劃及內容，以期為該類制劑上市后研究和同類民族藥產品開發提供參考。

1 研究資料來源

本研究以“心腦欣膠囊”“三普紅景天膠囊”“復方天棘膠囊”為關鍵詞，檢索了中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺（WanFang）、維普網（VIP）、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）和PubMed數據庫中相關文獻，共檢索文獻67篇。檢索時間：1996年至2022年。文獻納入標準：“心腦欣膠囊”“三普紅景天膠囊”“復方天棘膠囊”的含量、安全性、藥理和藥效、臨床等研究。文獻排除標準：文獻結局不明確或結局指標無法提取；對于來自同一單位、同一作者的內容相同的研究選擇其中一篇。

2 知識產權概況

2.1 心腦欣膠囊知識產權 心腦欣膠囊屬于國家專利創新產品，分別獲得提取、制劑技術，在制備學習記憶障礙改善、在制備抗抑郁藥等十二項國家專利。國家專利：①紅景天、枸杞子、沙棘鮮漿粉提取物組合制備專利［3-4］（專利號：CN103316151A、CN103316151B），專利建立3種成份提取物工藝流程，組合方法，每一劑量單位中含有效成分含量限定，為心腦欣膠囊質量穩定可控提供科學方法和依據；②在抗抑郁藥中的應用［5-8］（專利號：CN103494946A、CN104257695A、CN103494946B、CN104107270A），專利公開了心腦欣膠囊能減少行為絕望等模型小鼠的抑郁樣行為，具有抗抑郁作用，可能與通過改善突觸間隙內單胺類神經遞質水平，降低一氧化氮（NO）水平，抑制細胞凋亡等有關；③在治療腦缺血和腦缺血再灌注損傷藥物中的應用［9-10］（專利號：CN103520363A、CN104257877A），能夠增加小鼠在缺氧條件下生存時間，降低腦缺血小鼠的腦含水量、腦指數，降低腦梗死率，改善血液流變動力學指標等；④在改善學習記憶障礙和改善老年記憶力方面的應用［11-13］（專利號：CN103520362A、CN103520362B、CN104095990A），改善小鼠學習記憶能力，可能是通過M受體的作用，抑制東莨菪堿的活性等；減少老齡小鼠跳臺實驗和水迷宮測試的錯誤次數；⑥在制備治療帕金森藥物中的應用［14］（專利號：CN104257876A），能提高腦紋狀體內多巴胺及其代謝產物的含量，改善小鼠的運動癥狀。

2.2 穩定性研究 青海省人民醫院藥劑科開展復方天棘膠囊初步穩定性研究［15］，研究考察了5個批次藥品在常溫下0個月、1個月、2個月、3個月的性狀、鑒別、水分等項目。研究顯示心腦欣膠囊質量穩定，在常溫3個月穩定性考察中：膠囊內容物為褐色粉末，氣微、味淡，水分未超過9.0%，0～3個月裝量差異檢驗結果一致，符合《中國藥典》的規定；可以測得心腦欣膠囊有效成分紅景天甙的含量最低為0.91%，高于衛生部頒布的《藥品衛生標準》所規定的0.7%；維生素C的含量為最低為8.36 mg/mL，高于《 青海省藥品標準 》所規定的不少于5.0 mg/mL。

3 安全性研究

3.1 急性毒性研究 急性毒性研究［16］選用的是昆明種小鼠20只，雌雄各半，7 h內分3次灌服復方天棘膠囊溶液，每次0.7 mL/20 g體重，觀察7 d。結果顯示復方天棘膠囊最大耐受量為35 g（復方天棘膠囊 ）/kg體重（臨床成人擬日服劑量的875倍），動物外觀狀態、行為活動、精神狀態等未出現任何毒性反應及死亡現象。

3.2 長期毒性研究 長期毒性研究［17］選用健康Wistar大鼠，每組20只共4組。給藥組分別給予 4.0 g、2.0 g、0.8 g （復方天棘膠囊 ）/kg/d，對照組給予等體積蒸餾水，給藥6次/周，連續給藥90 d。觀察大鼠的一般形態，動物的血紅蛋白、紅細胞計數、白細胞計數等血液學指標，血清谷丙轉氨酶、血尿素氮，心、肝、脾等重要器官組織的病理形態學變化。實驗結果表明，用復方天棘膠囊較大劑量（成人用量的20倍、50倍、100倍）連續口服90 d，動物的血紅蛋白、紅細胞計數、白細胞計數、白細胞分類計數、血清谷丙轉氨酶、血尿素氮等各項指標與對照組比較差異無統學意義（Pgt;0.05），心、肝、脾、肺、腎、腦等器官組織沒有發生炎癥、壞死、水腫等毒性損害，表明在研究劑量下，復方天棘膠囊無明顯的毒副作用，口服安全。

4 藥理作用機制研究

4.1 抗抑郁作用 楊水金等［18］采用冷水游泳、禁食、噪音等應激方式建立不可預知慢性應激抑郁模型大鼠，隨機分為空白組（給予蒸餾水）、模型組（給予蒸餾水）、鹽酸氟西汀組（10 mg/kg）和心腦欣膠囊低（100 mg/kg）、中（200 mg/kg）、高（400 mg/kg）劑量組，連續給藥21 d，觀察給藥3 min內大鼠自發活動的差異，大鼠血清皮質酮含量、海馬組織單胺氧化酶（MAO）、誘導型一氧化氮合酶（iNOS）、NO 含量等。研究發現與模型組相比，心腦欣膠囊能夠增加大鼠水平穿格次數、直立次數，增加糖水消耗量，降低大鼠血清皮質酮、大鼠海馬組織MAO、iNOS、NO 含量（P＜0.01），具有抗抑郁作用。心腦欣膠囊發揮抗抑郁作用機制可能是抑制應激過程下丘腦-垂體-腎上腺軸的過度激活，降低大鼠血清皮質酮含量；抑制iNOS的活性，降低NO水平，抑制細胞凋亡；抑制海馬組織MAO的活性進而提高中樞單胺類神經遞質的含量。

4.2 清除自由基 徐麗星等［19］研究發現心腦欣膠囊能夠降低急性不完全性腦缺血模型小鼠腦內NO和丙二醛（MDA）含量，降低NOS和乙酰膽堿酯酶（AChE）活力以及提高超氧化物歧化酶（SOD）的活力，能夠清除腦內自由基以及保護膽堿能神經元，從而起到神經保護作用。

呂雪梅等［20］給老齡小鼠灌服不同劑量復方天棘膠囊（相當于成人劑量的50倍、25倍、12.5倍），連續給藥6 d，發現能夠提高SOD和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的含量，降低MDA含量，具有提高機體清除自由基的能力。

4.3 改善微循環 李軍茹等［21］研究發現心腦欣膠囊能夠提高高原氣虛血瘀證大鼠紅細胞的變形能力，降低血漿粘度，全血粘度，提高血液在微動脈、微靜脈的流速。降低血栓素B2（TXB2） 含量，增加血漿6-酮-前列腺素 F1α （ 6-Keto-PGF）含量，T/K 比值相應降低，具有改善微循環作用。

4.4 抗缺氧作用 研究［22-23］發現給老齡鼠灌服不同劑量（相當于成人日服劑量的50倍、25倍、12.5倍）的復方天棘膠囊，各劑量組均可不同程度的升高PaO2、SaO2，其中高劑量組升高的作用最為明顯（P＜0.01）。研究者又給小鼠灌服不同劑量復方天棘膠囊，發現可明顯延長窒息小鼠存活時間，與紅參組相比差異顯著（P＜0.01），且呈現劑量正相關。呂雪梅等研究發現復方天棘膠囊可提高小鼠游泳耐力，延長游泳時間與蒸餾水對照組相比（P＜0.01）［24］。

4.5 對彌漫性腎間質損傷保護作用 α-SMA是肌纖維母細胞（MFB）較好的標志物，其在腎臟中表達增加，預示腎纖維化的發展。王亞軍等［25］研究發現，三普紅景天膠囊對于單側輸尿管梗阻所致的腎間質纖維化動物模型，能夠減少腎小管上皮細胞及間質α-SMA表達，而起到腎間質損傷的保護作用。

5 臨床研究

本次共檢索到心腦欣的臨床研究39項；研究內容涉冠心病、腦缺血、腦梗死、腦血流灌注異常、血管性頭痛、線粒體腦肌病、紅細胞增多癥、高原反應等病癥。現分述如下。

5.1 心腦血管系統疾病

5.1.1 冠心病、心絞痛 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病指冠狀動脈發生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，冠脈的供血與心肌需血產生矛盾，不能滿足心肌代謝的需要，引起心肌缺血缺氧，可引起心絞痛，嚴重的可引起心肌梗死［26］，血液黏度高、血液瘀積、炎癥是影響冠狀動脈供血重要因素。孫立群等［27］在適當休息、限制體力活動等常規治療方法上聯合心腦欣膠囊治療45例冠心病患者，治療30 d后發現心腦欣膠囊能夠改善胸悶、心悸、氣急等癥狀，臨床治療總有效率為96%，可降低全血黏度、血漿黏度、紅細胞比容等血液流變學指標。陳凌等［28］應用心腦欣膠囊治療冠心病心絞痛患者，共101例，治療4周后發現患者每周心絞痛發作次數減少，持續時間縮短， 全血黏度、血漿黏度、血細胞比容等血液流變學指標降低，硝酸甘油停減率達84.4%，臨床治療總有效率91.1% 高于諾迪康膠囊組87.5%。黃紹湘等［29］ 采用常規治療（魯南欣康、倍他樂克等）聯合心腦欣膠囊治療不穩定型心絞痛患者發現，在改善心電圖的同時能夠降低高敏C-反應蛋白（hs-CRP）和IL-6（P＜0.05）。

5.1.2 腦血管病 腦血管病是由于各種原因導致腦血管病變引起短暫或永久性腦功能障礙，分為缺血性和出血性腦血管病，測定全血黏度、血漿黏度等了解血液的流動性，對于評價微循環障礙程度具有重要意義［30-31］。有研究［32-33］顯示紅細胞壓積（HTC）會導致全血黏度升高，對腦血流量和微循環灌注有影響，當HTC在0.46～0.5時，腦梗塞的發病率為43.6%。蒙蘭青等［34］將118例慢性腦供血不足患者隨機分為心腦欣膠囊治療組和尼莫地平治療組，治療4周后發現心腦欣能降低大腦前動脈（ACA）、中動脈（MCA）、后動脈（PCA）、雙側椎動脈、基底動脈血流速度，降低高切變率、低切變率、全血比黏度、血漿比黏度和纖維蛋白原等，減輕眩暈、頭痛癥狀，提高臨床治療有效率（治療組有效率88.3%優于對照組的70.7%，P＜0.05）。牛曉亞等［35］在血壓、血糖控制良好的基礎上聯合心腦欣膠囊治療33例椎-基底動脈供血不足導致眩暈的患者，研究顯示能夠提高左椎、右椎動脈和基底動脈平均血流速度，改善眩暈癥狀，總有效率達91％。曹玉山［36］應用心腦欣膠囊治療短暫性腦缺血患者，研究發現心腦欣膠囊能夠改善眩暈、嘔吐等癥狀，提高臨床治療有效率。羅嫻等［37］ 應用心腦欣膠囊治療焦慮障礙腦血流灌注異常者發現，能夠升高腦血流圖流入容積速度且與治療前相比具有統計學意義。凌小林［38］在控制血壓及血糖、指導患者功能鍛煉基礎上應用心腦欣膠囊治療45例恢復期腦梗死患者，治療8周后發現能夠降低全血比黏度，紅細胞壓積，纖維蛋白原等指標，臨床治療有效率達93.3%明顯高于復方丹參片組77.8%（P＜0.05）。

5.1.3 頭痛 偏頭痛是一種慢性神經血管性疾病，病情反復發作，有研究［39-40］顯示偏頭痛患者紅細胞沉降率降低，血液流變學指標升高，加重頭暈癥狀。葉鳳［41］應用心腦欣膠囊聯合全天麻膠囊治療74例偏頭痛患者，能夠降低患者頭痛次數、頭痛強度、腦血管平均血流速度，臨床治療總有效率達95.95%高于應用鹽酸氟桂利嗪片組的75.68%，差異有統計學意義（P＜0.01）。艾偉真等［42］在應用心腦欣膠囊聯合尼莫地平治療48例血管性頭痛同樣發現能夠改善患者頭痛癥狀，提高臨床總治療率，且停藥半年未復發。

5.1.4 紅細胞增多癥 高原紅細胞增多癥是在高原低壓、低氧環境下由于血液粘滯、血流緩慢導致各臟器缺氧損傷，以紅細胞增多、低氧血癥等為特征，頭痛、頭暈、心悸等是最常見的癥狀［43］。樊凌沁［44］觀察心腦欣膠囊治療129例高原紅細胞增多癥發現，能夠降低紅細胞計數、血紅蛋白，升高SOD，降低MDA，提示心腦欣膠囊具有抗高原缺氧作用。有研究［45-50］表明采用復方天棘膠囊治療高原紅細胞增多癥，能夠改善患者頭暈、乏力、睡眠、精神、等癥狀，提高記憶功能；提高PaO2、SaO2，改善缺氧狀況；降低全血比黏度、血漿比黏度，改善微循環；升高SOD和GSH-Px的含量，降低MDA含量，具有提高機體清除自由基的能力［51］；同時研究還發現對肝、腎功能無明顯毒害影響，且能降低谷丙轉氨酶（GPT）含量，可能具有肝保護的功能。

腎移植后紅細胞增多癥是術后一種常見的并發癥，與促紅細胞生成素水平不正常有關，血紅蛋白、紅細胞壓積高于正常值，導致血液黏度增加，患者出現頭暈、嗜睡等癥狀［52］。劉彥斌、高建等［53］ 予以心腦欣膠囊治療腎移植術后紅細胞增多癥，療程4個月，治療后血紅蛋白、紅細胞壓積降低，頭暈、頭痛等臨床癥狀緩解，臨床總治療有效率為86.6%。

6.1 高原反應 人體急速進入海拔3000 m以上高原后，暴露于低壓低氧環境會產生心率加快、頭痛、頭暈、失眠等癥狀，會出現心理緊張恐懼狀態［54］。郭利華等［55］對平原進駐海拔3000 m以上的官兵服用三普紅景天膠囊發現，能夠降低急性高原反應的發生。馬勇等［56］ 研究發現三普紅景天膠囊能夠改善海拔 5380 m高原的睡眠呼吸紊亂患者睡眠呼吸質量，提高SaO2含量。張紅武等［57］應用心腦欣膠囊治療觀察高原老年抑郁癥患者顯示，能夠降低抑郁量表評分，治療后（10.45±4.73）與治療前（26.41±5.05 ）相比明顯降低（P＜0.05），進一步分析顯示心腦欣膠囊在改善焦慮／軀體化因子、改善認知障礙和遲滯因子評分方面差異有顯著性（P＜0.05）；不良反應量表（TESS）評分顯示，心腦欣在改善行為毒性、植物神經和心血管毒性因子方面均較單用氟西汀組顯著（P＜0.05）。

7 研究總結

心腦欣膠囊自上市前后26年來，共獲得12項專利；發表藥物研究、基礎研究、臨床研究相關文章等56項。經對以上研究內容進行分析可見，心腦欣膠囊的研究具有如下特點。

7.1 整體研究內容具有系統性 研究內容涵蓋了藥品質量穩定性、動物安全性、動物及人體有效性、作用機制等藥品評價的主要環節。

7.2 研究周期跨度大 雖產品歷經2次更名，但自上市前、后未間斷研究，且上市后對產品在不同病種中的臨床應用挖掘進行了多項研究探索。

7.3 產品臨床特點總結 心腦欣膠囊臨床應用病種廣泛，但其作用特點主要圍繞：①提高動脈血氧分壓和血氧含量，升高PaO2、SaO2水平，用于高原反應、高原紅細胞增多癥患者；②提高紅細胞變形能力，改善微循環，增加血流量，改善腦缺血、冠心病、心絞痛、偏頭痛等血管性疾病的臨床癥狀及血液流變學指標。

綜上，心腦欣膠囊上市前后研究內容比較全面地反應了國家對藥品管理的核心內容：安全、有效、質量可控，可為同類產品研究規劃提供參考。未來可結合ICH（國際人用藥品注冊技術協調會）后，國家藥品監督管理局出臺的多項臨床研究、藥理研究技術指南與指導原則要求，在真實世界環境中持續觀察藥品的安全性，進一步更新研究數據、提升研究質量。

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（收稿日期：2023-10-07 編輯：杜玲玉珊）