殘余炎癥風險與急性冠脈綜合征患者PCI術后支架內再狹窄的相關性

【摘要】 目的 探究殘余炎癥風險（RIR）與急性冠脈綜合征（ACS）患者經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后支架內再狹窄（ISR）的相關性。

方法 前瞻性選擇2022年1月1日至2023年5月31日期間在心內科接受PCI治療，并且低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平均低于1.8 mmol/L的急性冠脈綜合征患者383例，根據術后隨訪1年是否發生ISR，將患者分為ISR組（n=43）和非ISR組（n=340）。通過Kaplan-Meier分析及多因素Cox比例風險回歸模型，分析高敏C反應蛋白（hs-CRP）水平與ISR的相關性。

結果 "ISR組的hs-CRP為（35.1±51.1） mg/L，非ISR組的hs-CRP為（3.1±3.1） mg/L，兩組比較，差異有統計學意義（t=11.490，Plt;0.001），ISR組的hs-CRP水平高于非ISR組。Kaplan-Meier分析顯示，與低hs-CRP組相比，高hs-CRP組一年內發生ISR的風險顯著升高（Plt;0.001）。在Cox比例風險回歸模型中，校正傳統危險因素后，hs-CRP每增加1 mg/L，ISR風險增加3%（HR=1.03， 95% CI：1.02～1.04， Plt;0.001），與低hs-CRP組相比，高hs-CRP組的風險增加333%（HR=4.33， 95% CI：1.97～9.52，Plt;0.001）。

結論 PCI治療術后LDL-C水平達標的ACS患者，hs-CRP水平與ISR的發生相關。

【關鍵詞】 經皮冠狀動脈介入治療；急性冠脈綜合征；支架內再狹窄；殘余炎癥風險；高敏C反應蛋白

中圖分類號：R541.4 ""文獻標志碼：A ""DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.10.002

Association between residual inflammatory risk and in-stent restenosis in patients with

acute coronary syndrome after percutaneous coronary intervention

LIAO Tong， LI Huanlun， LU Lihua， LU Qinbing， LI Xuelin， GU Zhentuo， LIN Xiaoming

（Department of Cardiology， Dalang Hospital of Dongguan， Dongguan 523770， Guangdong， China）

【Abstract】 Objective To explore association between residual inflammatory risk （RIR） and in-stent restenosis （ISR） in patients with acute coronary syndrome （ACS） after percutaneous coronary intervention （PCI）.

Methods A prospective selection of 383 ACS patients who received PCI at cardiology department from January 1， 2022 to May 31， 2023， with low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） levels below 1.8 mmol/L， was conducted. Patients were divided into ISR group （n=43） and non ISR group （n=340） based on whether ISR occurred during 1-year follow-up after surgery. The correlation between high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP） levels and ISR was analyzed by KM analysis and multivariate Cox proportional hazard regression model.

Results The hs-CRP of the ISR group was （35.1 ± 51.1） mg/L， while that of the non ISR group was （3.1 ± 3.1） mg/L， and difference between the two groups was statistically significant （t=11.490， Plt;0.001）， and the hs-CRP levels in the ISR group was higher than those in the non ISR group. Kaplan-Meier analysis results showed that compared to the low hs-CRP group， the risk of ISR within one year was significantly higher in the high hs-CRP group （Plt;0.001）. In Cox proportional hazard regression model， after adjusting for traditional risk factors， each increase of hs-CRP by 1 mg/L increased the risk of ISR by 3% （HR=1.03， 95% CI： 1.02-1.04， Plt;0.001）， and compared with the low hs-CRP group， the risk in the high hs-CRP group increased by 333% （HR=4.33， 95% CI： 1.97-9.52， Plt;0.001）.

Conclusion In ACS patients whose LDL-C levels meet the standards after PCI treatment， hs-CRP levels are associated with the occurrence of ISR.

【Keywords】 percutaneous coronary intervention （PCI）; acute coronary syndrome （ACS）; in-stent restenosis （ISR）; residual inflammatory risk （RIR）; high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP）

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome， ACS）是全球范圍內導致居民死亡的主要原因之一［1］。經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）已成為ACS治療的關鍵手段，與傳統內科治療相比，它能顯著改善患者的臨床癥狀和預后效果［2］。在PCI治療過程中，支架內再狹窄（in-stent restenosis， ISR）是影響患者長期預后的一個關鍵因素［3］。因此，探索預測ISR的生物標志物，以便識別出高風險患者群體，并對他們進行密切監測和及時干預，對于改善ACS患者的治療結果具有極其重要的意義。

近年來，研究揭示即便ACS患者接受了標準的降脂治療，并且其低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C）水平已達到傳統危險因素的控制標準，仍有一部分患者面臨較高的心血管風險。這一現象被研究者稱為殘余風險（residual risk）［4］。在這一風險中，與炎癥相關的潛在心血管風險扮演了關鍵角色。炎癥反應不僅參與了冠狀動脈粥樣硬化的形成過程，還涉及斑塊破裂以及介入治療后ISR的發生發展，并與PCI術后主要不良心血管事件（MACE）的發生緊密相關［5-7］。在PCI術后，即使LDL-C水平已達標，患者的高敏C反應蛋白（hs-CRP）水平與MACE事件的發生仍存在關聯［8］。研究者將LDL-C水平達標患者中由炎癥反應導致的心血管風險稱為“殘余炎癥風險（residual inflammatory risk， RIR）”，并將其定義為在動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）患者中，當血漿LDL-C ＜ 1.8 mmol/L且hs-CRP ＞ 2.0 mg/L時，存在RIR［4， 8-12］。至于RIR是否同樣影響PCI術后患者ISR的發生，目前相關研究尚不充分。因此，本研究的目的是探討RIR與急性冠脈綜合征患者PCI術后ISR的相關性。

1 對象與方法

1.1 對象

前瞻性選擇2022年1月1日至2023年5月31日期間，在我院心內科接受PCI手術的ACS患者作為研究對象。依據既定的納入和排除標準，最終篩選出383例符合條件的ACS患者，其中不穩定型心絞痛（unstable angina， UA）患者63例，非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infraction，NSTEMI）患者85例，以及ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infraction， STEMI）患者235例（見圖1）。在這些患者中，男性323例，女性60例，平均年齡為（53.8±11.4）歲。根據hs-CRP水平，患者被進一步分為高hs-CRP組（202例）和低hs-CRP組（181例）。所有參與研究的患者均已經簽署知情同意書，且本研究已獲得我院倫理委員會的批準（批準文號：2021倫審第［13］號）。

1.2 納入和排除標準

納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）根據《急性冠脈綜合征急診快速診治指南（2019）》診斷為ACS；（3）于我院行PCI治療并植入冠狀動脈支架；（4）LDL-C水平低于1.8 mmol/L。排除標準：（1）既往有心肌梗死或血運重建史；（2）惡性腫瘤、嚴重肝腎功能障礙、卒中；（3）基線或隨訪過程中出現嚴重感染、免疫系統疾病等引起的hs-CRP異常升高患者；（4）心臟瓣膜性疾病、肺栓塞、心肌病；（5）孕婦和哺乳期婦女；（6）隨訪期間死亡且未行冠脈造影患者。

1.3 方法

1.3.1 一般資料收集

收集研究對象的性別、年齡、身高、體重、血壓、吸煙狀態、高血壓病史、用藥史、hs-CRP、TG、TC、HDL-C、LDL-C。

1.3.2 血清標本收集與處理

于患者入院次日清晨抽取空腹靜脈血3 mL，置于室溫下1 h，使用離心機3000 rpm離心15 min，分離血漿，采用本院基蛋生物FIA8600免疫定量分析儀，檢測hs-CRP，并抽血送檢驗科檢測甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、HDL-C、LDL-C水平。

1.3.3 術中支架植入情況及術后隨訪

記錄患者病變血管數量以及植入支架總長度。所有患者均于術后1年行冠脈造影（CAG）復查，如患者于隨訪期間因計劃內、MACE事件再住院行介入治療或其他原因行冠脈造影，則記錄期間冠脈造影結果并記錄最后一次發現ISR的時間。若患者于隨訪期間死亡，則以最后一次造影時間作為失訪時間。冠脈造影結果由兩名5年以上工作經驗的心血管介入醫師獨立進行ISR診斷，若診斷出現差異，則由第三名介入醫師進行進一步評估。ISR診斷標準：復查冠脈造影結果提示支架腔內狹窄gt;50%，包括支架段近端5 mm及遠端5 mm，診斷為ISR。

1.4 統計學方法

使用SPSS 22.0軟件進行分析。使用STATA 16軟件進行繪圖。正態分布計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，計數資料以頻數（n）和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；生存資料分析采用KM分析，兩組風險比較采用log rank檢驗，使用Cox比例風險回歸模型計算矯正后的風險比（hazard ratio， HR），使用Cox比例風險回歸模型檢驗功效計算公式計算檢驗功效（Power）。檢驗水準：α=0.05，雙側檢驗。

2 結 "果

2.1 一般資料比較

ISR組患者收縮壓、舒張壓均高于非ISR組，差異有統計學意義（Plt;0.05）。ISR組降壓藥、降糖藥使用比例高于非ISR組，差異有統計學意義（Plt;0.05）。ISR組患高血壓比例高于非ISR組，差異有統計學意義（Plt;0.05）。ISR組支架總長度高于非ISR組，差異有統計學意義（Plt;0.05）。兩組年齡、性別比例、BMI、吸煙狀態、TG、TC、HDL-C、LDL-C、其他藥物用藥史差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 非ISR組與ISR組hs-CRP水平的比較

ISR組的hs-CRP為（35.1±51.1） mg/L，非ISR組的hs-CRP為（3.1±3.1） mg/L，兩組比較，差異有統計學意義（t=11.490，Plt;0.001），ISR組的hs-CRP水平高于非ISR組。

2.3 高hs-CRP組與低hs-CRP組支架內再狹窄發生率比較

根據葉紫恒等的研究［7］，以hs-CRP＞2 mg/L為高hs-CRP組，hs-CRP≤2 mg/L為低hs-CRP組。在1年隨訪期間，低hs-CRP組發生ISR 8例（4.4%），高hs-CRP組發生ISR 35例（17.3%）。高hs-CRP組ISR發生率明顯高于低hs-CRP組，差異有統計學意義（Plt;0.001）。見表2。

2.4 低hs-CRP組和高hs-CRP組的ISR發生的生存分析

KM分析結果顯示，與低hs-CRP組相比，高hs-CRP組一年ISR發生風險明顯升高（Plt;0.001）。見圖2。

2.5 hs-CRP在LDL-C水平達標患者中與支架內再狹窄的相關性Cox回歸分析

Cox比例風險回歸模型中（模型1：矯正年齡、性別；模型2：進一步矯正BMI、吸煙、高血壓、糖尿病；模型3：進一步矯正甘油三酯、總膽固醇、LDL-C、收縮壓、舒張壓、病變血管數、植入支架個數、支架總長度），矯正年齡、性別、BMI、吸煙、高血壓、糖尿病、甘油三酯、總膽固醇、LDL-C、血壓、病變血管數、植入支架個數、支架總長度等傳統ISR危險因素后，hs-CRP為ACS患者PCI術后ISR的獨立危險因素，hs-CRP每升高1 mg/L，ISR風險增加3%（HR=1.03，95% CI ：1.02～1.04，Plt;0.001），與低hs-CRP組相比，高hs-CRP組風險增加333%（HR=4.33，95% CI：1.97～9.52，Plt;0.001）。見表3。根據Cox比例風險回歸模型檢驗功效計算公式，以n=383，B=0.031，SD=19.95，P=0.1123，R2=0.058，α（雙側）=0.05計算，Power=0.98gt;0.80。

3 討 "論

心血管疾病在我國城鄉居民的死亡構成中占首位，其中，動脈粥樣硬化性心血管疾病導致的死亡占據主導地位［1］。PCI作為冠心病的重要治療手段，通過快速開通病變血管，緩解患者癥狀，改善ACS患者的遠期預后。然而，ISR是PCI術后影響患者遠期預后的重要并發癥。隨著新一代藥物洗脫支架（drug eluting stent，DES）的應用，ISR的發生率顯著下降，但仍有較大比例的患者面臨ISR的風險［3，13］。

ISR的發生與多種因素相關。這些因素包括年齡、性別、生活方式、血糖、血壓、血脂及血管特征、支架植入特征和解剖位置等傳統危險因素［14］。其中，炎癥反應對ISR的發生起著重要的促進作用［15］。PCI術后球囊擴張和支架植入所致的急性損傷，會促進血管內皮細胞集聚炎性細胞，同時分泌大量炎癥因子。這進一步導致血管平滑肌細胞的增殖和遷移，加上支架牽拉引起的血管中膜慢性炎癥反應，促進內膜增生，從而加速ISR的發展［15-17］。研究發現，在傳統危險因素如LDL-C水平達標的ACS患者中，hs-CRP水平仍與主要心血管事件的發生相關［11-12， 18-19］。研究人員將這種炎癥介導的殘余心血管風險稱為“殘余炎癥風險”。針對“殘余炎癥風險”的治療也取得了一系列進展［20-22］。目前，關于殘余炎癥風險是否通過促進ISR的發生，影響PCI術后ACS患者的遠期預后，相關研究仍較為稀少。

本研究通過前瞻性隊列研究，證實了LDL-C水平小于1.8 mmol/L的ACS患者中，hs-CRP水平與ISR的發生相關。與低hs-CRP組患者相比，高hs-CRP組患者的ISR發生率明顯升高。在Cox比例風險回歸模型中，經過調整大量傳統ISR危險因素后，hs-CRP與ISR仍顯著相關。這提示PCI術后ACS患者的殘余炎癥風險是ISR的獨立危險因素。該研究結果說明，殘余炎癥風險所導致的PCI術后ISR可能是PCI術后患者MACE風險增高的原因之一，這一現象即使在患者LDL-C水平控制良好的情況下，單純的炎癥狀態也會引發ISR的進展。其發生機制可能與PCI術中球囊擴張及支架植入對血管內膜造成的損傷引起的短期炎癥修復有關，同時支架牽拉也可能引發血管的慢性炎癥，促進VSMC的增殖遷移以及細胞外基質的合成，而這一過程在機制上與LDL-C對PCI術后支架內再狹窄的影響獨立［15］。該結果也為基于炎癥因子的ISR風險評估及抗感染治療研究提供了臨床證據。

然而，本研究仍存在不足之處：①作為觀察性研究，即使矯正了大量混雜因素，仍然可能存在由殘余混雜引起的偏差；②隨訪時間為1年，殘余炎癥風險對ISR的長期影響尚未明確，未來的研究需要進一步擴大樣本量并延長隨訪時間，以證實本研究的結論；③盡管在患者篩選時排除了其他可能導致hs-CRP升高的疾病患者，但由于隨訪的局限性，未能排除隨訪期間因其他疾病引起的hs-CRP短期升高對ISR的影響；④本研究未檢測隨訪過程中患者心功能的變化，無法進一步分析hs-CRP水平對患者心功能的影響，需要后續研究進一步證實。

綜上所述，PCI治療術后LDL-C水平達標的ACS患者中，hs-CRP水平與ISR的發生相關，其機理有待進一步研究。

參 考 文 獻

［1］ "中國心血管健康與疾病報告編寫組.中國心血管健康與疾病報告2022概要［J］.中國循環雜志，2023，38（6）：583-612.

［2］ "BYRNE R A， ROSSELLO X， COUGHLAN J J， et al. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes［J］. Eur Heart J， 2023，44（38）：3720-3826.

［3］ "DONISAN T， MADANAT L， BALANESCU D V， et al. Drug-eluting stent restenosis：modern approach to a classic challenge［J］. Curr Cardiol Rev， 2023，19（3）：e030123212355.

［4］ "RIDKER P M. Residual inflammatory risk： addressing the obverse side of the atherosclerosis prevention coin［J］. Eur Heart J， 2016，37（22）：1720-1722.

［5］ "KONG P， CUI Z Y， HUANG X F， et al. Inflammation and atherosclerosis：signaling pathways and therapeutic intervention［J］. Signal Transduct Target Ther， 2022，7（1）：131.

［6］ "REN X Y， LI Y F， LIU H Q， et al. Anti-inflammatory therapy progress in major adverse cardiac events after PCI：Chinese and western medicine［J］. Chin J Integr Med， 2023，29（7）：655-664.

［7］ "葉紫恒，屠俊杰，王審.超敏C反應蛋白與白蛋白比值對冠狀動脈支架內再狹窄的預測價值［J］.浙江醫學，2024，46（6）：599-603.

［8］ "KALKMAN D N， AQUINO M， CLAESSEN B E， et al. Residual inflammatory risk and the impact on clinical outcomes in patients after percutaneous coronary interventions［J］. Eur Heart J， 2018，39（46）：4101-4108.

［9］ "YU M， YUAN Y F， YANG F， et al. Residual inflammatory risk in outcomes of Chinese patients after percutaneous coronary intervention［J］. JACC Asia， 2024，4（8）：636-638.

［10］ "YU Y， LOU Y K， PAN Y S， et al. Residual inflammatory risk predicts long-term outcomes following stenting for symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis［J］. Stroke Vasc Neurol， 2024，9（4）：407-417.

［11］ "GUEDENEY P， CLAESSEN B E， KALKMAN D N， et al. Residual inflammatory risk in patients with low LDL cholesterol levels undergoing percutaneous coronaryIntervention［J］. J Am Coll Cardiol， 2019，73（19）：2401-2409.

［12］ "PRADHAN A D， ADAY A W， ROSE L M， et al. Residual inflammatory risk on treatment with PCSK9 inhibition and statin therapy［J］. Circulation， 2018，138（2）：141-149.

［13］ "ALRAIES M C， DARMOCH F， TUMMALA R， et al. Diagnosis and management challenges of in-stent restenosis in coronary arteries［J］. World J Cardiol， 2017，9（8）：640-651.

［14］ "羅鴻池，馬涵英，韓紅亞，等.冠心病合并糖尿病患者經皮冠狀動脈介入術后支架內再狹窄危險因素的研究進展［J］.中國醫藥，2024，19（5）：763-767.

［15］ "于銘，王裕星，楊松，等.炎癥因子在支架內再狹窄發生發展中的作用［J］.中國動脈硬化雜志，2024，32（9）：805-812.

［16］ "AOKI J， TANABE K. Mechanisms of drug-eluting stent restenosis［J］. Cardiovasc Interv Ther， 2021，36（1）：23-29.

［17］ "MAUSE S F， RITZEL E， DECK A， et al. Endothelial progenitor cells modulate the phenotype of smooth muscle cells and increase their neointimal accumulation following vascular injury［J］. Thromb Haemost， 2022，122（3）：456-469.

［18］ "TOKUDA K， TANAKA A， TOBE A， et al. Impact of C-reactive protein on long-term cardiac events in stable coronary artery disease patients with chronic kidney disease［J］. J Atheroscler Thromb， 2023，30（11）：1635-1643.

［19］ "HOOGEVEEN R C， BALLANTYNE C M. Residual cardiovascular risk at low LDL： remnants，lipoprotein（a）， and inflammation［J］. Clin Chem， 2021，67（1）：143-153.

［20］ "NIDORF S M， FIOLET A T L， EIKELBOOM J W， et al. The effect of low-dose colchicine in patients with stable coronary artery disease： the LoDoCo2 trial rationale，design，and baseline characteristics［J］. Am Heart J， 2019，218：46-56.

［21］ "RIDKER P M， EVERETT B M， THUREN T， et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease［J］. N Engl J Med， 2017，377（12）：1119-1131.

［22］ "TARDIF J C， KOUZ S， WATERS D D， et al. Efficacy and safety of low-dose colchicine after myocardial infarction［J］. N Engl J Med， 2019，381（26）：2497-2505.

（收稿日期：2024-07-25 修回日期：2024-09-19）

（編輯：梁明佩）