自噬介導肝細胞癌耐藥的相關機制

摘要：肝細胞癌（HCC）治療抵抗是制約其療效的重要因素。自噬是一種多步驟、多靶點的過程，與腫瘤細胞的增殖和凋亡密切相關。同時，自噬與腫瘤治療抗性之間也存在顯著串擾。因此，自噬可能是腫瘤細胞在臨床干預后阻礙細胞死亡的關鍵因素之一。轉化生長因子-β、上皮間充質轉化、長鏈非編碼RNA是導致HCC耐藥的重要因素。本文從轉化生長因子-β、上皮間充質轉化及長鏈非編碼RNA這三個角度，探討其介導復雜的分子網絡誘導自噬的發生而影響HCC耐藥性的可能機制，為提高HCC治療敏感性探索新的思路。

關鍵詞：癌，肝細胞；自噬；抗藥性，腫瘤

基金項目：中央高校優秀青年團隊培育項目（1001451201）；甘肅省自然科學基金青年項目（22JR5RA1012）

The mechanism of autophagy inducing drug resistance of hepatocellular carcinoma

ZHANG Runbing1，2，SHI Tingting1，2，WU Yang1，2，ZHANG Jiucong1，ZHENG Xiaofeng3.（1.The First Clinical College of Gansu University of Chinese Medicine，Lanzhou 730000，China；2.Department of Gastroenterology，The 940 Hospital of Joint Logistic Support Force of PLA，Lanzhou 730050，China；3.Department of Gastroenterology，The Second Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730030，China）

Corresponding authors：ZHANG Jiucong，zhangjiucong@163.com（ORCID：0000-0003-4006-3033）；ZHENG Xiaofeng，zhengxf19892013@126.com（ORCID：0009-0002-9660-1224）

Abstract：Treatment resistance of hepatocellular carcinoma（HCC）is an important factor restricting its treatment outcome.Autophagy is a process involving multiple steps and targets and is closely associated with the proliferation and apoptosis of tumor cells.At the same time，there is significant crosstalk between autophagy and tumor treatment resistance.Therefore，autophagy may be one of the key factors hindering tumor cell death after medical intervention.Transforming growth factor-β（TGF-β），epithelial-mesenchymal transition（EMT），and long non-coding RNA（lncRNA）are important factors leading to drug resistance of HCC.This article discusses the possible mechanism of TGF-β，EMT，and lncRNA mediating complex molecular networks and inducing drug resistance of HCC，in order to provide new ideas for improving the sensitivity of HCC treatment.

Key words：Carcinoma，Hepatocellular；Autophagy；Drug Resistance，Neoplasm

Research funding：The Central University Outstanding Youth Team training Project（1001451201）；Youth Project of Gansu Provincial Natural Science Foundation（22JR5RA1012）

肝細胞癌（HCC）是原發性肝癌中最常見類型，約占80%，位于全球癌癥相關死亡原因第4位［1］。目前手術切除［2］和肝移植［3］仍然是肝癌患者主要的根治性治療方法。但由于HCC早期癥狀隱匿，大多數患者就診時已發展至晚期，僅有少部分符合手術切除標準；而肝移植由于供體缺乏以及治療費用昂貴，令許多患者望而卻步。盡管索拉非尼、侖伐替尼和瑞戈非尼等在HCC治療上的應用令人鼓舞，但耐藥性的產生顯著降低了其臨床療效。例如，與安慰劑組相比索拉非尼僅可將HCC患者的壽命延長2～3個月［4］。因此，探索HCC耐藥機制，尋找合理聯合治療的潛在靶點對改善HCC患者預后至關重要。

自噬在腫瘤細胞耐藥過程中具有雙重作用。一方面自噬的細胞毒性作用使腫瘤細胞對化療敏感，導致腫瘤細胞死亡或增殖減少。另一方面自噬作為腫瘤細胞的一種保護機制，可以緩解化療帶來的應激壓力，促進腫瘤細胞對化療藥物產生耐藥性，從而提高腫瘤細胞的存活率［5］。本文通過總結自噬與HCC耐藥的相關性及其機制，為逆轉HCC耐藥性、提高HCC的治療效果研究提供參考。

1自噬概述

在正常細胞內，自噬是一種細胞內降解的過程，可用于清除衰老或功能失調的細胞器，從而實現細胞內穩態和細胞器的更新。真核細胞中的自噬有3種類型，即巨自噬、微自噬和分子伴侶介導的自噬。巨自噬是由內質網來源的雙層膜逐漸包裹降解物后形成自噬小體，然后與溶酶體結合形成自噬溶酶體融化降解其內容物；微自噬是指溶酶體直接吞噬降解物；分子伴侶介導的自噬是細胞內降解物與分子伴侶結合后，被運輸到溶酶體內進行降解的過程［6］。

巨自噬（以下簡稱自噬）是最常見的自噬形式，是促進細胞物質降解和再循環的關鍵穩態途徑［7］。自噬開始的標志是自噬小體的形成，起始過程主要依賴于Unc-51樣激酶1（Unc-51-like kinase 1，ULK1）復合物，該復合物包括ULK1、自噬相關基因（autophagy-related gene，ATG）13、ATG101和200 kD的FAK家族相互作用蛋白（FIP200）。在饑餓、缺氧及應激狀態下，單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）激活ULK1復合物后，ULK1復合物進一步激活下游Ⅲ型磷脂酰肌醇3激酶（classⅢPhosphatidylinositol 3-kinase，PI3KC3）復合物，即液泡蛋白分選15（vacuolar protein sorting15，VPS15）、VPS34、ATG14和芐氯素1（Beclin1，BECN1），PI3KC3復合物招募微管相關蛋白1輕鏈3（light chain 3，LC3）泛素樣蛋白結合系統及ATG12-ATG5-ATG16復合體，介導形成具有完整雙膜結構的自噬體包裹降解物后與溶酶體融合形成自噬溶酶體，自噬溶酶體釋放水解酶降解蛋白質和細胞器，從而實現真核生物對細胞內物質的清除及細胞器更新［8］（圖1）。

2自噬與HCC

自噬在HCC的生長、轉移和治療耐藥性中起關鍵作用。研究［9］表明HCC的自噬過程可抑制細胞凋亡，進而增加腫瘤細胞的存活率并促進腫瘤發展。Wang等［10］的研究表明自噬蛋白ATG5通過介導長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）-ATB/YAP通路促進HCC細胞生長。Huo等［11］對HCC和正常組織進行轉錄組學數據分析發現，在62個自噬相關基因中有58個基因在HCC中表達上調，其中HDAC1、RHEB和SQSTM1（P62）蛋白的表達水平與藥物的半抑制率呈正相關。Lin等［12］的實驗表明HCC細胞中自噬生物標志物LC-Ⅱ的水平在索拉非尼耐藥的HepG-3細胞中表達顯著增加，使用自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤（3-methyladenine，3-MA）后可減少LGC-Ⅱ的表達水平，并使索拉非尼的IC50顯著下降。同樣，Pan等［13］通過全基因組篩查和數據庫分析表明溶酶體蛋白跨膜5（lysosomal protein transmembrane 5，LAPTM5）是HCC患者對樂伐替尼耐藥的關鍵因素，其表達量與機體對樂伐替尼的敏感性呈負相關，深入研究相關機制發現LAPTM5可通過促進自噬溶酶體的形成來增加HCC細胞內巨自噬通量，從而對驅動侖伐替尼的耐藥性，但使用LAPTM5抑制劑或羥氯喹（抑制自噬小體和溶酶體融合）后可以顯著增加侖伐替尼對HCC的敏感性。上述研究表明，自噬標志物表達與HCC耐藥呈正相關，靶向自噬的聯合治療可能是克服HCC耐藥的一種有前景的策略。

3自噬介導HCC耐藥的機制

3.1自噬與上皮間充質轉化（epithelial to mesenchymal transition，EMT）途徑EMT是腫瘤發生浸潤、轉移及耐藥的重要機制，主要表現為細胞極性喪失、細胞內連接破壞、侵襲能力增加、N-鈣黏蛋白（N-cadherin）、波形蛋白（Vimentin）和鋅指蛋白（Snail）水平升高以及E-鈣黏蛋白（E-cadherin）降低［14］。國內外研究［15］均表明EMT的異常再激活可增強癌癥的化療和免疫治療耐藥性。HCC的奧沙利鉑耐藥株與原代株相比出現間充質表型，其上皮標志分子E-cadherin表達下調，提示EMT參與了HCC對奧沙利鉑耐藥的形成過程。扭曲家族bHLH轉錄因子1是一種在吉西他濱和索拉非尼無應答的HCC患者中高表達的癌基因，可誘導化療后的HCC細胞發生EMT［16-17］。同時，轉錄激活因子3可通過調節HCC細胞自噬并誘導EMT發生，從而介導機體對索拉非尼發生耐藥［18］。此外，EMT相關微小RNA（miRNA）與癌癥治療耐藥性之間也密切相關。例如，miR-125b、miR-130-3p和miR-375可以通過抑制EMT逆轉化療耐藥性，其中miR-125b可抑制細胞自噬使得腫瘤細胞EMT表型喪失，從而克服對奧沙利鉑的治療抵抗作用。相反，miR-27a、miR-32-5p可促進EMT介導多藥耐藥性［19］。EMT還有助于癌癥干細胞群體的形成和維持，而癌癥干細胞群體可能與包括HCC在內的多種惡性腫瘤的免疫逃避和治療耐藥性有關［20］。

多項研究顯示在HCC中自噬與EMT存在關聯。自噬活化cAMP/PKA/CREB通路后可下調上皮標志物表達并上調間充質標志物表達來促進HCC細胞的侵襲，敲低ATG3、ATG7或使用氯喹抑制自噬可阻止cAMP/PKA/CREB信號的傳導，并抑制HCC細胞發生EMT［21］。在腫瘤機械微環境中，流體剪切應力（fluid shear stress，FSS）可促進HCC細胞自噬體的形成，并顯著增加自噬相關標志物芐氯素1（BECN1）和ATG7的表達。FSS還提高了間充質標志物N-cadherin、Vimentin、Snail和β-catenin的水平，降低標志物N-cadherin的水平。當使用3-MA或敲低ATG5阻斷自噬后，根據E-cadherin、N-cadherin和β-catenin的表達和易位分析發現FSS誘導的EMT發生明顯受到抑制［22］。同時，上述研究已證明miR-125b可抑制EMT的發生。然而，調控自噬的跨膜蛋白Eva-1同系物A（EVA1A）在奧沙利鉑耐藥細胞株中高表達，并能逆轉miR-125b對EMT的影響［23］。因此，基于自噬與EMT標志物的關聯以及其在HCC耐藥性中的作用，靶向自噬可能是治療HCC的新策略。

3.2自噬與轉化生長因子-β（TGF-β）途徑TGF-β信號通路在各種癌細胞中被激活，并有助于腫瘤的生長和進展［24］。同樣，TGF-β表達及其下游轉錄因子在肝病和HCC中顯著升高［25］。TGF-β與受體酪氨酸激酶信號通路之間存在重要的相互作用，這對HCC細胞的存活及其對化療和檢查點阻斷劑治療的耐藥性至關重要［26］。研究［27］表明血清中TGF-β1水平升高與晚期HCC患者對索拉非尼和瑞戈非尼的低敏感性有關。同時，Karabicici等［28］通過基礎實驗也驗證了上述結論，并且發現使用TGF-β受體抑制劑可以提高HCC對瑞戈非尼的敏感性。此外，抑制TGF-β1表達還可以降低HCC中PD-L1的表達，并增加其對索拉非尼的敏感性［29］。

自噬和TGF-β通路之間的串擾已在多項研究中得到證實。例如，抑制TGF-β可引起共培養腫瘤細胞中淋巴細胞介導的自噬減少，這表明TGF-β信號在觸發自噬過程中發揮重要作用［30］。進一步研究［31］發現TGF-β信號通路通過增強HCC細胞系中BECN1、ATG5、ATG7、DAPK等自噬因子的表達而誘導自噬發生。此外，TGF-β2在誘導細胞自噬的過程中可限制HCC細胞內活性氧（ROS）的產生，進而抑制ROS誘導的細胞凋亡［32］。由此可見，TGF-β與自噬相互作用可直接或間接引起HCC發生耐藥，同時阻斷自噬和TGF-β信號通路可能成為抗HCC藥物研發的新方向。

3.3自噬與lncRNA途徑lncRNA是一種新型RNA和表觀遺傳因子，在HCC發生和發展中扮演關鍵角色。lncRNA能夠通過調節癌癥相關信號通路中下游基因的表達來促進腫瘤細胞的自噬、增殖和遷移［33］。同時，隨著對HCC耐藥機制研究的不斷深入，越來越多的lncRNA被發現與HCC耐藥相關，其中多種lncRNA已被證明可以準確預測HCC耐藥［34］。表1總結了部分lncRNA在HCC中調節自噬蛋白表達影響HCC耐藥及其具體機制的研究。

4小結與展望

綜上所述，HCC耐藥是臨床上亟待解決的重要問題，自噬在HCC耐藥過程中扮演著重要角色，未來有可能是提高順鉑、奧沙利鉑、索拉非尼等HCC治療藥物敏感性的重要靶點，但其也是一種重要的細胞保護機制。但自噬在腫瘤發生、發展過程中如何扮演雙重角色以及關于自噬誘導HCC耐藥過程中如何抑制細胞凋亡的具體機制尚不明確。基于自噬誘導HCC耐藥的分子機制，未來研究方向包括抑制自噬作用誘導HCC細胞的凋亡以提高療效；調節自噬提高抗腫瘤藥物對HCC的殺傷效果；通過基因過表達和敲減技術，確定自噬誘導HCC耐藥的相關分子靶點。因此，抑制自噬有望成為HCC治療的新靶標。然而，自噬在HCC治療抵抗中的作用尚屬初步研究，未來需要更多的臨床試驗加以證實。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：張潤兵負責課題設計，資料分析，撰寫論文；史婷婷、伍楊參與收集數據，修改論文；張久聰、鄭曉鳳負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。

參考文獻：

[1]TOH MR，WONG EYT，WONG SH，et al.Global epidemiology and genetics of hepatocellular carcinoma[J].Gastroenterology，2023，164（5）：766-782.DOI：10.1053/j.gastro.2023.01.033.

[2]LIU QG，SONG T，WANG HH.Re-understanding of surgical resection techniques for liver cancer[J].Chin J Dig Surg，2024，23（1）：75-79.DOI：10.3760/cma.j.cn115610-20231214-00253.

劉青光，宋濤，王歡歡.肝癌外科手術切除技術的再認識[J].中華消化外科雜志，2024，23（1）：75-79.DOI：10.3760/cma.j.cn115610-20231214-00253.

[3]Chinese College of Transplant Doctors，Liver Transplantation Group，Chinese Society of Organ Transplantation，Chinese Medical Associa?tion.Chinese clinical practice guidelines on liver transplantation for he?patocellular carcinoma（2021 edition）[J].Chin J Dig Surg，2022，21（4）：433-443.DOI：10.3760/cma.j.cn115610-20220316-00135.

中國醫師協會器官移植醫師分會，中華醫學會器官移植學分會肝移植學組.中國肝癌肝移植臨床實踐指南（2021版）[J].中華消化外科雜志，2022，21（4）：433-443.DOI：10.3760/cma.j.cn115610-20220316-00135.

[4]KUDO M，FINN RS，QIN SK，et al.Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carci?noma：A randomised phase 3 non-inferiority trial[J].Lancet，2018，391（10126）：1163-1173.DOI：10.1016/S0140-6736（18）30207-1.

[5]HU X，WEN L，LI XF，et al.Relationship between autophagy and drug resistance in tumors[J].Mini Rev Med Chem，2023，23（10）：1072-1078.DOI：10.2174/1389557522666220905090732.

[6]CAO WY，LI JH，YANG KP，et al.An overview of autophagy：Mecha?nism，regulation and research progress[J].Bull Cancer，2021，108（3）：304-322.DOI：10.1016/j.bulcan.2020.11.004.

[7]KLIONSKY DJ，PETRONI G，AMARAVADI RK，et al.Autophagy in major human diseases[J].EMBO J，2021，40（19）：e108863.DOI：10.15252/embj.2021108863.

[8]DEBNATH J，GAMMOH N，RYAN KM.Autophagy and autophagy-re?lated pathways in cancer[J].Nat Rev Mol Cell Biol，2023，24（8）：560-575.DOI：10.1038/s41580-023-00585-z.

[9]JIANG B，CUI YY，MA XX，et al.Crosstalk between autophagy inhibitor and salidroside-induced apoptosis：A novel strategy for autophagy-based treatment of hepatocellular cancer[J].Int Immunopharma?col，2023，124（Pt B）：111040.DOI：10.1016/j.intimp.2023.111040.

[10]WANG CZ，YAN GX，DONG DS，et al.LncRNA-ATB promotes au?tophagy by activating Yes-associated protein and inducing autophagy-related protein 5 expression in hepatocellular carcinoma[J].World J Gastroenterol，2019，25（35）：5310-5322.DOI：10.3748/wjg.v25.i35.5310.

[11]HUO XX，QI J，HUANG KQ，et al.Identification of an autophagy-re?lated gene signature that can improve prognosis of hepatocellular car?cinoma patients[J].BMC Cancer，2020，20（1）：771.DOI：10.1186/s12885-020-07277-3.

[12]LIN ZY，NIU Y，WAN A，et al.RNA m6 A methylation regulates sorafenib resistance in liver cancer through FOXO3-mediated au?tophagy[J].EMBO J，2020，39（12）：e103181.DOI：10.15252/embj.2019103181.

[13]PAN JM，ZHANG M，DONG LQ，et al.Genome-Scale CRISPR screen identifies LAPTM5 driving lenvatinib resistance in hepatocellular carcinoma[J].Autophagy，2023，19（4）：1184-1198.DOI：10.1080/15548627.2022.2117893.

[14]ASHRAFIZADEH M，MIRZAEI S，HASHEMI F，et al.New insight to?wards development of paclitaxel and docetaxel resistance in cancer cells：EMT as a novel molecular mechanism and therapeutic possibili?ties[J].Biomedecine Pharmacother，2021，141：111824.DOI：10.1016/j.biopha.2021.111824.

[15]HASHEMI M，SABOUNI E，RAHMANIAN P，et al.Deciphering STAT3 signaling potential in hepatocellular carcinoma：Tumorigenesis，treat?ment resistance，and pharmacological significance[J].Cell Mol Biol Lett，2023，28（1）：33.DOI：10.1186/s11658-023-00438-9.

[16]HU B，CHENG JW，HU JW，et al.KPNA3 confers sorafenib resis?tance to advanced hepatocellular carcinoma via TWIST regulated epithelial-mesenchymal transition[J].J Cancer，2019，10（17）：3914-3925.DOI：10.7150/jca.31448.

[17]LIN Y.Molecular mechanism of RBM8A mediated epithelial intersti?tial transformation regulating oxaliplatin resistance in hepatocellular carcinoma[D].Nanning：Guangxi Medical University，2019.

林燕.RBM8A介導上皮間質轉化調控肝細胞癌對奧沙利鉑耐藥的分子機制研究[D].南寧：廣西醫科大學，2019.

[18]HUANG YH，HONG WQ，WEI XW.The molecular mechanisms and therapeutic strategies of EMT in tumor progression and metastasis[J].J Hematol Oncol，2022，15（1）：129.DOI：10.1186/s13045-022-01347-8.

[19]PAN GT，LIU YH，SHANG LR，et al.EMT-associated microRNAs and their roles in cancer stemness and drug resistance[J].Cancer Com?mun，2021，41（3）：199-217.DOI：10.1002/cac2.12138.

[20]SHRESTHA R，BRIDLE KR，CAO L，et al.Dual targeting of sorafenib-resistant HCC-derived cancer stem cells[J].Curr Oncol，2021，28（3）：2150-2172.DOI：10.3390/curroncol28030200.

[21]HU SB，WANG LY，ZHANG X，et al.Autophagy induces transform?ing growth factor-β-dependent epithelial-mesenchymal transition in hepatocarcinoma cells through cAMP response element binding sig?nalling[J].J Cell Mol Med，2018，22（11）：5518-5532.DOI：10.1111/jcmm.13825.

[22]SU GY，FENG T，PEI T，et al.Autophagy modulates FSS-induced epithelial-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma cells[J].Mol Carcinog，2021，60（9）：607-619.DOI：10.1002/mc.23327.

[23]ZHAO HJ，LIU HY，YANG YH，et al.The emerging role of EVA1A in different types of cancers[J].Int J Mol Sci，2022，23（12）：6665.DOI：10.3390/ijms23126665.

[24]UNGEFROREN H.Autocrine TGF-βin cancer：Review of the litera?ture and caveats in experimental analysis[J].Int J Mol Sci，2021，22（2）：977.DOI：10.3390/ijms22020977.

[25]YAN C，YANG QQ，SHEN HM，et al.Chronically high level of tgfb1a induction causes both hepatocellular carcinoma and cholangiocarci?noma via a dominant Erk pathway in zebrafish[J].Oncotarget，2017，8（44）：77096-77109.DOI：10.18632/oncotarget.20357.

[26]MARTIN CJ，DATTA A，LITTLEFIELD C，et al.Selective inhibition of TGFβ1 activation overcomes primary resistance to checkpoint block?ade therapy by altering tumor immune landscape[J].Sci Transl Med，2020，12（536）：eaay8456.DOI：10.1126/scitranslmed.aay8456.

[27]MARIN JJG，MACIAS RIR，MONTE MJ，et al.Molecular bases of drug resistance in hepatocellular carcinoma[J].Cancers，2020，12（6）：1663.DOI：10.3390/cancers12061663.

[28]KARABICICI M，AZBAZDAR Y，OZHAN G，et al.Changes in Wnt and TGF-βsignaling mediate the development of regorafenib resis?tance in hepatocellular carcinoma cell line HuH7[J].Front Cell Dev Biol，2021，9：639779.DOI：10.3389/fcell.2021.639779.

[29]SHRESTHA R，PRITHVIRAJ P，BRIDLE KR，et al.Combined inhibi?tion of TGF-β1-induced EMT and PD-L1 silencing re-sensitizes he?patocellular carcinoma to sorafenib treatment[J].J Clin Med，2021，10（9）：1889.DOI：10.3390/jcm10091889.

[30]GIANSANTI M，THEINERT T，BOEING SK，et al.Exploiting au?tophagy balance in T and NK cells as a new strategy to implement adoptive cell therapies[J].Mol Cancer，2023，22（1）：201.DOI：10.1186/s12943-023-01893-w.

[31]ZHANG KG，ZHANG MP，LUO ZJ，et al.The dichotomous role of TGF-βin controlling liver cancer cell survival and proliferation[J].J Genet Genom，2020，47（9）：497-512.DOI：10.1016/j.jgg.2020.09.005.

[32]TAUCHER E，MYKOLIUK I，FEDIUK M，et al.Autophagy，oxidative stress and cancer development[J].Cancers（Basel），2022，14（7）：1637.DOI：10.3390/cancers14071637.

[33]VERMA S，SAHU BD，MUGALE MN.Role of lncRNAs in hepatocellu?lar carcinoma[J].Life Sci，2023，325：121751.DOI：10.1016/j.lfs.2023.121751.

[34]YIN QS，HUANG XL，YANG QX，et al.LncRNA model predicts liver cancer drug resistance and validate in vitro experiments[J].Front Cell Dev Biol，2023，11：1174183.DOI：10.3389/fcell.2023.1174183.

[35]ZHONG WW，DAI QQ，HUANG QH.Effect of lncRNA KCNQ1OT1 on autophagy and drug resistance of hepatocellular carcinoma cells by targeting miR-338-3p[J].Cell Mol Biol（Noisy-le-grand），2020，66（3）：191-196.

[36]LI XY，ZHOU Y，YANG L，et al.LncRNA NEAT1 promotes autophagy via regulating miR-204/ATG3 and enhanced cell resistance to sorafenib in hepatocellular carcinoma[J].J Cell Physiol，2020，235（4）：3402-3413.DOI：10.1002/jcp.29230.

[37]CHEN LX，SUN LB，DAI XF，et al.LncRNA CRNDE promotes ATG4B-mediated autophagy and alleviates the sensitivity of sorafenib in he?patocellular carcinoma cells[J].Front Cell Dev Biol，2021，9：687524.DOI：10.3389/fcell.2021.687524.

[38]JING Z，YE XP，MA XJ，et al.SNGH16 regulates cell autophagy to promote Sorafenib Resistance through suppressing miR-23b-3p via sponging EGR1 in hepatocellular carcinoma[J].Cancer Med，2020，9（12）：4324-4338.DOI：10.1002/cam4.3020.

[39]LI WD，DONG XS，HE CJ，et al.Correction to：LncRNA SNHG1 con?tributes to sorafenib resistance by activating the Akt pathway and is positively regulated by miR-21 in hepatocellular carcinoma cells[J].J Exp Clin Cancer Res，2021，40（1）：377.DOI：10.1186/s13046-021-02183-3.

[40]LI P，LI YW，MA LT.Long noncoding RNA highly upregulated in liver cancer promotes the progression of hepatocellular carcinoma and attenuates the chemosensitivity of oxaliplatin by regulating miR-383-5p/vesicle-associated membrane protein-2 axis[J].Pharmacol ResPerspect，2021，9（4）：e00815.DOI：10.1002/prp2.815.

[41]TAO HS，ZHANG YX，LI J，et al.Oncogenic lncRNA BBOX1-AS1 pro?motes PHF8-mediated autophagy and elicits sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma[J].Mol Ther Oncolytics，2022，28：88-103.DOI：10.1016/j.omto.2022.12.005.

[42]GU DY，TONG M，WANG J，et al.Overexpression of the lncRNA HOTAIRM1 promotes lenvatinib resistance by downregulating miR-34a and activating autophagy in hepatocellular carcinoma[J].Dis?cov Oncol，2023，14（1）：66.DOI：10.1007/s12672-023-00673-8.

收稿日期：2024-02-04；錄用日期：2024-03-29

本文編輯：王瑩

引證本文：ZHANG RB， SHI TT， WU Y， et al. The mechanism of autophagy inducing drug resistance of hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Hepatol， 2024， 40（11）： 2315-2319.

張潤兵， 史婷婷， 伍楊， 等 . 自噬介導肝細胞癌耐藥的相關機制 [J]. 臨床肝膽病雜志， 2024， 40（11）： 2315-2319.