從“毒”論治急性冠脈綜合征隨機對照試驗結局指標的文獻分析

摘要" 目的：評價從“毒”論治急性冠脈綜合征（ACS）隨機對照試驗（RCTs）結局指標的選擇現狀，以期為今后的相關研究及核心結局指標數據集的建立提供參考。方法：以“毒”和“冠心病”“急性冠脈綜合征”等主題詞檢索中英文數據庫并按照預先制定的納入與排除標準篩選文獻；利用Cochrane風險偏倚評估工具對納入文獻進行質量評價；采用定性分析及結局指標分類等方法進行統計學分析。結果：初步檢索到文獻4 206篇，最終納入中文文獻58篇，英文文獻0篇。納入的58篇RCTs均報道了有效性結局指標。Corhrane偏倚風險評估工具顯示：在隨機序列的生成、分配隱藏、對研究者、受試者實施盲法方面多數評價為偏倚風險不確定，對結局評估者實施盲法方面多數評價為高偏倚風險，在結局數據的完整性、選擇性報告、其他偏倚方面多數評價為低偏倚風險。58篇RCTs涉及病人5 172例，平均樣本量約為89例，共得到108項結局指標，總頻次337次，單篇RCT結局指標最少為2個，最多達15個，平均6個；主要概括為6類，分別為臨床療效、癥狀體征、理化檢測、生活質量、安全性、遠期預后指標。結論：活血解毒中藥治療急性冠脈綜合征RCTs的總體偏倚風險不明確，在結局指標的選擇上數量懸殊，差異明顯，主次不分，方法不同，時點不定且缺乏中醫“病證結合”特色的現象。

關鍵詞" 急性冠脈綜合征；活血解毒；隨機對照試驗；結局指標；核心指標集

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.22.001

Literature Analysis of Outcome Indicators of Randomized Controlled Trials for the Treatment of Acute Coronary Syndrome from \"Toxin\"

ZHANG Zenan1， GUO Jinshui1， LI Jinglun1， TIAN Wende2，3， JU Jianqing2， XU Hao2

1.Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China; 2.Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， National Clinical Research Center for Chinese Medicine Cardiology， Beijing 100091， China; 3.China Academy of Chinese Medical Sciences

Corresponding Author" XU Hao， E-mail： xuhaotcm@hotmail.com

Abstract" Objective：To evaluate the selection of outcomes in randomized controlled trials（RCTs） for the treatment of acute coronary syndrome（ACS） from \"toxin\"，to provide reference for future related studies and the establishment of core outcome indicator data sets.Methods：Keywords such as \"toxicity\"，\"coronary heart disease\" and \"acute coronary syndrome\" were used to search the Chinese and English databases，and references were screened according to the preset exclusion criteria.Cochrane risk bias assessment tool was used to evaluate the quality of the included literatures.Qualitative analysis and outcome index classification were used for statistical analysis.Results：A total of 4 206 literatures were initially retrieved，with 58 were in Chinese.All 58 RCTs included reported effective outcome measures.The Corhrane bias risk assessment tool showed that the majority of generation of random sequences，allocation concealment，and blinding of researchers and subjects were assessed as unclear bias risk.The majority of terms of blinding of outcome assessors were assessed as high bias risk.The majority of terms of completeness of outcome data，selective reporting，and other biases were assessed as low bias risk.Fifty-eight RCTs involved 5 172 patients，with an average sample size of about 89 cases.A total of 108 outcome indicators were obtained，with a total frequency of 337 times.The outcome indicators of a single RCT were at least 2 and up to 15，with an average of about 6，which were mainly summarized as clinical efficacy，symptoms and signs，physical and chemical detection，quality of life，safety，and long-term prognosis indicators.Conclusion：The overall bias risk of RCTs for the treatment of acute coronary syndrome with Chinese medicine for invigorating blood and resolving toxins was not clear，with a wide range of outcome indicators，obvious differences in the number of choices，lack of priority，different methods，uncertain time points and lack of traditional Chinese medicine \"disease and evidence combination\" features.

Keywords" acute coronary syndrome; invigorating blood and resolving toxins; randomized controlled trials; outcome index; core outcome set

基金項目" 首都衛生發展科研專項（No.2024-1-4171）；中國中醫科學院優秀青年科技人才（創新類）培養專項（No.ZZ13-YQ-017-C1）；國家自然科學基金項目（No.82004145）

作者單位" 1.北京中醫藥大學（北京 100029）；2.中國中醫科學院西苑醫院，國家中醫心血管病臨床醫學研究中心（北京 100091）；3.中國中醫科學院

通訊作者" 徐浩，E-mail：xuhaotcm@hotmail.com

引用信息" 張澤楠，郭金水，李京倫，等.從“毒”論治急性冠脈綜合征隨機對照試驗結局指標的文獻分析［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（22）：4033-4043.

急性冠脈綜合征（ACS）是包括不穩定型心絞痛和急性心肌梗死（AMI）的一組臨床綜合征，病人住院率、死亡率均較高［1］，居城鄉居民死亡構成比首位［2］。ACS歸屬于中醫學“胸痹心痛”“真心痛”范疇。20世紀60年代以來，陳可冀院士等在大量臨床觀察基礎上，指出“血脈瘀滯”為核心病機，倡導以活血化瘀法為主治療冠心病［3］，并首次應用多中心隨機雙盲安慰劑對照試驗方法評價活血化瘀中藥的療效，獲得廣泛認可［4］。隨著活血化瘀學派對冠心病病理生理學機制認識的不斷深入［5］，陳可冀院士團隊提出冠心病急性心血管事件“因瘀致毒、瘀毒致變”假說［6］，開展活血解毒代表方劑清心解瘀方的隨機對照研究，證實其在改善ACS病人臨床癥狀［7］、生存質量及遠期預后［8］等方面具有獨特優勢，有效性及安全性顯著［9］，進一步夯實“瘀毒”理論，引領學術界逐漸重視“毒”在急性心血管事件發生發展中的關鍵作用，并推動了從“毒”防治冠心病的臨床實踐［10］。

目前，中醫藥隨機對照試驗（RCTs）結局指標選擇普遍不規范、不全面［11］，且活血解毒方藥防治ACS的RCTs在結局指標選擇方面缺乏系統回顧與梳理。本研究采用定性分析及結局指標分類等方法進行統計學分析，通過評價目前從“毒”論治ACS的RCTs結局指標的選擇現狀，以期為今后開展高質量研究及核心指標集（core outcome set，COS）［12-13］的建立提供參考。

1" 資料與方法

1.1" 數據來源及檢索策略

檢索中國知網（CNKI）、萬方醫學網數據庫（WanFang Data）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）、Web of Science（WOS）、PubMed、EMbase共6個中英文數據庫，檢索時限為建庫至2024年2月20日。中文文獻檢索條件：篇名關鍵詞摘要（TKA）為“毒”“冠心病”“胸痹”“缺血性心臟病”“急性冠脈綜合征”等，主題詞之間以“OR”連接，語種限制為中文，文獻來源限制為學術期刊。英文文獻檢索條件：“Du”“Toxin”“coronary artery disease”“zhenxintong”“xiongbi”等，詞間以“OR”連接，語種限制為英文，文獻類型為“Article”OR“Review”。

1.2" 文獻納入標準

以“Refworks”格式從中英文數據庫導出題錄，通過NoteExpress 3.8.0軟件進行多數據庫整合。為提高文獻查準率對可視化分析質量的影響，在常規檢索及軟件去重后，由2名評價員獨立復篩及人工去重，并對二次引用文獻進行手動檢索以確保文獻查全率。納入標準：1）研究目的為評價從“毒”論治ACS臨床療效的RCTs，不受語種限制，且來源限制為學術期刊；2）ACS病人為研究對象；3）干預措施為單獨或聯合使用中藥的治療方法，對制劑形式、用量及療程無限制；4）以西醫常規治療或安慰劑為對照措施。

1.3" 文獻排除標準

1）以研究人體某一系統或生化指標作用機制為目的的RCTs；2）發表在學術期刊上的科普類文獻；3）重復發表、內容不全、與主題相關度低、文章篇幅較短僅為1頁的文獻；4）作者、年份、期刊、關鍵詞不全的文獻。

1.4" 資料提取

由2名評價員使用Excel 2019獨立進行資料提取并交叉核對，提取內容包括文獻來源、文獻一般信息（包括第一作者、發表年份、文獻標題）、樣本量、人口學基線特征（包括年齡、性別、中醫證型等）、干預措施（包括組成、劑量、療程等）、偏倚風險評估要點（隨機序列、分配隱藏、盲法等）、所有結局指標和隨訪時間等。

1.5" 內容分析

1.5.1" 方法學質量評價

采用Cochrane風險偏倚評估工具對納入文獻進行質量評價，包括隨機序列的產生、分配隱藏、盲法、數據的完整性、選擇性報告偏倚、其他偏倚來源（利益沖突）等進行質量評價，做出“低偏倚風險”“偏倚風險不確定”“高偏倚風險”的判斷。上述各項均由2名評價員獨立進行并交叉核對，若遇分歧則與第3方協商解決。

1.5.2" 從“毒”論治ACS的結局指標分析

描述6大數據庫自建庫以來從“毒”論治ACS相關RCTs結局指標選擇的情況，包括分類、頻次、各類指標所占比例及相關的療效判定標準和統計方法。以指標的功能屬性為依據，參照《中醫藥臨床試驗核心指標集研制技術規范》［8］，將提取的所有結局指標進行規范化處理并按照臨床療效、癥狀體征、理化檢測、生活質量、安全性、遠期預后指標6個分類進行歸域。

2" 結" 果

2.1" 文獻檢索流程及結果

共檢索到中文文獻4 027篇、英文文獻179篇，經人工復篩查重與二次引用文獻檢索后，最終納入58篇，均為中文文獻。文獻檢索流程及結果見圖1。

2.2" 納入文獻的基本特征

納入的58項RCTs涉及病人5 172例，均為在中國大陸開展的單中心RCTs，無文獻報道樣本量估算。25篇文獻報道了中醫辨證分型，涉及13種證型，其中瘀毒證（28%）、氣虛血瘀證（20%）、熱毒血瘀證（20%）常見。納入的58篇文獻均報道了有效性結局指標，其中12篇文獻報道了安全性指標。詳見表1。

2.3" 納入研究的偏倚風險評估結果

共納入58項RCTs，圍繞Cochrane風險偏倚評估工具評估7個模塊的質量。詳見圖2。

2.4" 中醫干預措施應用情況

共納入58項RCTs，干預措施均限定為從“毒”論治ACS的中藥湯劑和自擬方（75.8%），黃連解毒湯（8.6%）、四妙勇安湯（8.6%）常用。詳見表2。

2.5" 中醫證候療效標準的應用現狀

納入的58項RCTs中將中醫證候積分作為結局指標的共26篇。中醫證候積分的評分依據共4種，分別來源于《中藥新藥臨床指導原則（試行）》（15篇）、《中醫內科常見病診療指南中醫病證部分》（5篇）、《中醫病證診斷療效標準》（1篇）；《冠心病中醫辨證標準》（1篇）。5篇文獻未報道中醫證候療效的參考標準。

2.6" 結局指標

統計分析58項RCTs共得到108種結局指標，累計頻次337次，在保證原意不變的基礎上對結局指標進行規范化處理及分類概括，包括臨床療效、癥狀體征、理化指標、生活質量、安全性、遠期預后指標6類，其中中醫證候療效指標3種，心功能指標17種，理化檢測指標69種，生活質量量表3種，安全性指標7種，遠期預后指標3種。詳見圖3。

結局指標按頻次由高到低依次排序：1）理化檢測指標（200次，占59.3%），其中心肌壞死標志物9種（20次），炎性因子指標21種（80次），其余血液流變學、血脂、氧化應激指標等共出現100次；2）心功能指標（81次，占24.0%）；3）中醫證候療效指標（28次，占8.3%）；4）安全性指標（12次，占3.5%）；5）生活質量量表（9次，占2.6%）；6）遠期預后指標（7次，占2.1%）。各結局指標使用頻次見表3。

3" 討" 論

3.1" 從“毒”論治ACS的RCTs療效評價結局指標現狀

3.1.1" 數量懸殊，差異顯著，測量方式不同、節點不定

納入的58項RCTs結局指標選擇缺乏規范，數量懸殊，單篇文獻結局指標最少為2個，最多達15個，平均6個。過少的結局指標限制了有效性評估，過多則會復雜化作用靶點［14］。

基于對冠心病病理機制的新認識，抗炎治療已成為預防急性心肌梗死后心力衰竭等不良心血管結局的重要措施。結合1年隨訪心血管事件，篩選并鑒定出冠心病穩定期“瘀毒”病機轉變相關的差異生物標志物［15-17］，為“瘀毒”病因病機與炎癥反應的相關性提供了生物學基礎方面的證據支持。本研究通過統計分析發現炎癥指標（80次）頻次最高，且超半數的研究均選擇了hs-CRP、白細胞介素、TNF-α作為評價指標，體現出學術界對于“瘀毒”病因病機與炎癥相關性的重視。結局指標組合差異顯著，具有一定隨意性，種類多、頻次低，指標間異質性大影響了研究者對RCTs的療效評價［18］，阻礙高級別證據形成。結局指標的測量方式不統一，如心臟彩超檢查，臨床對LVEF測量方法［19］的不同可能導致對心功能的評估不統一甚至出現謬誤。測量節點方面，同一結局指標測量時點不定的現象普遍出現，如炎癥反應指標IL-1的測量時點超過5個，從7 d至6周，跨度較大，可能產生選擇性報道顯著結果的時間點，缺乏可比性，從而影響研究質量與可靠度［20］。

3.1.2" 主次指標區分小，重視“替代指標”，輕視“終點指標”

主要觀察指標是可反映研究目的，易于量化、客觀性強［21］、可重復性高、提供最高臨床相關度的指標［21-22］，通常≤2個。選擇合適的主要結局指標有利于樣本量估算、解釋研究結果及療效評估等［23］。本研究納入的58項RCTs中僅1篇文獻明確提及了主要及次要指標的區分，但未對區分依據進行報道，其余RCTs的結局指標選擇均呈現主次不分或隨意結合羅列的現象，缺乏一定的科學性。本研究中ACS的終點結局指標（病死率、生存率［24］等）使用頻次為0，替代指標如心肌壞死標志物、各類炎性因子的使用頻次分別為20次（5.9%）、80次（23.7%）。替代指標的應用多數未經過復雜的因果關聯分析［25］，重視“替代指標”輕視“終點指標”的研究現狀可能限制結果的可靠度與客觀性，增加不必要的經費開支［26］。今后應加強主客觀指標結合，建立具有學界共識的選取規范［27］。

3.1.3" 忽略主觀結局指標測量時的盲法實施

納入的58項RCTs均未報道對參與者、實施者及結局評價者盲法的使用，可能與中藥湯劑特點，施盲困難相關。盲法作為RCTs 3個原則之一，是臨床研究的質量控制措施。設計并實施盲法可減少在數據采集過程中由主觀因素等產生偏倚，保證數據的真實性與可信度［28］。當結局指標采用客觀評價指標時，結局評價者判斷結局不受缺乏盲法的影響［29］。當結局指標采用主觀評價指標如中醫證候積分等可能產生安慰劑效應、疾病自然轉歸作用等影響結果［30］。因此，在臨床條件允許下注重隨機化與盲法的使用，完成更具可信度的中醫臨床雙盲隨機對照研究。

3.1.4" 中醫療效指標缺乏中醫藥特色

ACS發生過程中的斑塊破裂、炎癥反應、氧化應激等現象，非單一血瘀病因所能概括，其發生與毒邪的驟發性、酷烈性、腐蝕性等特點有類似之處［31］。“毒”邪易夾瘀血致病，當毒證轉化為氣虛、血瘀或毒證加重時更易發生急性心血管事件，多項高質量臨床研究如丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液可改善炎癥反應增強的不穩定型心絞痛病人炎癥指標［32］；清心解瘀方［7］、麝香保心丸［33］可改善病人預后等。由此可見，中醫藥特色評價體系的建立勢在必行。

現代醫學研究以疾病為中心，較少包含病人的主觀感覺，而中醫學秉持“凡人之所苦謂之病”，治療以病患為核心，更關注病人的癥狀/體征變化。盡管本研究納入的均是以活血解毒中藥治療ACS的RCTs，但僅26篇文獻（44.8%）對中醫病證結局指標進行了報道，其中包含舌脈積分，主癥、次癥積分的僅1篇，提示本領域應用中醫藥特色指標的情況一般，且這些研究參考的標準各異，缺乏普適性［34］。由此可見，需建立中醫藥療效評價的結局指標體系，加快中醫從經驗醫學向循證醫學轉變，較好地服務病人［35］。

3.1.5" 經濟學評估指標、遠期預后指標匱乏

近年來，隨著衛生經濟學評估的發展，經濟因素在臨床研究中越來越受重視，促使有限衛生資源的有效利用和合理配置［36］。ACS作為急性心血管事件的一種，需長期管理與治療，加重了國家衛生健康體系與個人的經濟負擔，因此，開展衛生經濟學評估有利于篩選低成本高回報的干預措施［37］。本研究納入的58項RCTs均對經濟學評估指標進行報道，更加關注臨床療效，缺乏對經濟因素的重視。7項RCTs提及了遠期預后指標如MACE、再狹窄程度等，對病人的生存質量關注較少，可能與結局指標體系建立不完善有關。今后研究應適當納入經濟學評估指標和遠期預后指標，豐富中醫藥治療ACS療效評價維度［38］。

3.1.6" 安全性報告簡單化

安全性指標與不良反應對臨床研究至關重要，規范具體的安全性事件報道不僅可提高大眾對中醫藥治療的接受度與認可度，還可為篩選行之有效、用之安全的中藥新藥提供證據支持。安全性評價與療效評估不容忽視［26］。本研究共12項RCTs對安全性事件進行了報道（20.6%），安全性評價不足，多數集中在不良反應和不良事件（58.3%），血、尿、便常規（50.0%），肝腎功能（33.3%）；且對不良反應與不良事件的記錄略顯簡單化，未對其發生時間、頻次、癥狀、應對措施等進行詳實報道，缺乏對中醫藥治療的遠期安全性觀察。由此可見，今后應對隨機對照研究安全指標的選擇多加關注，適當增加隨訪時間［38］，規范記錄不良反應與不良事件。

3.2" 展望

3.2.1" 從“毒”防治ACS的研究啟示

“瘀毒”理論是在抗炎治療冠心病的基礎上提出的中醫藥診療思路。陳可冀院士團隊通過隨機對照臨床研究證實，在活血基礎上結合解毒中藥可進一步抑制炎癥反應；通過建立瘀毒證動物和細胞模型［39］，挖掘出了活血解毒與單純活血藥干預不穩定型心絞痛病人的差異表達蛋白；通過大樣本隊列及系統文獻研究，確立了冠心病穩定期病人再發心血管事件的預警指標體系和因毒致病的辨證量化診斷標準［40］；此外通過效應機制研究等為活血解毒防治冠心病提供了科學依據。建議研究者在研究設計前基于本團隊前期高質量研究成果及國內外防治ACS新進展（包括臨床指南、系統評價、RCT等）［32］，并結合疾病診療與循證醫學專業人員指導［41］，充分考慮低敏感性指標選取的必要性，將有效可靠的結局指標與中醫特色療效指標相結合。通過注冊試驗，開展預試驗等方式，規范試驗流程，提早解決研究可能存在的疏漏，從而增強可行性、可復制性，減少資源浪費［42］，促進中醫藥進一步與國際接軌。

3.2.2" 構建“病證結合”中醫臨床研究核心指標集

中藥復方組成基于中醫辨證，中醫辨證是傳統中醫學的理論核心，病因病機理論的創新發展是提高中醫療效的突破口，因此，推動開展中醫“病證結合”高證據級別的研究至關重要。目前中醫臨床研究療效評價體系已有長足發展，按照國際公認程序構建的中醫治療ACS核心指標數據集［43］應用可有效解決結局指標的選擇問題，提高同領域干預措施療效的可比性［44］，使研究資料得到廣泛的共享及利用［45］。本研究中“毒”的量化指標幾乎完全由中醫證候積分表示，欠缺對中醫“病證結合”思想的呈現，因此，應遵照循證醫學的原則和方法，建立冠心病“瘀毒”病因病機理論指導下特定人群病證結合的核心結局指標集，豐富臨床研究指標域，推動形成高質量臨床證據，并對指標的測量工具、測量方法、測量時點等進行規范并實時更新，以提高研究數據的真實性、實用性與可比性［46］，進一步優化循證臨床實踐指南及診療方案并推廣應用，協助臨床早期識別冠心病高危人群，提高辨證水平。

3.2.3" 合適的標志物，合適的靶點，合適的治療窗口

隨著臨床抗炎治療的深入及從“毒”論治ACS領域的進展，不斷涌現的新研究和新理論帶來啟發。然而選取合適的結局指標，確定治療靶點及最佳干預時機有待進一步探討。本研究通過統計分析納入的文獻半數以上均將炎性因子作為結局指標，體現出學術界對“瘀毒”病因病機與炎癥相關性的高度重視。但結局指標間組合差異顯著，具有一定隨意性，種類多頻次低，測量窗口不一。如hs-CRP（44.8%）是臨床應用廣泛的炎癥標志物，國內外指南推薦將其作為心血管風險評估的風險增強因素［47］，但這一指標存在變異性較大及心血管特異性不強等缺陷。目前學術界認為選擇炎癥信號通路下游介質作為靶點如NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NLRP3）炎癥小體等有助于消除干擾心肌修復過程的炎癥反應，但合適的干預時機［48］尚需進一步研究探索。

3.3" 研究的局限性

本研究納入從“毒”論治ACS的RCTs，納入及排除標準較嚴格，干預措施設置為從“毒”論治的中藥湯劑，研究類型聚焦于RCTs，樣本量有限，較單一，缺乏不同類型文獻之間的橫向對比，可能存在指標收集的局限及一定的偏倚風險［37］。且未對同時期中醫臨床研究與現代醫學研究指標選取的差異進行分析［49］。

4" 小" 結

本研究分析了從“毒”論治ACS的RCTs結局指標的選擇現狀，結果顯示，存在數量懸殊、差異顯著、測量工具各異、方式不同、節點不定，主次指標區分小，重視“替代指標”，輕視“終點指標”，忽略主觀指標結局評價者盲法實施，缺乏中醫特色評價體系，經濟學評估指標、遠期預后指標匱乏，安全性報告簡單化等問題，直接影響了本領域的研究與應用價值。本研究針對上述諸多不足提供了相應解決措施，倡議按照程序在中醫臨床研究療效評價核心指標集的基礎上進行“病證結合”核心指標集的探究并加快構建科學的、規范的、國際公認的辨證量化結局指標體系，選取合適的標志物，明確治療靶點，最佳治療窗口，提升研究質量與可復制性，幫助臨床早期識別高危人群，為中藥新藥研發提供可靠的證據支持，推動中醫藥效率醫療的現代化與國際化［50］。

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（收稿日期：2024-07-16）

（本文編輯薛妮）