急性冠脈綜合征病人圍術(shù)期聯(lián)合應(yīng)用依替巴肽與抗凝藥的臨床療效及安全性

摘要" 目的：觀察依替巴肽聯(lián)合抗凝藥應(yīng)用于急性冠脈綜合征病人經(jīng)皮冠狀動脈介入圍術(shù)期的臨床療效。方法：回顧性分析2021年1月—2022年8月在山西省汾陽醫(yī)院心血管內(nèi)科住院并接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的急性冠脈綜合征病人430例，依據(jù)術(shù)中用藥情況分為比伐蘆定組、依替巴肽聯(lián)合比伐蘆定組、依替巴肽聯(lián)合肝素組。收集并比較3組臨床資料及手術(shù)資料。終點(diǎn)事件為心肌梗死溶栓試驗(yàn)（TIMI）微出血、Q波心肌梗死、消化道大出血及院內(nèi)全因死亡的復(fù)合終點(diǎn)事件。并對組間基線資料及終點(diǎn)事件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果：比伐蘆定組211例（49.07%）、依替巴肽聯(lián)合比伐蘆定組92例（21.40%）、依替巴肽聯(lián)合肝素組127例（29.53%）。3組年齡、不穩(wěn)定型心絞痛占比、Q波心肌梗死發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。C組Q波心肌梗死發(fā)生率低于A組、B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。3組TIMI微出血事件發(fā)生率及血紅蛋白下降值比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：依替巴肽與肝素聯(lián)合應(yīng)用可改善急性冠脈綜合征病人冠狀動脈血流灌注以減少Q(mào)波心肌梗死發(fā)生，且未增加出血風(fēng)險。

關(guān)鍵詞" 急性冠脈綜合征；依替巴肽；比伐蘆定；肝素；經(jīng)皮冠狀動脈介入

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.22.023

經(jīng)皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）是改善急性冠脈綜合征血流灌注的有效方法［1］。解決問題的核心在于受損的血管內(nèi)皮局部血小板聚集、血栓形成與臨床治療抑制這一過程發(fā)生的矛盾［2］，且血栓和血管碎片可能在微血管系統(tǒng)中移動并形成斑塊，導(dǎo)致心肌功能障礙和壞死［3］，因此，在PCI術(shù)中需重視缺血-出血平衡［4］。傳統(tǒng)的抗缺血方案是在圍術(shù)期使用肝素，有研究表明，即使應(yīng)用肝素?zé)o法解決血栓及血管碎片堵塞微血管所致的心肌壞死［5］。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、臨床試驗(yàn)從心肌血流灌注及心室射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction，EF）方面評價依替巴肽聯(lián)合肝素使用的療效，結(jié)果表明，依替巴肽的使用顯著改善了心肌血流灌注，且未增加出血風(fēng)險［6］。隨著新型抗凝藥比伐蘆定的廣泛使用，依替巴肽聯(lián)合肝素這一方案的療效值得深入研究。一項(xiàng)大型臨床單盲研究對比了比伐蘆定與依替巴肽聯(lián)合肝素的療效及安全性，結(jié)果表明，單用比伐蘆定可顯著降低術(shù)后大出血及死亡發(fā)生率，但增加了急性支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率［7］。有研究對比了依替巴肽聯(lián)合比伐蘆定與依替巴肽聯(lián)合肝素的療效及安全性，結(jié)果表明，依替巴肽與比伐蘆定

基金項(xiàng)目" 呂梁市科學(xué)技術(shù)局重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目（No.2020SHFZ74）

作者單位" 1.山西醫(yī)科大學(xué)汾陽學(xué)院（山西汾陽" 032200）；2.山西醫(yī)科大學(xué)附屬汾陽醫(yī)院（山西汾陽" 032299）

通訊作者" 馬明峰，E-mail：mamingfeng106@sina.com

引用信息" 張元元，薛紅梅，馬明峰.急性冠脈綜合征病人圍術(shù)期聯(lián)合應(yīng)用依替巴肽與抗凝藥的臨床療效及安全性［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（22）：4185-4188.

聯(lián)合應(yīng)用是安全可行的［8］，但療效尚未明確。本研究旨在觀察比伐蘆定、依替巴肽聯(lián)合比伐蘆定、依替巴肽聯(lián)合肝素的安全性及療效，以期為急性冠脈綜合征病人PCI圍術(shù)期尋找最佳的抗凝抗栓方案。

1" 資料與方法

1.1" 研究對象

回顧性分析2021年1月—2022年8月因急性冠脈綜合征就診于山西醫(yī)科大學(xué)附屬汾陽醫(yī)院心血管內(nèi)科二病區(qū)并住院接受PCI治療的病人。依據(jù)圍術(shù)期用藥將病人分為比伐蘆定組（A組）、依替巴肽聯(lián)合比伐蘆定組（B組）、依替巴肽聯(lián)合肝素組（C組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床確診為急性冠脈綜合征病人且住院期間接受PCI治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有PCI手術(shù)史；責(zé)任血管為多支病變；住院前發(fā)生過嚴(yán)重血流動力學(xué)障礙的病人（心臟停跳、惡性心律失常、休克等）；圍術(shù)期未使用依替巴肽或比伐蘆定。本研究經(jīng)過山西醫(yī)科大學(xué)附屬汾陽醫(yī)院倫理委員會同意（編號：202007）。

1.2" 方法

收集病人一般資料（性別、年齡）、臨床資料（高血壓史、糖尿病史、腦梗死史、吸煙史、疾病類型、術(shù)前及術(shù)后血紅蛋白、住院時間、住院期間的死亡、血運(yùn)重建、惡性心律失常、Q波心肌梗死、消化道出血）及圍術(shù)期資料（術(shù)前抗血小板用藥、罪犯血管、植入支架數(shù)量及長度、手術(shù)時間）。

1.3" 研究終點(diǎn)

1）主要療效觀察指標(biāo)包括Q波心肌梗死，定義為與術(shù)前體表心電圖比較，至少有兩個相鄰導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)≥1 mV的Q波，且肌酸激酶高于正常值上限2倍。2）次要療效觀察指標(biāo)包括需要緊急血運(yùn)重建的缺血事件、惡性心律失常、全因死亡等臨床終點(diǎn)事件。3）安全性指標(biāo)為微出血事件，定義為術(shù)前、術(shù)后血紅蛋白下降絕對值≥30 g/L；次要安全性指標(biāo)包括需輸血的大出血事件、消化道出血、血紅蛋白下降絕對值等。

1.4" 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布和方差齊性的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的定量資料，以中位數(shù)、四分位間距［M（IQR）］表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)。定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2" 結(jié)" 果

2.1" 3組一般資料比較

本研究納入接受PCI治療的急性冠脈綜合征病人共687例，其中既往PCI手術(shù)史89例，院前發(fā)生嚴(yán)重血流動力學(xué)障礙13例，圍術(shù)期未使用依替巴肽或比伐蘆定154例，最終納入430例。其中A組211例，B組92例，C組127例。3組年齡比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。詳見表1。

2.2" 3組圍術(shù)期臨床資料比較

3組不穩(wěn)定型心絞痛占比比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.3" 3組療效觀察指標(biāo)比較

3組Q波心肌梗死發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；且C組Q波心肌梗死發(fā)生率低于A組、B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

2.4" 3組安全性指標(biāo)比較

由于部分病人術(shù)前或術(shù)后血紅蛋白數(shù)值缺失，故分析血紅蛋白下降值及TIMI微出血事件時，A組、B組、C組最終納入病人分別為188、87、100例。3組TIMI微出血事件發(fā)生率及血紅蛋白下降值比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表4。

3" 討 "論

多項(xiàng)研究對比了肝素與比伐蘆定在PCI圍術(shù)期應(yīng)用的療效及安全性，結(jié)果證實(shí)了比伐蘆定的安全性，且臨床療效優(yōu)于肝素［9-12］。本研究將比伐蘆定作為對照組，評估依替巴肽與其聯(lián)合應(yīng)用的安全性及療效，結(jié)果顯示，與單用比伐蘆定比較，依替巴肽聯(lián)合比伐蘆定可增加TIMI微出血風(fēng)險，但依替巴肽與肝素聯(lián)合應(yīng)用未增加出血風(fēng)險，可能與依替巴肽與肝素聯(lián)合治療病人的平均年齡較小有關(guān)。有研究顯示，與單獨(dú)使用比伐蘆定比較，依替巴肽顯著降低了急性冠脈綜合征病人術(shù)后Q波心肌梗死發(fā)生率，Q波心肌梗死與病人遠(yuǎn)期心力衰竭發(fā)生密切相關(guān)［13］。本研究結(jié)果顯示，C組Q波心肌梗死發(fā)生率低于B組，分析可能是由于依替巴肽聯(lián)合肝素組不穩(wěn)定型心絞痛占比較高、平均年齡較小有關(guān)。與相關(guān)研究結(jié)果［8］不一致。有研究表明，急性冠脈綜合征病人不穩(wěn)定型心絞痛死亡率及主要不良心血管事件發(fā)生率均較低，且GRACE風(fēng)險評分將年齡作為重要依據(jù)［14］。相關(guān)研究群體中歐美人群占多數(shù)，與歐美人群比較，亞洲人群出血-缺血平衡傾向于出血［15］。本研究比伐蘆定組未觀察到急性支架內(nèi)血栓的形成，分析可能與研究對象種族不同有關(guān)；之前的研究抗血小板聚集藥物多采用氯吡格雷，本研究的抗血小板聚集藥物采用替格瑞洛，因此，替格瑞洛聯(lián)合比伐蘆定可抵消比伐蘆定的支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險。

本研究屬于回顧性分析，存在的局限性：1）因關(guān)鍵數(shù)據(jù)缺失，分析安全性指標(biāo)時，比伐蘆定聯(lián)合依替巴肽組87例納入分析，存在樣本量有限、3組樣本量不均衡，結(jié)果可能存在統(tǒng)計學(xué)誤差；2）收集病人臨床資料時僅納入4項(xiàng)危險因素（高血壓、糖尿病、腦梗死、吸煙），缺少其他心血管疾病危險因素，因此，本研究僅觀察病人術(shù)后院內(nèi)的相關(guān)不良事件發(fā)生率，以減少其他危險因素干預(yù)；3）收集數(shù)據(jù)期間，發(fā)現(xiàn)3組均存在術(shù)后血紅蛋白不降反升現(xiàn)象，可能與院前急救、救護(hù)車用藥、術(shù)后復(fù)查時間不一有關(guān)；4）由于相關(guān)數(shù)據(jù)缺失，故本研究未對病人發(fā)病時間進(jìn)一步分析，有研究指出，院前延誤治療時間越長，主要不良心血管事件及心力衰竭發(fā)生率越高［16］。關(guān)于依替巴肽與相關(guān)藥物聯(lián)合應(yīng)用的安全性及療效仍需大樣本臨床隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，依替巴肽聯(lián)合比伐蘆定或肝素均可顯著改善冠狀動脈血流灌注，減少Q(mào)波心肌梗死發(fā)生，但依替巴肽聯(lián)合比伐蘆定可能增加病人術(shù)后TIMI微出血風(fēng)險。依替巴肽聯(lián)合肝素在急性冠脈綜合征病人PCI圍術(shù)期應(yīng)用是安全有效的。

參考文獻(xiàn)：

［1］" COLLET J P，THIELE H，BARBATO E，et al.2020 ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation［J］.Revista Espanola De Cardiologia（English Ed），2021，74（6）：544.

［2］" BAKER N C，ESCARCEGA R O，MAGALHAES M A，et al.Safety of eptifibatide when added to bivalirudin during ST-segment elevation myocardial infarction［J］.Cardiovascular Revascularization Medicine：Including Molecular Interventions，2014，15（5）：278-283.

［3］" GU Y L，KAMPINGA M A，WIERINGA W G，et al.Intracoronary versus intravenous administration of abciximab in patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention with thrombus aspiration：the comparison of intracoronary versus intravenous abciximab administration during emergency reperfusion of ST-segment elevation myocardial infarction（CICERO） trial［J］.Circulation，2010，122（25）：2709-2717.

［4］" SAUCEDO J F.Balancing the benefits and risks of antiplatelet agents in patients with non-ST-segment elevated acute coronary syndromes and undergoing percutaneous coronary intervention［J］.Journal of Thrombosis and Thrombolysis，2010，30（2）：200-209.

［5］" VALGIMIGLI M，F(xiàn)RIGOLI E，LEONARDI S，et al.Bivalirudin or unfractionated heparin in acute coronary syndromes［J］.The New England Journal of Medicine，2015，373（11）：997-1009.

［6］" JALALIAN R，GOLSHANI S，F(xiàn)ARSAVIAN H，et al.Efficacy of intravenous eptifibatide in primary percutaneous coronary intervention patients［J］.Journal of Medicine and Life，2021，14（3）：376-382.

［7］" STEG P G，VAN′T HOF A，HAMM C W，et al.Bivalirudin started during emergency transport for primary PCI［J］.The New England Journal of Medicine，2013，369（23）：2207-2217.

［8］" CAVENDER M A，SABATINE M S.Bivalirudin versus heparin in patients planned for percutaneous coronary intervention：a meta-analysis of randomised controlled trials［J］.Lancet，2014，384（9943）：599-606.

［9］" LI J，LIU X Y，MA S C，et al.Effectiveness and safety of bivalirudin in elderly patients with coronary artery disease undergoing percutaneous coronary intervention：a real-world study［J］.Catheterization and Cardiovascular Interventions，2022，99（Suppl 1）：1448-1455.

［10］" JIA Q W，HU J，JI W F，et al.Effects of bivalirudin and unfractionated heparin on liver and renal function in Chinese patients with coronary artery disease undergoing coronary angiography with/without percutaneous coronary intervention［J］.Journal of Clinical and Translational Hepatology，2021，9（4）：477-483.

［11］" STONE G W，WITZENBICHLER B，GUAGLIUMI G，et al.Heparin plus a glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitor versus bivalirudin monotherapy and paclitaxel-eluting stents versus bare-metal stents in acute myocardial infarction （HORIZONS-AMI）：final 3-year results from a multicentre，randomised controlled trial［J］.Lancet，2011，377（9784）：2193-2204.

［12］" HU Y C，YAO W J，JIN D X，et al.Bivalirudin in patients undergoing percutaneous coronary intervention and independent predictors of postoperative adverse events in these patients：a real world retrospective study［J］.Medicine，2021，100（10）：e25003.

［13］

瘙 塁 IM

瘙 塁 EK Z，KALKAN S，ZEHIR R，et al.Regression of Q waves and clinical outcomes after primary percutaneous coronary intervention in st elevation myocardial infarction［J］.Ko

瘙 塂 uyolu Heart Journal，2022，25（2）：127-131.

［14］" FLADSETH K，WILSGAARD T，LINDEKLEIV H，et al.Outcomes after coronary angiography for unstable angina compared to stable angina，myocardial infarction and an asymptomatic general population［J］.International Journal of Cardiology Heart amp; Vasculature，2022，42：101099.

［15］" JEONG Y H.\"East Asian paradox\"：challenge for the current antiplatelet strategy of \"one-guideline-fits-all races\" in acute coronary syndrome［J］.Current Cardiology Reports，2014，16（5）：485.

［16］" CHA J J，BAE S，PARK D W，et al.Clinical outcomes in patients with delayed hospitalization for non-ST-segment elevation myocardial infarction［J］.Journal of the American College of Cardiology，2022，79（4）：311-323.

（收稿日期：2023-01-11）

（本文編輯薛妮）