基于Th1、Th2細胞因子探討清腸合劑改善術后腹腔粘連的機制

摘要：目的 探討清腸合劑改善大鼠術后腹腔粘連的效果及其可能的作用機制。方法 75只SD大鼠隨機分為5組：空白組、假手術組、模型組、清腸合劑組及透明質酸鈉組。除空白組和假手術組外，其余3組采用盲腸刮擦法建立腹腔粘連大鼠模型；透明質酸鈉組用2 mL透明質酸鈉凝膠均勻涂抹受損的腹壁及盲腸后關腹。清腸合劑組造模成功后每日予2 mL清腸合劑（14.58 g/kg）灌胃1次，其余4組予等體積生理鹽水灌胃。每組分別于術后第3、7、14天處死5只大鼠，采用Nair’s評分評估腹腔粘連情況，并收集術后7 d粘連組織或正常腹膜組織，應用熒光定量PCR法檢測白細胞介素（IL）-4、信號轉導和轉錄激活因子6（STAT-6）及干擾素-γ（IFN-γ）的mRNA表達水平；Western blot檢測IL-4、IL-10、STAT-6及IFN-γ的蛋白表達情況；蘇木精-伊紅染色后光鏡下觀察各組粘連組織病理變化，評估炎癥和纖維形成情況。結果 與空白組和假手術組相比，模型組粘連組織中IL-4、STAT-6的mRNA和蛋白表達水平以及IL-10的蛋白表達水平下降，IFN-γ的mRNA和蛋白表達水平、炎癥評分及纖維評分均升高（P＜0.05）。與模型組相比，清腸合劑組和透明質酸鈉組的IL-4和STAT-6的mRNA和蛋白表達水平以及IL-10蛋白表達水平均升高；Nair’s評分、炎癥評分、纖維評分以及IFN-γ的mRNA和蛋白表達水平均降低（P＜0.05）。結論 清腸合劑可以抑制術后腹腔粘連的形成，其機制可能與調控輔助性T細胞1、輔助性T細胞2相關的細胞因子，降低炎癥反應水平有關。

關鍵詞：Th1細胞；Th2細胞；術后腹腔粘連；清腸合劑；炎癥反應

中圖分類號：R285.5，R656 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20241146

Mechanism study of Qingchang mixture in the treatment of postoperative abdominal adhesions by regulating the expression of Th1 and Th2 cytokines

SHI Jingbo1， LI Changnian1， MENG Yuxuan1， XIE Guangdong2， XU Jie3， RONG Baohai2△

1 First Clinical Medical College， Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Ji’nan 250355， China;

2 Department of Gastrointestinal and Hernia Surgery， 3 Department of Hematology， the Affiliated Hospital of

Shandong University of Traditional Chinese Medicine

△Corresponding Author E-mail： rbh666666@126.com

Abstract： Objective To elucidate the efficacy and possible mechanism of Qingchang mixture in ameliorating postoperative abdominal adhesions in rats. Methods Seventy-five Sprague-Dawley rats were randomly allocated into five experimental groups： the control group， the sham-operated group， the model group， the Qingchang mixture treatment group and the sodium hyaluronate treatment group. Except the control group and the sham-operated group， the other three groups were treated with cecal abrasion method to establish the rat model of abdominal adhesion. In the sodium hyaluronate group， 2 mL sodium hyaluronate gel was meticulously applied to the injured abdominal wall and cecum prior to abdominal closure. Following successful establishment of adhesion model， the Qingchang mixture group received a daily oral gavage of 2 mL Qingchang mixture （14.58 g/kg）， while the other four groups were given equal volume normal saline administration. In each group， five rats were euthanized on postoperative days 3， 7 and 14 to assess abdominal adhesions using Nair’s scoring system. Adhesive tissue or normal peritoneal tissue were harvested on postoperative day 7， and mRNA expression levels of interleukin-4 （IL-4）， signal transducer and activator of transcription 6 （STAT-6） and interferon-γ （IFN-γ） were quantified via fluorescence-based real-time PCR. Concurrently， Western blot analysis was employed to evaluate protein expression levels of IL-4， interleukin-10 （IL-10）， STAT-6 and IFN-γ. Pathological alterations in adhesive tissue were visualized using hematoxylin-eosin （HE） staining under light microscopy， and inflammation and fibrotic changes were assessed accordingly. Results Compared with the blank and sham-operated groups， mRNA and protein expression levels of IL-4 and STAT-6 were significantly downregulated in the model group， protein expression level of IL-10 was also reduced. Conversely， the mRNA and protein expression levels of IFN-γ， as well as the inflammation and fibrosis scores were significantly elevated （P＜0.05）. In comparison to the model group， IL-4 and STAT-6 mRNA and protein expression levels were increased in the Qingchang mixture group and the hyaluronic acid group， along with an increase in IL-10 protein expression. Conversely， these groups exhibited a significant reduction in Nair’s scores， inflammation scores， fibrosis scores， and IFN-γ mRNA and protein expression levels were decreased （P＜0.05）. Conclusion Qingchang mixture appears to suppress the development of postoperative peritoneal adhesions， likely through mechanism that involves modulating the expression of T-helper 1 and T-helper 2 cytokines， thereby attenuating inflammatory response.

Key words： Th1 cells; Th2 cells; postoperative intra-abdominal adhesions; Qingchang mixture; inflammatory response

腹腔粘連是常見的腹部外科手術并發癥之一，多發生于接受開腹手術的患者中［1］。腹腔粘連的發生主要與炎癥反應［2］和免疫反應［3］相關。輔助性T細胞（T-helper，Th）1及相關因子在炎癥和免疫反應中作用突出，Th1和Th2是CD4+ T細胞介導的特異性免疫反應在炎癥性疾病中的表型［4］。研究表明，粘連組織的形成可能與針對成纖維細胞的天然免疫反應有關［5］，Th1刺激干擾素-γ（IFN-γ）的產生，促進細胞免疫應答［6］，Th2刺激白細胞介素（IL）-4與IL-10等抗炎因子的分泌，當IL-4與細胞表面上的受體結合時，會激活受體上的一種酪氨酸激酶，從而磷酸化并激活信號轉導和轉錄激活因子6（STAT-6）［7-8］，STAT-6進入細胞核從而影響細胞功能并發揮抗炎作用［9］。相關研究表明，IFN-γ、IL-4、IL-10、STAT-6等因子與通路參與腹腔粘連的發生［10-11］。非甾體類消炎藥、皮質激素等藥物在一定程度上能夠減輕腹腔臟器組織反應，預防腹腔粘連，但由于其不良反應及不穩定性，使得應用范圍受到限制［2］。因此，鑒于臨床上對于良好治療效果和最小毒副作用的綜合需求，中醫藥在防治術后腹腔粘連中展現出了良好的應用價值。清腸合劑為我中心自制劑，前期研究證明了其在防治腹腔粘連中的優異效果［12-13］。本研究通過動物實驗探究清腸合劑改善術后腹腔粘連的機制，為中醫藥傳統理論結合免疫炎癥反應治療腹腔粘連提供新的思路。

1 材料與方法

1.1 實驗材料

1.1.1 實驗動物 SPF級健康雄性SD大鼠75只，6周齡，體質量250～270 g，購自北京維通利華實驗動物技術有限公司，生產許可證號：SCXK（京）2021-0006。大鼠置于帶蓋鼠籠中，飼養于山東中醫藥大學附屬醫院（山東省中醫院）動物實驗中心層流架內（符合SPF標準），溫度20～25 ℃，濕度55%～60%，自由攝食飲水。鼠籠、飲用水、標準顆粒飼料、墊料及一切與鼠接觸物品均高壓滅菌處理。更換墊料、水食均在超凈臺內進行，適應性飼養7 d后進行造模。實驗方案已通過山東中醫藥大學附屬醫院動物實驗倫理審查委員會批準（倫理批號：SDSZYYAWE20230728001）。

1.1.2 主要試劑與儀器 清腸合劑：大黃15 g、芒硝30 g、枳實15 g、厚樸30 g、炒桃仁12 g、赤芍15 g、炒萊菔子30 g、木香15 g，濃縮至82.5 mL（約2 g/mL）。以上藥物由山東中醫藥大學附屬醫院中藥制劑實驗室（國家三級中藥制劑實驗室）配制成中藥藥液，灌裝于250 mL輸液瓶中，置于105 ℃流通蒸汽滅菌，無菌試驗陰性后加青霉素100 U/mL、鏈霉素100 mg/L，正壓過濾除菌，4 ℃保存，用時平衡至室溫。透明質酸鈉購自索萊寶生物科技有限公司；通用型組織固定液、蘇木精染液、伊紅染液購自塞維爾生物科技有限公司；RT-qPCR引物購自鉑尚生物技術有限公司；總RNA提取試劑盒和反轉錄試劑盒購自信天翁生物技術有限公司；BCA蛋白定量濃度測定試劑盒，無蛋白快速封閉液，Western blot一抗、二抗稀釋液購自美侖生物技術有限公司；RIPA蛋白裂解液購自上海碧云天生物技術有限公司；PVDF膜購自Immobilon；PAGE凝膠快速制備試劑盒購自雅酶生物醫藥科技有限公司；超敏化學發光試劑盒購自思科捷生物技術有限公司；SDS-PAGE快速電泳液、快速轉膜液購自積福生命科學有限公司；β-actin抗體、二抗購自武漢三鷹生物技術有限公司；目的蛋白抗體購自Affinity Biosciences。

1.2 方法

1.2.1 腹腔粘連大鼠模型的建立及分組 將75只大鼠編號后采用隨機數字表法分為空白組（非腹腔粘連大鼠，予生理鹽水灌胃）、假手術組（將大鼠盲腸向外拉出后放回關腹，然后生理鹽水灌胃）、模型組（腹腔粘連模型大鼠予生理鹽水灌胃）、清腸合劑組（腹腔粘連模型大鼠予清腸合劑灌胃）、透明質酸鈉組（每只腹腔粘連模型大鼠造模時予2 mL透明質酸鈉凝膠均勻涂抹于受損的腹壁及盲腸后關腹，并予生理鹽水灌胃），每組15只。腹腔粘連造模方法如下：術前12 h禁食不禁水，腹腔注射3%戊巴比妥鈉（40 mg/kg）對大鼠進行麻醉，用鑷子輕夾大鼠四趾腳趾，判斷大鼠進入深度麻醉狀態后將其仰臥固定于手術板進行腹部備皮，經碘伏消毒皮膚，取前腹正中線開腹，拉出盲腸并置于無菌紗布上5 min使漿膜干燥，后用手術刀反復刮擦回盲部與腹壁接觸面至漿膜層表面出現明顯針尖狀出血點，再用無齒鑷夾住盲腸系膜動脈2 min造成局部缺血，以手術刀刮擦腹壁接觸面至出血，后將盲腸納入腹腔原位，接觸面緊貼，逐層關腹，縫合消毒，以上步驟均在無菌條件下進行。假手術組開腹關腹但不手術，造模后按組別分籠飼養，術后12 h予自由飲水，術后24 h予標準飼料喂養。

1.2.2 給藥方法與處理方案 手術24 h后每日切口消毒1次，清腸合劑組每日按14.58 g/kg予2 mL的清腸合劑灌胃1次，直至處死；其余4組予等體積生理鹽水灌胃。分別于術后第3、7、14天麻醉大鼠后取“U”型切口進腹，每組每次取5只大鼠，采用Nair’s評分標準［14］評估大鼠腹腔粘連情況。粘連程度分級由2位非實驗參與人員在雙盲情況下評定。提取粘連組織標本于通用型組織固定液中保存，行石蠟包埋，用于HE染色，后采用腹主動脈取血法處死大鼠，取術后7 d的粘連組織或正常組織進行熒光定量PCR和Western blot實驗。

1.2.3 RT-qPCR檢測IFN-γ、IL-4、STAT-6 mRNA表達水平 取術后粘連組織，Trizol法提取總RNA，檢測所得RNA純度及濃度后，按照逆轉錄試劑盒中說明書步驟逆轉錄提取cDNA后，qPCR檢測mRNA的表達。根據PCR試劑盒說明書配置反應總體系（10 μL）：1 μL cDNA，5 μL PCR試劑，上、下游引物各0.2 μL，3.6 μL無酶水，引物序列見表1。PCR反應條件：95 ℃預變性30 s；95 ℃ 10 s，60 ℃ 30 s，40個循環。β-actin為內參基因，采用2-ΔΔCt法量化IFN-γ、IL-4和STAT-6的相對表達水平。

1.2.4 Western blot檢測IFN-γ、IL-4、IL-10及STAT-6蛋白表達 將收集好的粘連組織加入RIPA裂解液充分研磨制備蛋白裂解液，4 ℃、13 000 r/min離心15 min后收集上清液，BCA法測定各組蛋白濃度。向總蛋白中加入10×loading buffer，100 ℃煮沸5 min變性，根據樣本濃度上樣，SDS-PAGE分離蛋白，用電轉儀將分離后的蛋白轉移至PVDF膜上，無蛋白快速封閉液封閉20 min，加入一抗（β-actin：1∶10 000；IL-4：1∶1 000；STAT-6：1∶1 000；IL-10：1∶1 000；IFN-γ：1∶1 000），4 ℃孵育過夜，TBST洗膜5次，加入稀釋后的HRP標記的山羊抗兔二抗（1∶5 000），37 ℃室溫孵育1 h，TBST洗膜5次，電化學發光法曝光顯影，Image J（Version 1. 53c）軟件進行灰度值分析。

1.2.5 HE染色觀察炎癥程度和纖維形成情況 將粘連組織標本固定、脫水、透明化、包埋、切片后，將切片放入二甲苯中浸泡以溶解石蠟，脫蠟后的切片在乙醇中浸泡，后將切片放入蘇木精水溶液中充分染色10 min，再用1%的鹽酸乙醇進行分化，之后使用乙醇伊紅染色液充分染色3 min，乙醇脫水，將脫水的切片用二甲苯浸泡后風干，封片，固定后進行HE染色。在光鏡下每張切片隨機選擇3個視野取評分均值，具體評分標準見文獻［15］。

1.3 統計學方法 采用Graphpad Prism 9.0軟件進行數據分析，符合正態分布的計量數據采用均數±標準差（[x]±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用LSD-t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 實驗動物一般情況觀察 實驗過程中各組無死亡，術后切口愈合情況較好，未見切口感染。術后24 h各組大鼠一般情況較差，納少，活動少；術后48 h各組情況較前有所緩解，飲食、活動增加；術后72 h各組一般情況尚可，飲食及活動恢復正常，各組均未見術后并發癥。

2.2 大鼠腹腔粘連情況及Nair’s評分比較 透明質酸鈉組有14只大鼠發生腹腔粘連，表現為單個或兩個，纖維粘連呈帶狀；清腸合劑組13只大鼠形成腹腔粘連，粘連組織較前者稀松；假手術組僅6只大鼠發生粘連，粘連組織稀松，情況明顯減輕；模型組大鼠全部發生腹腔粘連，粘連組織致密，多呈片狀或切口下粘連。與假手術組相比，模型組Nair’s評分升高，與模型組相比較，清腸合劑組與透明質酸鈉組Nair’s評分下降（P＜0.05）；清腸合劑組和透明質酸鈉組清腸合劑組差異無統計學意義（P＞0.05），見表2、圖1。

2.3 各組大鼠粘連組織中IL-4、STAT-6及IFN-γ mRNA表達水平比較 與空白組和假手術組相比，模型組粘連組織中IL-4、STAT-6 mRNA表達下降，IFN-γ mRNA表達升高（P＜0.05）。與模型組相比，清腸合劑組和透明質酸鈉組中IL-4、STAT-6的mRNA表達水平升高，IFN-γ mRNA表達水平降低（P＜0.05），清腸合劑組與透明質酸鈉組間差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

2.4 各組大鼠粘連組織中STAT-6、IL-4、IL-10及IFN-γ蛋白水平表達變化 與空白組和假手術組比較，模型組粘連組織中STAT-6、IL-4、IL-10的蛋白表達下降，IFN-γ的蛋白表達升高（P＜0.05）。與模型組相比，清腸合劑組和透明質酸鈉組粘連組織中STAT-6、IL-4、IL-10的表達均升高，IFN-γ的蛋白表達水平下降（P＜0.05），清腸合劑組與透明質酸鈉組間差異無統計學意義（P＞0.05），見表4、圖2。

2.5 各組腹腔粘連組織HE染色及炎癥和纖維評分結果 炎癥反應方面，空白組和假手術組未見明顯的壞死及纖維細胞形成等異常；模型組可見較多纖維細胞形成，伴有較多的淋巴細胞、粒細胞等炎性細胞浸潤; 清腸合劑組與透明質酸鈉組炎癥情況較模型組均有不同程度的減輕，見圖3。炎癥評分與纖維評分方面，與空白組和假手術組比較，模型組炎癥評分與纖維評分升高（P＜0.05）；與模型組相比，清腸合劑組評分均顯著降低（P＜0.05），但透明質酸鈉組與模型組間差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

3 討論

腹腔粘連發病機制復雜，目前暫無推廣價值較高的治療方法和預防措施，也缺乏針對其發生機制的相關研究。研究表明，透明質酸鈉可以有效減少大鼠術后腹腔粘連的發生率［16-17］，其在炎癥治療中也起到了關鍵的作用［18-19］。本研究通過動物實驗驗證清腸合劑改善術后腹腔粘連的效果，并將其療效與透明質酸鈉做對比，認為其可能的機制是通過調控Th1細胞因子IFN-γ、Th2細胞因子IL-4和信號轉導蛋白STAT-6的表達激活抗炎作用，降低炎癥反應水平，減少纖維細胞形成。通常手術所造成的組織損傷、缺血缺氧、毛細血管增生會破壞細胞外基質中纖維蛋白沉積與溶解之間的平衡，隨后的愈合過程會刺激組織粘連，引起炎癥反應。IL-4是一種抗炎因子，可以促進抗炎反應，降低炎癥細胞的活性和炎性因子的產生，并可能通過影響成纖維細胞的活性從而影響粘連形成［11］。STAT-6被認為是IL-4信號傳導的主要介質之一，兩者有著密不可分的聯系，STAT-6的活化可以促進抗炎因子產生，進而抑制腹腔粘連中的炎癥反應［10］。炎癥反應發生時，腸上皮內淋巴細胞也會被激活而分泌IFN-γ、IL-10等因子來參與炎癥反應，發揮相應作用［20］。此外，有研究認為纖維蛋白的形成與凝血酶密切相關，作為血液凝血級聯反應中的主要效應蛋白酶，腹腔內的凝血酶會觸發纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，Th1細胞因子IFN-γ和Th2細胞因子IL-4也可能通過影響多種免疫炎癥相關的細胞和分子通路，對凝血酶的產生和活性產生影響［21］。

中醫將腹腔粘連歸結于腸結、癥瘕積聚等范疇，本病多由術后損傷腸絡，氣血虧虛，推動無力，滲液為痰，溢血為瘀，痰瘀內閉，滯于腸中，久則腸中氣機痞塞，糟粕秘結，終致腸腑閉塞，通降失調而發病［22］。在“六腑以通為用”的理論指導下，治療總原則當以“理氣通腑，活血化瘀”為要［23］。清腸合劑以“理氣通腑，活血化瘀”為基本治則，方藥組成以大承氣湯為基礎。楊有勝等［24］研究表明，復方大承氣湯灌腸可有效改善粘連性腸梗阻的癥狀， 并能降低血清C反應蛋白、中性粒細胞及白細胞等炎癥因子水平。清腸合劑由大承氣湯加減化裁而來，多用于防治術后腸粘連，前期本中心應用其治療取得了良好的效果［12］，方中大黃、芒硝瀉下攻積，炒桃仁、赤芍活血化瘀，木香行氣止痛，枳實、厚樸、炒萊菔子共奏降氣消痞除滿之功，諸藥合用，軟堅散結，通降六腑。

本研究顯示經清腸合劑處理后，大鼠粘連組織的炎癥水平和纖維化程度顯著降低。在RT-qPCR和Western blot實驗中，清腸合劑組和透明質酸鈉組的抗炎因子IL-4、STAT-6 mRNA和蛋白表達水平顯著提高，而促炎因子IFN-γ mRNA和蛋白表達水平明顯降低；此外，在Western blot實驗中進一步證實了藥物干預后粘連組織抗炎因子IL-10表達升高，這提示清腸合劑改善腹腔粘連的機制可能與通過調節Th1、Th2細胞因子來降低炎癥反應水平有關，可以從Th1、Th2細胞因子入手來防治術后腹腔粘連。與此同時，本研究仍存在一定的局限性，其一，本研究為動物體內實驗，對于清腸合劑在人體術后腹腔粘連治療中的作用效果尚不明確，仍需進一步研究；其二，本研究未進行細胞實驗驗證清腸合劑含藥血清抑制炎癥反應的具體作用機制，可在后續的研究中進一步開展。

綜上所述，清腸合劑可能通過調控Th1細胞因子IFN-γ、Th2細胞因子IL-4和信號轉導蛋白STAT-6的表達來降低炎癥反應水平，從而調節免疫細胞活性，影響纖維組織形成，最終改善術后腹腔粘連。本研究初步驗證了清腸合劑通過調控Th1、Th2細胞因子的表達改善術后腹腔粘連的效果，預期進一步揭示腹腔粘連的發病機制與炎癥以及免疫之間的關系，可以為預防術后腹腔粘連提供新的治療方案，從而降低患者腹部術后腹腔粘連的發生率，為臨床治療提供新的思路。

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（2024-08-19收稿 2024-10-10修回）

（本文編輯 胡小寧）