脂質相關指數與糖尿病腎病相關性研究

摘要：目的 通過觀察脂質相關指數在不同分期糖尿病腎病（DKD）的表達來探討其與DKD的相關性。方法 將265例2型糖尿病（T2DM）患者分為T2DM組106例和DKD組159例。根據估算腎小球濾過率（eGFR）水平將DKD組分DKD-G2組（59例）DKD-G3組（59例）、DKD-G4組（41例）。收集患者甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白（Apo）A、Apo B、尿白蛋白/尿肌酐比值（UACR）等，計算eGFR，計算甘油三酯-葡萄糖指數（TyG）、內臟脂肪指數（VAI）、血漿致動脈粥樣硬化指數（AIP）、分析TyG、VAI、AIP不同組間差異及與eGFR、UACR的相關性；多重線性回歸分析DKD腎損傷的影響因素，繪制受試者工作特征（ROC）曲線評估TyG、VAI、AIP預測效能。結果 不同分期DKD組患者TyG、VAI、AIP高于T2DM組，隨病程進展，各指數呈升高趨勢（P＜0.05）。DKD患者的TyG、VAI、AIP與eGFR呈負相關（r分別為-0.396、-0.425、-0.519，P＜0.01），與UACR呈正相關（r分別為0.482、0.479、0.583，P＜0.01）。多重線性回歸結果顯示VAI、AIP為eGFR的影響因素，TG、HDL-C、LDL-C、Apo B、VAI、AIP為UACR的影響因素（P＜0.01）。ROC曲線顯示TyG、VAI、AIP曲線下面積為0.902（0.866～0.937）、0.969（0.953～0.986）、0.958（0.937～0.979）。結論 TyG、VAI、AIP與DKD進展相關，對DKD有一定預測價值，可作為DKD發生發展評估的生物學指標。

關鍵詞：糖尿病腎病；甘油三酯類；葡萄糖；腹內脂肪；動脈粥樣硬化；危險因素

中圖分類號：R587.1 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20241059

Correlation between lipid correlation index and diabetic kidney disease

GU Wei， ZHANG Huina， HOU Liping， YU Min， CHENG Lirong

Department of Endocrinology， Harrison International Peace Hospital， Hengshui 053000， China

Abstract： Objective To investigate the correlation between lipid-related index and diabetic kidney disease （DKD） by observing the expression levels of lipid-related index in different stages of DKD. Methods A total of 265 patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） were divided into the T2DM group （n=106） and the DKD group （n=159）. According to estimated glomerular filtration rate （eGFR） level， the DKD group was sub-divided into the DKD-G2 group （n=59）， the DKD-G3 group （n=59） and the DKD-G4 group （n=41）. Data of triglycerides （TG）， total cholesterol （TC）， high density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， apolipoprotein A （Apo A）， Apo B and urinary albumin/urinary creatinine ratio （UACR） were collected. Gomerular filtration rate （eGFR）， triglyceride-glucose index （TyG）， visceral adiposity index （VAI） and atherogenic index of plasma （AIP） were calculated. The differences of TyG， VAI and AIP between different groups and their correlation with eGFR and UACR were analyzed. Multiple linear regression analysis of DKD renal injury factors was conducted. Receiver operating characteristic （ROC） curves were drawn to evaluate the predictive efficiency of TyG， VAI， and AIP. Results The levels of TyG， VAI and AIP were significantly higher in the DKD group compared to the T2DM group， and these indices exhibited an increasing trend with disease progression （P＜0.05）. Furthermore， there was a negative correlation between TyG， VAI， AIP and eGFR （r=-0.396， -0.425， -0.519， P＜0.01）， and a positive correlation between UACR and eGFR （r=0.482， 0.479 and 0.583， P＜0.01） in DKD patients. Multiple linear regression results showed that VAI and AIP were" independent risk factors for eGFR， and TG， HDL-C， LDL-C， Apo B and VAI were influencing factors of UACR （P＜0.05）. The ROC curve analysis revealed that the areas under the curves for TyG， VAI and AIP were 0.902 （0.866-0.937）， 0.969 （0.953-0.986） and 0.958 （0.937-0.979） respectively. Conclusion The levels of TyG， VAI and AIP are correlated with the progression of DKD， and have predictive value for the occurrence and development of DKD. These biomarkers can be used as a biological indicator to evaluate the occurrence and development of DKD.

Key words： diabetic kidney diseases; triglycerides; glucose; intra-abdominal fat; atherosclerosis; risk factors

糖尿病腎病（diabetic kidney diseases，DKD）是糖尿病微血管并發癥之一，主要表現為腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）下降和（或）尿蛋白升高。全球約3%的新診斷2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者在確診時已經患有DKD，剩余患者中有20%～30%最終也會發展為DKD［1］。血脂異常是心血管疾病的常見危險因素，也是慢性腎臟疾病（chronic kidney disease，CKD）和T2DM患者病死率升高的主要原因［2］。同時，肥胖和代謝綜合征也與DKD的發生發展密切相關［3］。脂質代謝失調可使多個器官出現異位脂質積累，進而出現脂毒性損傷［4］。脂質相關指數，如甘油三酯-葡萄糖指數（triglyceride glucose index，TyG）［5］、內臟脂肪指數（visceral adiposity index，VAI）［6］、血漿致動脈粥樣硬化指數（atherogenic index of plasma，AIP）［7］較血脂生化指標更好地反映代謝異常及其帶來相關風險。目前關于上述3個脂質相關指數與DKD相關性的研究相對較少，尤其在不同分期DKD患者中的臨床觀察尚無相關報道。因此，本研究旨在觀察脂質相關指數在不同分期DKD患者中的水平及其與DKD的相關性，以期為DKD的早期評估提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2022年12月—2023年12月哈勵遜國際和平醫院內分泌科、腎內科住院的T2DM患者265例。納入標準：（1）年齡18～75歲，男女不限。（2）符合診斷標準的T2DM（無并發癥）、DKD患者（初診）。T2DM診斷參照《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》［8］。DKD診斷參照《中國糖尿病腎臟病防治指南（2021年版）》［9］。排除標準：（1）合并糖尿病急性并發癥。（2）T2DM合并嚴重心功能不全、腦血管事件、肝功能不全、應激狀態（感染、外傷、休克）、惡性腫瘤、急慢性胰腺炎。（3）疑似家族性高甘油三酯血癥或3個月內服用過降脂藥物。（4）臨床資料不完整。本研究已通過哈勵遜國際和平醫院倫理委員會批準（批準文號：2023125）。265例中DKD組159例，其中男84例，女75例，平均年齡（59.24±12.10）歲，根據估算腎小球濾過率（eGFR）水平分為：DKD-G2組59例［eGFR 60～89 mL·min-1·（1.73 m2）-1］，DKD-G3組59例［eGFR 30～59 mL·min-1·（1.73 m2）-1］，DKD-G4組41例［eGFR 15～29 mL·min-1·（1.73 m2）-1］；T2DM組106例，其中男60例，女46例，平均年齡（53.79±12.50）歲。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集所有患者的性別、年齡、體質量、身高、腰圍（WC）、體質量指數（BMI）、病程等基本信息。

1.2.2 指標檢測 收集所有患者入院后次日清晨空腹8 h以上靜脈血，使用美國BIO-RAD VARIAN II糖化血紅蛋白儀檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）；使用美國貝克曼AU-5800全自動生化分析儀測定空腹葡萄糖（FPG）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白（Apo）A、Apo B、尿素（BUN）、血肌酐（SCr）水平。留取清晨尿液標本（中段尿）2次（不同日），使用美國SYSMEX UF-1000i全自動尿液分析儀測定尿沉渣；使用國賽全自動特定蛋白儀測定尿白蛋白/尿肌酐比值（UACR）。使用CKD-EPI公式計算eGFR，具體為女性：若SCr≤7 mg/L，eGFR=151×（SCr/0.7）?0.328×0.993年齡；若SCr＞7 mg/L，eGFR=151×（SCr/0.7）?1.210×0.993年齡。男性：若SCr≤9 mg/L，eGFR=149×（SCr/0.9）?0.415×0.993年齡；若SCr＞9 mg/L，eGFR=149×（SCr/0.9）?1.210×0.993年齡。

1.2.3 脂質相關指數 TyG=Ln［TG（mg/dL）×FBG（mg/dL）/2］；VAI（男性）=WC（cm）/［39.68+1.88×BMI（kg/m2）］×［TG（mmol/L）/1.03］×［1.31/HDL-C（mmol/L）］；VAI指數（女性）=WC（cm）/［36.58+1.89×BMI（kg/m2）］×［TG（mmol/L）/0.81］×［1.52/HDL-C（mmol/L）］；AIP=ln［TG（mmol/L）/HDL-C（mmol/L）］。

1.3 統計學方法 采用SPSS 26.0軟件分析數據，正態分布的計量資料以[[x] ±s]表示；多組間比較采用單因素方差分析（符合正態分布、方差齊），否則采用非參數檢驗；分類變量采用例表示，組間比較采用χ2檢驗；Pearson相關分析用于數據符合正態分布且方差齊的兩變量間相關性分析；多重線性逐步回歸進行影響因素分析；繪制受試者工作特征（ROC）曲線，并計算曲線下面積（AUC），對各檢驗指標的診斷價值進行分析，并計算診斷的敏感度、特異度和臨界值（Cut-off值）。P＜0.05為差異有統計學意義。使用GraphPad Prism 9.5.1軟件進行圖表制作。

2 結果

2.1 入組患者一般臨床資料和生化指標比較 與T2DM組比較，三組DKD患者的病程、TG、SCr、UACR升高，且DKD各組間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；與T2DM組及DKD-G2組比較，DKD-G3及DKD-G4組TC、BUN升高，Apo A下降（P＜0.05），各組性別、BMI、FBG、HbA1c比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 4組患者TyG、VAI、AIP比較 隨著病程的進展，TyG、VAI、AIP呈升高趨勢，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 TyG、VAI、AIP與DKD腎臟損傷的相關性分析 DKD組患者的TyG、VAI、AIP與eGFR水平呈負相關，與UACR水平呈正相關。見表3。

2.4 DKD患者eGFR和UACR的影響因素評估 以eGFR、UACR為因變量，以糖脂代謝相關指標為自變量進行多重線性回歸分析。模型1納入了與eGFR和UACR相關的所有因素，分別為病程、TC、TG、BMI、HbA1c、HDL-C、LDL-C、Apo A、Apo B、BUN、SCr、TyG、VAI、AIP；模型2則僅納入了血脂及脂質相關指數，包括TC、TG、HDL-C、LDL-C、Apo A、Apo B、TyG、VAI、AIP。結果顯示，VAI、AIP為eGFR的影響因素，TG、HDL-C、LDL-C、Apo B、VAI、AIP為UACR的影響因素，見表4、5。

2.5 TyG、VAI、AIP對DKD的預測效能 TyG、VAI、AIP對DKD的發生均有預測價值，AUC分別為0.902、0.969、0.958，最佳臨界值分別為9.679、2.701、0.314，聯合預測AUC為0.973。見表6、圖1。

3 討論

全球糖尿病導致的終末期腎病發病形勢嚴峻，患病率高達29.7%［10］。中國T2MD人群中DKD患病率升至21.8%［11］。傳統DKD的診斷依賴于24 h尿蛋白、UACR及eGFR的評估，但缺乏更加早期的風險預測指標，同時，基于降糖、降壓等方面的治療效果欠佳。近年研究發現DKD腎臟內存在明顯的脂質沉積及脂毒性損傷，脂代謝與DKD關系密切［12］。本研究團隊前期研究也發現隨著DKD的病情進展，腎組織內脂質沉積加重，連接黏附分子樣蛋白L（JAML）/沉默信息調節因子1（Sirt1）脂質從頭合成通路表達異常［13］。因此，本研究進一步通過觀察脂質相關指數在不同分期DKD中的臨床特點，評估其對DKD的預測效能，為DKD的早期預測提供一定的數據支持。

TyG于2008年首次被提出，與胰島素抵抗密切相關［14］。研究表明，炎癥介質可使包括腎臟在內的器官局部的脂質代謝障礙持續存在，導致其功能受損，其中TyG與腎損傷相關［15］。Srinivasan等［16］研究指出較高水平的TyG與糖尿病視網膜病變和腎病存在相關性，可用于臨床中監測糖尿病患者的代謝指標。Pan等［17］認為TyG升高的住院患者發生下肢血管狹窄和腎微血管損傷的風險較高。本研究發現不同分期DKD組TyG均較T2DM組明顯升高，且病情越重，TyG越高，TyG與eGFR呈負相關，與UACR呈正相關，但不是DKD腎損傷的獨立影響因素，這與之前李雋等［18-19］研究結論稍有差異，分析可能因為本次研究多重線性回歸分析建立的模型納入了較多的糖脂代謝相關指標，導致了結論差異。本研究還發現TyG對DKD具有較高的預測價值（AUC=0.902，敏感度82.4%，特異度85.8%），臨界值為9.679。

VAI是一個基于人體測量參數和代謝參數來評估內臟脂肪功能的性別特異性指數［20］，間接反映脂肪細胞因子的產生及分解，是BMI、WC、TG和HDL-C無法單獨表示的［21］。研究發現，VAI與腎功能下降密切相關，高VAI者腎功能下降風險較高［22］。VAI與中國成人DKD的發生獨立相關，且可能是評估新診斷T2DM患者早期腎損傷的快速可靠的工具，較高的累積平均VAI與較高的復合腎病結局風險相關［23-24］。本研究發現VAI在不同分期DKD中逐步升高，且與eGFR呈負相關，與UACR呈正相關，是DKD腎損傷的獨立影響因素，對DKD具有較高的預測價值（AUC=0.969，敏感度92.5%，特異度90.6%），臨界值為2.701。

AIP是用于預測脂質代謝紊亂的敏感指標［25］。國外有關AIP的研究主要集中在糖尿病性大血管并發癥，罕有與DKD的相關性研究。Neelam等［26］研究發現AIP在評估T2DM微血管并發癥風險中具有重要作用，特別是當血脂接近正常或未出現異常時。Xu等［27］發現AIP與糖尿病微血管并發癥的發生和嚴重程度呈正相關，它可以預測糖尿病微血管并發癥在T2DM中的存在，特別是對于65歲以下患有DKD合并糖尿病視網膜病變的患者。本研究發現AIP在不同分期DKD中逐步升高，且與eGFR呈負相關，與UACR呈正相關，是DKD腎損傷的獨立影響因素，對DKD具有較高的預測價值（AUC=0.958，敏感度87.4%，特異度93.4%），臨界值為0.314。

綜上所述，TyG、VAI、AIP可早期預測DKD的發生發展，臨床中可通過上述指數的早期評估來預測DKD發生，從而進行早期干預，降低DKD進入終末期腎病及發生死亡的風險。但本研究存在一定的局限性，如研究為單中心、回顧性研究，且樣本量較少，還需擴大樣本量及進行前瞻性研究。同時，本團隊正在進行基于脂代謝相關指標的DKD預測模型建立及外部驗證，期待研究成果能為DKD提供早期有效的預測價值。

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（2024-08-06收稿 2024-09-23修回）

（本文編輯 胡小寧）