來曲唑與尿促性素聯合應用對多囊卵巢綜合征不孕癥患者血清性激素水平的影響

【摘要】目的分析在多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）不孕癥治療中，來曲唑與尿促性素聯合應用對患者血清性激素水平的影響。方法選取2022年7月—2023年12月醫院診治的50例PCOS不孕癥患者作為研究對象，依據治療方案的不同分為對照組和研究組，各25例。對照組采用來曲唑治療，研究組采用來曲唑聯合尿促性素治療，比較2組血清性激素水平、子宮內膜與排卵情況、妊娠情況和不良反應發生情況。結果治療后，與對照組相比，研究組雌二醇（estradiol，E2）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）水平均更高，黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平更低，差異有統計學意義（Plt;0.05）。治療后，研究組子宮內膜厚度、成熟卵泡數、排卵數量、排卵率水平均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。隨訪6個月，與對照組相比，研究組妊娠率更高，早期流產率更低，差異有統計學意義（P＜0.05）。2組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論采用來曲唑聯合尿促性素治療PCOS不孕癥可改善患者性激素水平，提高排卵率和妊娠率，且不良反應少，推薦使用。

【關鍵詞】來曲唑；尿促性素；多囊卵巢綜合征；不孕癥；血清性激素

文章編號：1672-1721（2024）18-0032-03文獻標志碼：A中國圖書分類號：R711.75；R711.6

PCOS是常見婦科疾病，其病因較為復雜，可能是環境與遺傳因素綜合作用的結果。由于患者卵泡選擇障礙，無法出現優勢卵泡，進而因排卵障礙無法受孕。對于有生育需求的患者，臨床治療的首要目標是誘發排卵，從而達到妊娠的目的[1]。與手術相比，藥物治療更為方便，且安全性更高，因此是臨床首選方法。克羅米芬是促排卵的臨床首選藥物，但有相當一部分患者存在藥物抵抗情況，這部分患者可使用具有高度特異性的第三代芳香化酶抑制劑—來曲唑進行治療。來曲唑能有效解除雌激素對下丘腦和（或）腺垂體促性腺激素細胞的負反饋作用，增加促性腺激素分泌，還能提高卵泡對FSH的敏感性，這均能達到促排卵目的[2-3]。此外，相比于克羅米芬，來曲唑不會影響到宮頸黏液的分泌，能避免影響精子活動，從而為妊娠創造更好的條件[4]。尿促性素常被用來配合來曲唑治療無排卵性不孕癥，能通過促FSH分泌促使卵泡發育和成熟，增強促排卵作用。本研究就來曲唑與尿促性素聯合治療PCOS不孕癥的效果展開探究，報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

研究對象為2022年7月—2023年12月醫院診治的50例PCOS不孕癥患者，依據治療方案的不同將患者分為對照組和研究組，各25例。對照組年齡21～35歲，平均（28.72±2.67）歲；PCOS病程1～12年，平均（6.51±0.85）年；不孕年限1～6年，平均（2.45±0.43）年。研究組年齡20～37歲，平均（28.77±2.61）歲；PCOS病程1～11年，平均（6.48±0.83）年；不孕年限1～5年，平均（2.42±0.41）年。2組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會審批，患者及其家屬知情并簽署知情同意書。

納入標準：符合PCOS[5]與排卵障礙性不孕癥[6]診斷標準；子宮、輸卵管形態、功能正常，可正常妊娠；配偶精液檢查正常且性生活正常。

排除標準：近期使用過激素類藥物治療，可能對研究結果造成影響；對研究用藥過敏；存在子宮肌瘤、盆腔粘連情況或存在卵巢手術史；其他原因引起的不孕癥；存在不明原因的陰道出血情況。

1.2方法

對照組服用來曲唑（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H19991001，規格2.5 mg/片）治療。月經周期的第2天—第5天開始服用藥物，5 mg/次，1次/d，用藥5 d后停藥，從月經第10天開始，持續觀察卵泡直徑變化，若優勢卵泡直徑不足14 mm，判定治療失敗，在下次月經周期繼續進行治療。

研究組在上述用藥基礎上加用尿促性素（馬鞍山豐原制藥有限公司，國藥準字H20045720，規格75 U/支）治療，在月經第10天通過B超觀察無優勢卵泡后肌內注射75 U藥物，1次/d，用藥4～12 d內觀察卵泡直徑情況，根據優勢卵泡數量調整藥物用量，若優勢卵泡=3枚，則取消本周期。

2組均在優勢卵泡=18 mm、子宮內膜厚度=7 mm后肌注5 000～10 000 U注射用絨促性素（馬鞍山豐原制藥有限公司，國藥準字H34023361，規格1 000 U/支），隔天監測排卵情況并囑咐患者同房。排卵后指導患者服用地屈孕酮片（上海醫藥分銷控股有限公司，國藥準字H20090470，規格10 mg/粒），2次/d，10 mg/次，持續用藥14 d后確定是否妊娠，未成功則進行下一周期治療。共治療3個月經周期，最終未成功判定為治療失敗。

1.3觀察指標

（1）性激素水平。在治療前與1個治療周期后抽取患者空腹靜脈血并離心處理，離心速率為3 000 r/min、時間15 min，取血清后使用全自動生化分析儀檢測LH、E2、FSH水平。（2）子宮內膜與排卵情況。在治療前與1個治療周期后使用超聲進行檢查，指導患者盡量排空膀胱讓子宮處于自然狀態，將套有一次性避孕套的超聲探頭放入患者陰道內直至后穹隆，距宮底1 cm處垂直測量子宮壁基層與內膜交界面的距離，得到子宮內膜厚度，同時觀測成熟卵泡數、排卵數量，統計排卵率。（3）妊娠情況。治療后進行為期6個月的隨訪，統計2組妊娠率和早期流產率。（4）不良反應。統計患者治療期間惡心嘔吐、頭暈頭痛、陰道流血等發生情況。

1.4統計學方法

應用SPSS 21.0統計學軟件處理數據，計量資料以x±s表示，采用t檢驗，計數資料以百分比表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1性激素水平

治療前，2組各項性激素水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，2組FSH、E2水平升高，LH水平下降，且研究組變化幅度更大，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2子宮內膜與排卵情況

治療前，2組子宮內膜厚度、成熟卵泡數量、排卵數量、排卵率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，2組子宮內膜厚度、成熟卵泡數量、排卵數量和排卵率均提高，且研究組高于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表2。

2.3妊娠情況

隨訪6個月，與對照組比，研究組妊娠率更高，早期流產率更低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

2.4不良反應

2組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

3討論

不孕癥是臨床常見問題，會影響到家庭關系，降低患者生活質量。導致女性不孕的原因較多，其中PCOS有關的排卵障礙是常見原因之一。PCOS首次被報道時間是20世紀30年代，但迄今為止，臨床依舊未完全明確其發病機制。有研究指出，在PCOS發生發展過程中，會出現垂體對促性腺激素釋放激素高度敏感性情況[7]。這一生理病理變化會導致LH水平升高并刺激卵巢間質與卵泡膜細胞，從而生成大量雄激素，卵泡的生長發育也會受到影響。不僅如此，卵巢內的小卵泡還會在早卵期持續性分泌E2，該激素持續正反饋于下丘腦與垂體也會導致LH水平的無周期性持續升高。由于無法出現LH峰，不能誘發排卵，臨床最終表現為不孕。

促排卵是治療PCOS不孕癥的關鍵，藥物是最常用的治療方法。在相關藥物中，克羅米芬有著將近80%的促排卵率，但其抗雌激素效應會影響子宮內膜發育，子宮內膜容受性較差時受精卵難以著床，同時該藥物還會導致宮頸液變得黏稠，影響精卵結合，患者的妊娠率并不高[8]。來曲唑屬于新一代的促排卵藥物，其促排卵作用與可抑制機體芳香化酶有關，雄激素在向雌激素轉化時，該酶是非常重要的原料，隨著酶活性下降，雌激素水平下降，對下丘腦和（或）腺垂體促性腺激素細胞的負反饋作用也會因此解除，這能促進FSH分泌及卵泡的發育，達到排卵的目的。除了對中樞的影響外，來曲唑在外周還會抑制雄激素向雌激素轉化，雄激素水平升高會促進FSH受體表達，卵泡對FSH的敏感性也會上升。此外，來曲唑還會對卵泡內的胰島素樣生長因子-1產生刺激作用，這能強化FSH對卵泡的募集作用。除了正向作用外，該藥物并不會與雌激素受體結合，不會對相應靶器官產生負面影響[9]。來曲唑半衰期也比較短，在體內會被快速清除，因此不會對子宮內膜與宮頸黏液造成影響，還能為妊娠創造更好的條件。尿促性素屬于PCOS促排卵二線藥物，由75 U FSH與75 U LH組成，表現出較強的藥理作用。當口服來曲唑促卵泡增長不明顯或無優勢卵泡生長時，可以聯合使用尿促性素促進卵泡發育[10]。

本研究結果顯示，研究組性激素、子宮內膜和排卵情況改善幅度更大，妊娠率更高，早期流產率更低，差異有統計學意義（P＜0.05）。卵泡的正常生長發育要經歷4個階段，其中包括初始募集與周期性募集2個階段。在初始募集中，PCOS患者會出現相比于正常人群更多的卵泡，這一情況的出現會抑制下一階段的募集反應[11]。在卵泡早期發育階段，雄激素在刺激竇前與小竇狀卵泡發育時也會對卵泡的周期性募集和成熟產生抑制作用。因此在促PCOS患者排卵時，不僅要注意采取有關措施促使卵泡發育，也要盡可能控制雄激素水平，避免多卵泡發育導致多胎妊娠的出現。來曲唑與尿促性素聯合應用能協同調節性激素水平，為促排卵奠定良好基礎。卵泡發育成熟會促進雌激素分泌，子宮內膜厚度也會受雌激素影響而增加，從而提升子宮內膜容受性。同時，來曲唑較短的半衰期又會讓雌激素在卵泡發育后期的刺激作用消失，患者不僅能成功妊娠，還能有效防止過度刺激可能導致的流產。

本次研究結果還顯示，2組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示聯合用藥方案有著較高的安全性。對于PCOS不孕癥患者來講，尿促性素通常不作為一線促排卵藥，這是由于尿促性素容易引起多胎妊娠與卵巢過度刺激綜合征等發生。但是，聯合用藥可以有效減少尿促性素的用量，尿促性素會在來曲唑后使用，可以更好地控制劑量，減少不良情況發生[12]。在實際治療中，患者應當首先服用來曲唑，如果形成優勢卵泡，可以單獨使用藥物，如果促卵泡增長不明顯，當經過卵泡的初始募集后，可肌注尿促性素來減少多卵泡發育。治療期間也要加強監測，避免因為患者對尿促性素過于敏感而發生相關風險事件。但本次研究并未對尿促性素的安全劑量展開探究，后續有待進一步圍繞藥物的起始用量、應用時間等展開進一步探究，從而優化治療方案。

綜上所述，來曲唑與尿促性素聯合應用可有效改善多囊卵巢綜合征不孕癥患者血清性激素水平，促使子宮內膜增厚，促進排卵，提高妊娠率，安全性較高，值得推廣。

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（編輯：徐亞麗）