血清淀粉樣蛋白A、白介素6、腫瘤壞死因子α及微小RNA在膿毒癥并發急性腎損傷患兒中的表達及預后評估價值研究

【摘要】 背景 急性腎損傷（AKI）是膿毒癥常見并發癥，機體免疫-炎癥指標是預測膿毒癥并發AKI患兒預后的常用指標，目前從微小RNA（miR）方面評估的研究較少，有待臨床探究。目的 探究血清淀粉樣蛋白A（SAA）、白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）及miR在膿毒癥并發AKI患兒中的表達，并分析其對預后的評估價值。方法 選取2020年3月—2023年3月平頂山市第一人民醫院收治的100例膿毒癥并發AKI患兒為觀察組，另選取同期80例單純膿毒癥患兒為對照組。收集患者一般資料，酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清SAA、IL-6、TNF-α水平，采用實時熒光定量PCR法檢測miR-21-3p、miR-182-5p、miR-128-3p相對表達量。比較兩組序貫性器官功能衰竭（SOFA）評分、急性生理與慢性健康（APACHE Ⅱ）評分。采用Pearson相關性檢驗分析血清SAA、IL-6、TNF-α及miR水平與SOFA、APACHE Ⅱ評分的相關性。繪制受試者工作特征（ROC）曲線探究血清SAA、IL-6、TNF-α及miR水平對膿毒癥并發AKI患兒死亡的預測價值并計算ROC曲線下面積（AUC）。結果 觀察組SOFA評分、APACHE Ⅱ評分、血清SAA、IL-6、TNF-α、miR-21-3p、miR-182-5p、miR-128-3p水平均高于對照組（Plt;0.05）。住院28 d后觀察組74例患兒生存，26例患兒死亡。生存患兒血清SAA、IL-6、TNF-α、miR-21-3p、miR-182-5p、miR-128-3p均低于死亡患兒（Plt;0.05）。血清SAA、IL-6、TNF-α、miR-21-3p、miR-182-5p、miR-128-3p與SOFA、APACHE Ⅱ評分均呈正相關（Plt;0.05）。ROC曲線結果顯示聯合預測的AUC為0.926（95%CI=0.856～0.969，Plt;0.05）。結論 膿毒癥并發AKI患兒血清SAA、IL-6、TNF-α、miR-21-3p、miR-182-5p、miR-128-3p異常高表達，臨床檢測各項指標水平對患兒預后評估有較高價值及預警作用。

【關鍵詞】 膿毒癥；急性腎損傷；血清淀粉樣蛋白A；白介素6；腫瘤壞死因子α

【中圖分類號】 R 631 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0763

Expression and Prognostic Value of Serum SAA，IL-6，TNF-α and microRNAs in Children with Sepsis Complicated with Acute Kidney Injury

WANG Linna*，ZHANG Jinghui

Neonatal Intensive Care Unit，the First People's Hospital of Pingdingshan，Pingdingshan 467000，China

*Corresponding author：WANG Linna，Associate chief physician；E-mail：zhangqian2177@163.com

【Abstract】 Background Acute kidney injury（AKI）is a common complication of sepsis. Immune-inflammatory markers are commonly used to assess the prognosis of these patients. However，studies evaluating microRNAs（miR）in this context are scarce，indicating a need for further clinical investigation. Objective To investigate the expression of serum amyloid A（SAA），interleukin-6（IL-6），tumor necrosis factor alpha（TNF-α），and miR in pediatric patients with sepsis-induced AKI and analyze their prognostic assessment value. Methods This study included 100 pediatric patients with sepsis-induced AKI admitted to the First People's Hospital of Pingdingshan from March 2020 to March 2023 as the observation group，and 80 pediatric patients with sepsis alone as the control group. General patient data were collected，and serum levels of SAA，IL-6，and TNF-α were measured using enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）. The relative expression of miR-21-3p，miR-182-5p，and miR-128-3p was quantified using real-time quantitative PCR. The Sequential Organ Failure Assessment（SOFA）score and the Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ（APACHE Ⅱ）score were compared between the groups. Pearson correlation analysis was used to evaluate the relationship between the levels of serum SAA，IL-6，TNF-α，and miRs and the SOFA and APACHEⅡ scores. Receiver operating characteristic（ROC）curves were plotted to explore the predictive value of these markers for mortality in pediatric patients with sepsis-induced AKI and to calculate the area under the ROC curve（AUC）. Results The observation group showed significantly higher SOFA scores，APACHE Ⅱ scores，and levels of serum SAA，IL-6，TNF-α，miR-21-3p，miR-182-5p，and miR-128-3p compared to the control group（Plt;0.05）. After 28 days of hospitalization，74 patients in the observation group survived，while 26 died. Surviving patients had lower levels of serum SAA，IL-6，TNF-α，miR-21-3p，miR-182-5p，and miR-128-3p compared to those who died（Plt;0.05）. Levels of serum SAA，IL-6，TNF-α，miR-21-3p，miR-182-5p，and miR-128-3p were positively correlated with SOFA and APACHEⅡ scores（Plt;0.05）. ROC curve results showed a combined predictive AUC of 0.926（95%CI=0.856-0.969，Plt;0.05）. Conclusion The serum levels of SAA，IL-6，TNF-α，miR-21-3p，miR-182-5p，miR-128-3p are abnormally high in children with sepsis complicated with AKI. Clinical detection of these indicators has a high value and early warning effect on the prognosis of children.

【Key words】 Sepsis；Acute kidney injury；Serum amyloid A；Interleukin-6；Tumor necrosis factor alpha

膿毒癥是因感染造成免疫反應失調累及機體各系統導致的各器官功能障礙，世界范圍內每年有120萬例膿毒癥患兒，病死率達4%～50%；急性腎損傷（AKI）是威脅膿毒癥患兒生命的常見并發癥之一［1-2］。血清淀粉樣蛋白A（SAA）對機體感染、炎癥刺激過程具有調控作用，有研究表明SAA與膿毒癥嚴重程度有關，在膿毒癥休克中呈高表達［3-4］。白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）是臨床常用免疫炎性因子，在膿毒癥患兒全身炎癥反應進展過程中可促使機體炎癥加重［5］。微小RNA（microRNAs，miR）作為基因調控因子可調節機體免疫炎癥反應、細胞增殖等多種生物學功能，在腎臟疾病中發揮重要作用，研究表明miR參與了AKI的發生、發展進程［6］。但miR-182-5p、miR-21-3p、miR-128-3p在膿毒癥并發AKI患兒的研究較少，基于此，本研究嘗試聯合血清SAA、IL-6、TNF-α及miR評估膿毒癥并發AKI患兒預后，旨在為患兒的早期臨床干預提供參考，改善患兒預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020年3月—2023年3月平頂山市第一人民醫院收治的100例膿毒癥并發AKI患兒為觀察組，另選取同期80例單純膿毒癥患兒為對照組。納入標準：（1）膿毒癥診斷符合《兒童膿毒性休克（感染性休克）診治專家共識（2015版）》［7］；（2）AKI診斷符合改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）急性腎損傷臨床實踐指南［8］，符合以下任意1項①血肌酐（Scr）水平上升至基線150%，②48 h內Scr較基線上升26.5 μmol/L，③尿量連續6 h以上減少（lt;0.5 mL·kg-1·h-1）；（3）無免疫抑制劑、激素長期用藥史。排除標準：（1）存在急、慢性腎衰竭史；（2）有腎臟移植手術史；（3）病情危急，入院24 h內死亡；（4）有腎毒性藥物用藥史；尿路梗阻、腎炎等腎后性因素所致AKI；（5）近期曾接受造影劑檢查；（6）伴有良、惡性腫瘤疾病。本研究通過平頂山市第一人民醫院倫理委員會審核（審核號：202003268），所有患兒家屬知情同意并簽字。

1.2 方法

1.2.1 SAA、IL-6、TNF-α檢測：于入院次日采集4 mL

空腹肘靜脈血，以3 500 r/min離心10 min（離心半徑

8 cm），取血清，采用磁敏免疫分析儀（深圳博識診斷技術有限公司，型號：M16），以酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清SAA、IL-6、TNF-α水平。

1.2.2 miR檢測：于入院次日采集4 mL空腹肘靜脈血，離心處理，采用實時熒光定量PCR法檢測miR。應用血清RNA提取分離試劑（德國Qiagen公司）進行總RNA提取，加入特異性反轉錄引物，進行逆轉錄，取cDNA，加入引物進行PCR擴增反應，反應條件：95℃ 2 min，95℃ 30 s，62℃ 30 s，72℃ 20 s，共40個循環。以U6為內參基因，引物序列如下，miR-21-3p正向：5'-ACTCCTACGACTTAGACATG-3'，反向：5'-GACTGTATGCTGTCGTAG-3'；miR-182-5p正向：5'-ACTACTTCGACTGAGACACG-3'，反向：5'-GTCTGCATGCTGTCCTTG-3'；miR-128-3p正向：5'-GGTCACAGTGAAC-CGGTG-3'，反向：5'- GTGCAGGGTCCGAGGT-3'。采用2-ΔΔCt法計算miR-21-3p、miR-182-5p、miR-128-3p相對表達量，重復3次取平均值。

1.3 觀察指標

通過電子病歷系統收集患者一般資料。比較兩組序貫性器官功能衰竭（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）評分、急性生理與慢性健康（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）評分，其中SOFA評分包括機體6項系統功能（心血管、肝臟、呼吸、中樞神經、腎臟及血液系統），每項計4分，總計24分；APACHE Ⅱ評分包括3個維度，共計71分［年齡（0～6分）、急性生理學（0～60分）、慢性健康狀況（2～5分）］，兩項評估量表均以分值越高表示病情越嚴重。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以（x-±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，采用Pearson相關性檢驗分析血清SAA、IL-6、TNF-α及miR水平與SOFA、APACHE Ⅱ評分的相關性。繪制受試者工作特征（ROC）曲線探究血清SAA、IL-6、TNF-α及miR水平對膿毒癥并發AKI患兒死亡的預測價值。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患兒一般情況

觀察組患兒年齡2～13歲，BMI 13～19 kg/m2，呼吸20～30次/min，心率101～132次/min。對照組患兒年齡2～12歲，BMI 12～19 kg/m2，呼吸20～32次/min，心率102～136次/min。兩組患兒性別、年齡、BMI、感染部位、呼吸、心率比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 兩組SOFA評分、APACHE Ⅱ評分比較

觀察組SOFA評分、APACHE Ⅱ評分均高于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表2。

表2 兩組SOFA評分、APACHE Ⅱ評分比較（x-±s，分）

Table 2 Comparison of SOFA scores and APACHE Ⅱ scores between the two groups

組別 例數 SOFA評分 APACHE Ⅱ評分

對照組 80 4.22±1.39 15.06±4.07

觀察組 100 5.64±1.71 17.09±5.03

t值 6.007 2.924

P值 lt;0.001 0.004

注：SOFA=序貫性器官功能衰竭，APACHE Ⅱ=急性生理與慢性健康。

2.3 兩組血清SAA、IL-6、TNF-α及miR水平比較

觀察組血清SAA、IL-6、TNF-α、miR-21-3p、miR-182-5p、miR-128-3p水平均高于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表3。

2.4 血清SAA、IL-6、TNF-α及miR水平與SOFA、APACHE Ⅱ評分的相關性分析

血清SAA、IL-6、TNF-α、miR-21-3p、miR-182-5p、miR-128-3p與SOFA、APACHE Ⅱ評分均呈正相關（Plt;0.05），見表4。

2.5 觀察組不同預后生存狀態患兒血清SAA、IL-6、TNF-α及miR水平比較

住院28 d后觀察組74例患兒生存，26例患兒死亡。生存患兒血清SAA、IL-6、TNF-α、miR-21-3p、miR-182-5p、miR-128-3p均低于死亡患兒，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表5。

2.6 血清SAA、IL-6、TNF-α及miR水平對膿毒癥并發AKI患兒死亡的預測價值

繪制血清SAA、IL-6、TNF-α、miR-21-3p、miR-128-3p、miR-182-5p預測患兒死亡的ROC曲線，獲取曲線下面積（AUC）。構建聯合預測模型并計算AUC。ROC曲線結果顯示聯合預測的AUC為0.926（95%CI=0.856～0.969，Plt;0.05），見表6、圖1。

表4 血清SAA、IL-6、TNF-α及miR水平與SOFA、APACHE Ⅱ評分的相關性分析

Table 4 Correlation analysis of serum levels of SAA，IL-6，TNF-α and miR with SOFA and APACHEⅡ scores

指標 SOFA評分 APACHE Ⅱ評分

r值 P值 r值 P值

SAA 0.638 lt;0.05 0.572 lt;0.05

IL-6 0.743 lt;0.05 0.624 lt;0.05

TNF-α 0.624 lt;0.05 0.617 lt;0.05

miR-21-3p 0.755 lt;0.05 0.746 lt;0.05

miR-182-5p 0.801 lt;0.05 0.741 lt;0.05

miR-128-3p 0.763 lt;0.05 0.724 lt;0.05

3 討論

膿毒癥是一種復雜綜合性疾病，以免疫紊亂、神經系統受損、代謝異常為主要特征。AKI病程進展快、病死率高，是膿毒癥病情進展中嚴重的并發癥之一［9］。臨床認為，膿毒癥并發AKI的主要機制在于炎癥反應失衡，可引起腎組織損傷、腎小管炎性壞死，同時炎性級聯反應還會影響腎髓質灌注，導致腎臟局部缺血，進而造成腎臟功能急性損傷［10-11］。

本研究顯示，膿毒癥并發AKI患兒血清SAA、IL-6、TNF-α、miR-21-3p、miR-182-5p、miR-128-3p水平明顯高于單純膿毒癥患兒，提示血清SAA、IL-6、TNF-α及miR可能參與膿毒癥患兒AKI的發生。其中SAA屬急性時相蛋白，合成于肝臟，存在于血液循環，健康狀態下機體SAA水平較低。IL-6、TNF-α是臨床常用炎癥因子，機體感染發生后IL-6、TNF-α等因子高表達，同時誘導SAA分泌，使SAA水平在3～6 h內迅速升高。目前臨床發現SAA在2型糖尿病、類風濕關節炎等慢性炎癥中均有升高［12-13］。SAA可結合機體高密度脂蛋白，通過上調ERK通路磷酸化，促進IL-6、白介素8（IL-8）等多種細胞因子釋放，介導淋巴細胞、巨噬細胞等多種細胞參與炎癥反應、免疫應答等過程［14-16］。劉向龍等［17］研究顯示，膿毒癥休克預后不良患者中血清SAA水平上調，在患者預后評估中有一定價值。本研究顯示，血清SAA、IL-6、TNF-α與SOFA、APACHE Ⅱ評分均呈正相關，表明SAA、IL-6、TNF-α參與膿毒癥并發AKI患兒病情進展，能一定程度反映腎損傷情況。

有研究發現，miR作為內源非編碼小RNA，可通過細胞增殖、代謝、凋亡、缺血缺氧等生物學過程及炎癥反應對AKI的發生進展起到調控作用，可作為膿毒癥并發AKI診斷的特異性標志物［18-20］。本研究發現，相對于單純膿毒癥患兒，膿毒癥并發AKI患兒血清miR-182-5p、miR-21-3p、miR-128-3p水平較高，說明miR可能參與膿毒癥患兒AKI的發生。左爽等［21］研究表明，血清miR-128-3p在膿毒癥并發AKI患兒高表達。宋微等［22］指出，血清miR-21-3p水平對重癥急性胰腺炎患者AKI發生有一定預測價值，該結果表明miR-21-3p參與AKI病情發生、進展。郭艷梅等［23］研究結果顯示，膿毒癥患兒中伴有AKI者血清miR-182-5p水平高于無AKI者。本研究相關性分析顯示血清miR-21-3p、miR-182-5p、miR-128-3p與膿毒癥并發AKI患兒SOFA、APACHE Ⅱ評分均呈正相關，進一步提示血清miR水平與膿毒癥并發AKI患兒病情程度有關，其表達升高可能是膿毒癥并發AKI患兒腎細胞嚴重受損，主動或被動分泌miR進入血液循環，導致外周血中miR-21-3p、miR-182-5p、miR-128-3p表達升高［24］。進一步研究顯示，與死亡患兒相比較，生存患兒血清SAA、IL-6、TNF-α、miR-21-3p、miR-182-5p、miR-128-3p均較低，提示上述指標與膿毒癥并發AKI患兒預后有關。本研究繪制了血清SAA、IL-6、TNF-α、miR-21-3p、miR-182-5p、miR-128-3p預測膿毒癥并發AKI患兒預后的ROC曲線，結果顯示各項指標聯合預測的AUC最大，為0.926，說明聯合檢測可提升對預后的預測價值，且血清SAA、IL-6、miR-182-5p、TNF-α、miR-21-3p、miR-128-3p不同表達水平可預測患兒死亡危險度，對臨床早期干預有指導意義。

4 小結

血清SAA、IL-6、TNF-α、miR-21-3p、miR-182-5p、miR-128-3p與膿毒癥并發AKI患兒病情程度聯系密切，臨床檢測各項指標水平對評估、及時干預患兒預后有一定作用。

作者貢獻：王林娜設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫，實施研究過程，分析試驗數據；張靖輝實施研究過程，資料搜集整理，論文修改，進行統計學分析。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2023-09-11；修回日期：2024-04-22）

（本文編輯：鄒琳）

基金項目：河南省醫學科技攻關計劃（聯合共建）項目（LHGJ20191532）

引用本文：王林娜，張靖輝. 血清淀粉樣蛋白A、白介素6、腫瘤壞死因子α及微小RNA在膿毒癥并發急性腎損傷患兒中的表達及預后評估價值研究［J］. 中國全科醫學，2025，28（3）：293-298. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0763. ［www.chinagp.net］

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? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.