黃體生成素/促卵泡生成素比值對快進展型中樞性性早熟的預測價值研究

【摘要】 背景 中樞性性早熟（CPP）是兒童內分泌常見疾病，近年來呈逐年增加趨勢，依據青春期發育進程可分為快進展型中樞性性早熟（RP-CPP）和緩慢進展型中樞性性早熟（SP-CPP）。RP-CPP具有極大危害，其與SP-CPP在早期臨床鑒別中存在困難，主要依靠隨訪中青春期發育進程及骨齡進展情況進行判斷，目前缺乏有效的實驗室檢查指標來預測RP-CPP。目的 探討促黃體生成素（LH）/促卵泡生成素（FSH）比值對RP-CPP的預測價值。方法 回顧性選取2020年1月—2022年5月鄭州大學附屬兒童醫院收治的4～10歲CPP女童（n=380），依據青春期發育進程等指標分為RP-CPP組（n=130）及SP-CPP組（n=250），對兩組間的臨床特征進行對比分析，進行RP-CPP影響因素的單因素和多因素Logistic回歸分析，并繪制LH/FSH比值對RP-CPP預測價值的受試者工作特征（ROC）曲線。結果 RP-CPP組女童的身高、體質量、BMI、胰島素樣生長因子1（IGF-1）、骨齡與實際年齡差值、雙側卵巢體積、LH基礎值、雌二醇水平、LH基礎值/FSH基礎值、LH峰值/FSH峰值均高于SP-CPP組（Plt;0.05）。多因素Logistic回歸分析，結果顯示，LH基礎值（OR=0.882，95%CI=0.686～0.986，P=0.035）及LH峰值/FSH峰值（OR=0.492，95%CI=0.336～0.723，Plt;0.001）是CPP患者進展為RP-CPP的影響因素。LH基礎值/FSH基礎值、LH峰值/FSH峰值均與身高、IGF-1、LH基礎值、雌二醇水平、LH峰值、卵巢容積及骨齡呈正相關（Plt;0.05）。ROC曲線顯示LH基礎值/FSH基礎值、LH峰值/FSH峰值較其他指標對RP-CPP的預測價值更高，LH基礎值/FSH基礎值為0.63時，約登指數最大為0.258［靈敏度為43.1%，特異度為82.7%，ROC曲線下面積（AUC）=0.644］，LH峰值/FSH峰值為1.39時，約登指數最大為0.276（靈敏度為74.6%，特異度53.0%，AUC=0.655），二者聯合的預測模型優于單一指標預測模型（AUC=0.668）。對未進行臨床干預患兒隨訪6個月后的基礎促性腺激素水平進行分析，隨訪6個月后RP-CPP組的身高增長、ΔLH、ΔFSH、骨齡增長及卵巢容積增長均多于SP-CPP組（Plt;0.05）。結論 LH基礎值/FSH基礎值及LH峰值/FSH峰值是RP-CPP的早期預測指標，當LH/FSH基礎值≥0.63或LH峰值/FSH峰值≥1.39時，需考慮RP-CPP的可能性，并且二者聯合的預測價值優于單一指標，可作為臨床應用促性腺激素釋放激素類似物治療的輔助參考指標。

【關鍵詞】 中樞性性早熟；促卵泡激素；黃體生成素；青春期發育；女童；病例對照研究

【中圖分類號】 R 742.89 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0885

Diagnostic Value of LH/FSH Ratio in Rapidly Progressing Central Precocious Puberty Girls

YUAN Shuxian，LIN Yifan，ZHAO Yixuan，WEI Yi，LU Shuai，WEI Haiyan*

Department of Endocrinology and Metabolism，Children's Hospital Affiliated to Zhengzhou University，Zhengzhou 450018，China

*Corresponding author：WEI Haiyan，Chief physician；E-mail：haiyanwei2009@163.com

【Abstract】 Background Central precocious puberty（CPP） is a common endocrine disease in children，which shows an increasing trend year by year in recent years. It can be divided into fast-progressing central precocious puberty（RP-CPP） and slow-progressing central precocious puberty（SP-CPP） through pubertal development. RP-CPP has great harm，but it is difficult to distinguish it from SP-CPP in early clinical stage，mainly relying on the progress of adolescent development and bone age during follow-up. At present，there is a lack of effective laboratory indicators to predict RP-CPP. Objective To investigate the relationship between luteinizing hormone（LH）/follicle-stimulating hormone（FSH） ratio and pubertal development. Methods CPP girls aged 4-10 years old（n=380） admitted to the Children's Hospital Affiliated to Zhengzhou University from January 2020 to May 2022 were regression selected and divided into RP-CPP group（n=130） and SP-CPP group（n=250 cases）according to indicators such as puberal development process. Clinical characteristics of the two groups were compared and analyzed. Univariate and multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors of RP-CPP was performed，and ROC curve of LH/FSH ratio on the predictive value of RP-CPP was drawn. Results The height，weight，BMI，IGF-1，difference between bone age and actual age，bilateral ovarian volume，LH base value，estradiol level，LH base value /FSH base value，and LH peak /FSH peak value of girls in RP-CPP group were all higher than those in SP-CPP group，with statistical significance（Plt;0.05）. Regression analysis showed that CPP patients progressed to RP-CPP related serological indexes when LH base value and LH peak /FSH peak were detected. LH base /FSH base value and LH peak /FSH peak were positively correlated with height，IGF-1，LH base value，estradiol level，LH peak，ovarian volume and bone age（Plt;0.05）. ROC curve showed that the LH base /FSH base value and LH peak /FSH peak value were more sensitive and specific than other indexes to the predictive value of RP-CPP. When the LH base /FSH base value was 0.63，the Yoden index reached a maximum of 0.258（sensitivity 43.1%，specificity 82.7%，AUC=0.644）. When the LH peak /FSH peak was 1.39，the maximum Jorden index was 0.276（sensitivity 74.6%，specificity 53.0%，AUC=0.655）. The combined prediction model is better than the single index prediction model（AUC=0.668）. The basal gonadotropin levels of children without clinical intervention were analyzed after 6 months of follow-up. It was found that the height increase，ΔLH，ΔFSH，bone age increase and ovarian volume increase in RP-CPP group were significantly higher than those in SP-CPP group after 6 months of follow-up，and the difference was statistically significant

（Plt;0.05）. Conclusion LH base /FSH base value and LH peak /FSH peak are early predictors of RP-CPP. When LH/FSH base value ≥0.63 or LH peak/FSH peak ≥1.39，the possibility of RP-CPP should be considered，and the combined predictive value of the two indicators is better than that of a single indicator. It can be used as an auxiliary reference index for clinical application of gonadotropin-releasing hormone analogue therapy.

【Key words】 Central precocious puberty；Follicle-stimulating hormone；Luteinizing hormone；Adolescent development；Girls；Case-control study

近年來性早熟患病率迅速增加［1］，發病率為1/5 000～1/10 000，以女童多見［2］。性早熟中以中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）最常見。CPP由下丘腦-垂體-性腺軸（hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPGA）提前啟動導致［3］，根據青春期進展速度分為快進展型中樞性性早熟（rapid progressive CPP，RP-CPP）和緩慢進展型中樞性性早熟（slowly progressive CPP，SP-CPP），其中RP-CPP可使患兒的骨骺提前閉合，生長時限縮短，嚴重損害患兒的生長潛能，導致成年后身材矮、初潮早及相應的心理問題，早期應用促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropin-releasing hormone analogue，GnRHa）可顯著改善預后［4］。而SP-CPP青春期進展緩慢，終身高受損不顯著，不需應用GnRHa治療［5］。早期鑒別診斷有助于患兒的精準化治療，但兩者早期臨床鑒別存在困難，目前主要依靠隨訪中青春期發育進程及骨齡進展情況進行判斷，缺乏有效的實驗室診斷指標。

HPGA啟動前卵泡刺激素（follicule-stimulating hormone，FSH）及黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平均較低，但以FSH為主，LH/FSH比值偏低；HPGA啟動后LH及FSH水平均逐漸增高，以LH為主，LH/FSH比值呈上升趨勢。因此促性腺激素釋放激素（gonadotrophin releasing hormone，GnRH）興奮試驗后的LH峰值/FSH峰值被作為CPP診斷的重要指標［3］，但不同國家采用的截斷值存在差異［6］。個別研究提示LH峰值/FSH峰值與青春期進程呈正相關［3］，但目前尚缺乏LH/FSH比值對RP-CPP診斷價值的研究。本研究探討LH/FSH比值對于RP-CPP女童的診斷價值及臨界點，協助臨床醫生選擇是否應用GnRHa治療進行臨床干預。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2020年1月—2022年5月鄭州大學附屬兒童醫院內分泌遺傳代謝科收治的4～10歲CPP女童為研究對象（圖1）。納入標準為需同時符合以下3項：（1）均進行生化檢測和GnRH興奮試驗，結果符合《中樞性性早熟診斷及治療共識（2022）》中CPP的診斷標準［3］；（2）乳房發育：Tanner Ⅱ期或Ⅲ期；（3）接受臨床隨訪6個月以上。排除標準為存在以下任意1項：（1）明確為先天性腎上腺皮質增生癥、McCuce-Albright綜合征、卵巢囊腫或腫瘤等繼發性CPP者；（2）患有染色體異常、內分泌或其他系統慢性疾病者；（3）MRI顯示有異常征象者；（4）在其他醫院確診的患兒；（5）首次就診后未接受隨訪者。

注：CPP=中樞性性早熟，RP-CPP=快進展型中樞性性早熟，SP-CPP=緩慢進展型中樞性性早熟，GnRHa=促性腺激素釋放激素類似物。

圖1 入組患兒分組情況

Figure 1 Grouping of enrolled children

1.2 方法

本研究為單中心、回顧性病例對照研究，已獲得鄭州大學附屬兒童醫院醫學倫理委員會批準（倫理批號：2023-K-136）。

1.2.1 資料收集：收集研究對象初診時及隨訪6個月時的臨床資料。

體格測量指標采用中國兒童生長圖表進行解釋。青春期發育分期由經過專業培訓的內分泌科專科醫生進行評估，患兒充分暴露胸部及外陰，依據Tanner分期標準圖譜對乳腺及陰毛進行評定，分為5期。

研究對象均于9：00前在鄭州大學附屬兒童醫院采集血液樣本，采用電化學發光法及相應配套試劑檢測血清LH、FSH、雌二醇（estradiol，E2）及胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）；并于6個月時再次應用相同方法檢測未治療女童的基礎LH、FSH、E2水平，并計算與首次就診時促性腺激素檢測的差值，記作ΔLH、ΔFSH及ΔE2。

GnRH興奮試驗，使用戈那瑞林注射液（馬鞍山豐原制藥有限公司生產）以2.5～3.0 μg/kg（總量不超過 100.0 μg）靜脈注射給藥，在給藥前（0 min）及給藥后30、60和 90 min時采血檢測LH和FSH。

由1名兒科內分泌科醫生和1名放射科醫生共同評估骨齡，采用G-P圖譜評定。彩超檢查由彩超室固定2名醫生評估性腺大小。

1.2.2 將CPP女童分為RP-CPP組和SP-CPP組，比較兩組女童臨床特征。RP-CPP組符合下列標準中的2條及以上，（1）青春期進展：乳房發育分期每期過渡時間為lt;6個月；（2）生長速度加速，超過線性生長加快程度；（3）骨骼成熟加速，骨齡超過生活年齡1歲及以上；（4）盆腔B超顯示子宮、卵巢容積明顯增大；（5）預計成人終身高低于遺傳靶身高低限值或連續測量結果呈下降趨勢。不符合上述標準者納入SP-CPP組。

1.3 統計學方法

應用SPSS 26.0統計學軟件對數據進行統計分析。計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。符合正態分布的計量資料以（x-±s）表示。不符合正態分布計量資料以［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。采用單因素及多因素Logistic回歸分析探討RP-CPP的影響因素；相關性分析采用Spearman秩相關分析。以Plt;0.05為差異有統計學意義。繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計算ROC曲線下面積（AUC）和約登指數，確定各指標對RP-CPP的預測價值。

2 結果

2.1 研究對象臨床特征

參考納、排標準，本研究共納入CPP女童380例，其中RP-CPP組130例，SP-CPP組250例。對RP-CPP組及SP-CPP組間的臨床資料進行比較，其中年齡、FSH基礎值及FSH峰值比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），兩組身高、體質量、BMI、IGF-1、LH基礎值、E2基礎值、LH基礎值/FSH基礎值、LH峰值、LH峰值/FSH峰值、骨齡與實際年齡差值及雙側卵巢體積比較差異均有統計學意義（Plt;0.05，表1）；并將兩組間乳房Tanner分期（Ⅱ期/Ⅲ期）進行比較，發現兩組間Tanner分期比較（151/99與66/64），差異無統計學意義（χ2=3.238，P=0.072）。

2.2 RP-CPP影響因素的單因素和多因素Logistic回歸分析

以是否發生RP-CPP為因變量（賦值：是=1，否=0），以對預測RP-CPP可能存在意義的血清學變量［IGF-1（賦值：實測值）、LH基礎值（賦值：實測值）、FSH基礎值（賦值：實測值）、E2水平（賦值：實測值）、LH基礎值/FSH基礎值（賦值：實測值）、LH峰值（賦值：實測值）、FSH峰值（賦值：實測值）、LH峰值/FSH峰值（賦值：實測值）］為自變量，進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示，LH基礎值、E2、LH基礎值/FSH基礎值、LH峰值、LH峰值/FSH峰值是CPP患者進展為RP-CPP的影響因素（Plt;0.05），見表2。

以是否發生RP-CPP為因變量（賦值：是=1，否=0），將單因素Logistic回歸分析中有統計學意義的變量作為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，LH基礎值（OR=0.882，95%CI=0.686～0.986，P=0.035）及LH峰值/FSH峰值（OR=0.492，95%CI=0.336～0.723，Plt;0.001）是CPP患者進展為RP-CPP的影響因素。

2.3 不同組別間基礎促性腺激素及GnRH興奮試驗后促性腺激素峰值間的相關性

將患兒的LH基礎值/FSH基礎值與其他生物學及影像學特征進行相關性分析，發現LH基礎值/FSH基礎值與就診年齡、身高、體質量、IGF-1、LH基礎值、FSH基礎值、E2水平、LH峰值、LH峰值/FSH峰值、左側卵巢容積及骨齡-實際年齡呈正相關（Plt;0.05）。將患兒的LH峰值/FSH峰值與其他生物學及影像學特征進行相關性分析，發現LH峰值/FSH峰值與身高、IGF-1、LH基礎值、LH基礎值/FSH基礎值、雌二醇水平、LH峰值、卵巢容積及骨齡呈正相關（Plt;0.05），見表3。

2.4 ROC曲線

采用精確Logistic回歸模型，構建ROC曲線。從ROC曲線中確定促性腺激素預測RP-CPP的最佳截斷值。結果顯示LH基礎值/FSH基礎值為0.63時，約登指數最大0.258，靈敏度為43.1%，特異度為82.7%（AUC=0.644）；LH峰值/FSH峰值為1.39時，約登指數最大為0.276，靈敏度為74.6%，特異度53.0%（AUC=0.655）；二者聯合的預測模型優于單一指標預測模型（AUC=0.668），見圖2、表4。

2.5 治療及隨訪

結合患兒身高、骨齡及家屬意愿等因素，31例（31/130，23.85%）RP-CPP女童應用GnRHa治療，99例RP-CPP組女童及250例SP-CPP女童僅單純隨訪，未進行特殊干預。所有患兒進行體格測量及實驗室檢查，部分患兒（RP-CPP 68例，SP-CPP 117例）同時進行了骨齡及性腺彩超檢查。

對未臨床干預患兒進行隨訪，隨訪6個月時發現RP-CPP組的身高增長、ΔLH及ΔFSH、骨齡進展及卵巢體積增長均高于SP-CPP組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表5。

3 討論

本研究共納入380例CPP女童，通過對初診及隨訪6個月時的數據分析，發現RP-CPP組女童的體征發育、骨齡進展及性激素水平均高于SP-CPP組，提示RP-CPP組青春期進展迅速。由于RP-CPP與SP-CPP的治療方法和結局不同，如何進行早期鑒別尤為重要。目前RP-CPP國內外尚無一致的診斷標準，需要進行至少3～6個月的隨訪，易影響患兒的早期診斷，延誤治療［7］。因此尋求簡易的血清學指標進行RP-CPP的早期識別具有重要意義。

既往有眾多學者試圖探討RP-CPP的適宜標志物對該病的早期鑒別價值。LIU等［8］對30例RP-CPP患兒進行相關研究發現，基礎LH及IGF-1與女童青春期進程呈正相關。CALCATERRA等［4］通過對177例性早熟女童的回顧性分析發現，基礎LH≥0.2 U/L，E2≥50 pmol/L，子宮縱徑≥3.5 cm，子宮橫徑≥1.5 cm，子宮內膜回聲和卵巢容積≥2 cm3與RP-CPP相關。國內文獻也有關于LH峰值及IGF-1對于RP-CPP的診斷價值的報道［9］，但目前缺乏LH基礎值/FSH基礎值以及其與LH峰值/FSH峰值聯合預測的研究。

女孩HPGA在生后存在2次激活過程：第一階段為小青春期，通常為生后2歲以內，是由于胎盤性激素水平的下降，導致GnRH反饋性增加。此后，HPGA處于一種相對靜止的狀態，直至青春期啟動，呈現二次激活［10］，GnRH脈沖式釋放調控垂體前葉分泌FSH及LH，LH水平逐漸增高［11-12］。通過分析LH和FSH之間的動態關系，即LH/FSH，可在一定程度上反映HPGA功能。基礎LH/FSH升高已被用于多囊卵巢綜合征婦女和性發育異常兒童的診斷中［13-14］，包括CPP的診斷［15-16］，因此探討適宜的LH/FSH截斷值，對輔助RP-CPP臨床診療有積極意義。本研究探討了LH基礎值/FSH基礎值對RP-CPP的預測價值，并借鑒既往研究結果，將IGF-1、LH基礎、E2水平、LH峰值、LH峰值/FSH峰值及性腺大小等進行單因素相關性分析，發現LH基礎值/FSH基礎值≥0.63提示RP-CPP可能性大（AUC=0.644）。

國內外在CPP診斷中均以LH峰值/FSH峰值作為重要的參考指標［17］。當GnRH興奮試驗后LH峰值≥5 U/L時，同時滿足LH峰值/FSH峰值達到以下截斷值時，可考慮診斷CPP：國內專家共識定義為≥0.6［3］，而大部分歐洲國家≥1.0［6］，可見GnRH興奮試驗后的LH峰值/FSH峰值診斷CPP的截斷值存在很大差異，考慮可能與人群選取不同或出于對GnRHa干預治療的考量不同有關。此現象進一步提示LH峰值/FSH峰值與青春期進程呈正相關，但截至目前預測RP-CPP的LH峰/FSH峰截斷值尚無相關報道。本研究通過單因素及多因素Logistic回歸分析發現LH峰值/FSH峰值與RP-CPP關系密切，當LH峰值/FSH峰值≥1.39時需考慮RP-CPP可能（AUC=0.655），并且LH峰值/FSH峰值與LH基礎值/FSH基礎值聯合診斷時，診斷價值更高，AUC大于單一指標診斷（AUC=0.668）。

本研究尚存在局限性：本研究僅納入女孩作為研究對象；本研究的設計是回顧性單中心研究，樣本例數少，缺乏干預后終身高對比等數據。下一步研究擬納入男孩為研究對象，并開展多中心研究以擴大樣本量。

綜上所述，LH/FSH對RP-CPP具有一定的診斷價值，當LH基礎值/FSH基礎值為0.63或LH峰值/FSH峰值為1.39時，提示RP-CPP可能性大。并且LH基礎值/FSH基礎值與LH峰值/FSH峰值聯合診斷時對RP-CPP的診斷價值較好，具有高靈敏度和準確性，可能是診斷兒童RP-CPP的輔助監測指標，值得臨床推廣和應用。如果臨床上有些患者因步驟繁瑣、耗時長、采血量大等原因不愿進行GnRH激發試驗時，也可通過LH基礎值/FSH基礎值初步評估青春期進展速度，為RP-CPP的早期干預提供輔助參考依據。

作者貢獻：袁淑嫻提出主要研究目標，負責研究的構思與設計，研究的實施，撰寫論文；林一凡、趙藝璇進行數據的收集與整理，統計學處理及圖、表的繪制與展示；魏怡、魯帥進行論文的修訂；衛海燕負責研究的構思與設計，文章的質量控制與審查，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

袁淑嫻http：//orcid.org/0009-0008-4804-7621

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（收稿日期：2024-01-20；修回日期：2024-04-16）

（本文編輯：趙躍翠）

基金項目：河南省科技局項目（212102310438，232102310088）；國家重點研發計劃（2021YFC2701900）

引用本文：袁淑嫻，林一凡，趙藝璇，等.黃體生成素/促卵泡生成素比值對快進展型中樞性性早熟的預測價值研究［J］." 中國全科醫學，2025，28（3）：352-357. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0885.［www.chinagp.net］

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? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.