硼替佐米輔助治療多發(fā)性骨髓瘤伴腎功能不全患者的臨床療效

【摘要】目的 分析采用硼替佐米輔助治療對(duì)多發(fā)性骨髓瘤伴腎功能不全患者療效、腎功能、免疫功能的影響，為臨床治療該疾病提供參考依據(jù)。方法 根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將吉林省腫瘤醫(yī)院2020年1月至2023年1月收治的100例多發(fā)性骨髓瘤伴腎功能不全患者分為二聯(lián)組（50例，采用沙利度胺+地塞米松治療）和三聯(lián)組（50例，采用沙利度胺+地塞米松+硼替佐米治療）。兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)月。觀察比較兩組患者治療后臨床療效，治療前后腎功能、免疫功能變化，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 與二聯(lián)組比，三聯(lián)組患者總有效率更高；與治療前比，治療后兩組患者血清血肌酐（SCr）、血尿素氮（BUN）、尿β2-微球蛋白（β2-MG）水平均降低，腎小球?yàn)V過率（GFR）均升高，三聯(lián)組均較二聯(lián)組變化幅度更大；與治療前比，治療后兩組患者CD3+、CD4+百分比、CD4+/CD8+比值均升高，三聯(lián)組均較二聯(lián)組更高，CD8+百分比均降低，三聯(lián)組較二聯(lián)組更低（均Plt;0.05）；兩組患者臨床療效、不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05）。結(jié)論 采用硼替佐米輔助治療多發(fā)性骨髓瘤伴腎功能不全患者可調(diào)節(jié)免疫功能，改善腎功能，臨床治療效果較佳，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】多發(fā)性骨髓瘤 ; 腎功能不全 ; 硼替佐米 ; 腎功能 ; 免疫功能

【中圖分類號(hào)】R733.4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2025.02.0025.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2025.02.008

多發(fā)性骨髓瘤為臨床常見血液系統(tǒng)惡性腫瘤，具患病率高、病程長及遷延難愈等特征，多發(fā)生于老年人群，其病因多與單克隆性異常漿細(xì)胞增殖、遺傳、電離輻射、病毒感染及慢性抗原刺激相關(guān)，隨著不斷漿細(xì)胞增生，會(huì)引起多器官功能受損，甚至危及生命[1]。在多發(fā)性骨髓瘤的疾病進(jìn)程中，會(huì)產(chǎn)生異常的輕鏈物質(zhì)，這些物質(zhì)傾向于在腎小管內(nèi)部積聚，從而引起腎小管發(fā)生病理性損害，腎功能不全因此成為多發(fā)性骨髓瘤的一種常見并發(fā)癥[2]。沙利度胺通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖誘導(dǎo)其凋亡，并具有免疫調(diào)節(jié)作用；地塞米松則作為一種腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，具有抗炎和免疫抑制作用，但長期用藥易引起不良反應(yīng)，應(yīng)用受限[3]。靶向藥物是近年來逐漸得到應(yīng)用的一種新型抗腫瘤藥物，靶向藥物代表藥物之一的硼替佐米可以高效地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，其屬于雙肽基硼酸鹽類似物，具有高敏感性，易于被機(jī)體吸收，并能有效抑制26S蛋白酶的降解過程，對(duì)治療多發(fā)性骨髓瘤患者有較好的效果[4]。鑒于此，本研究旨在分析采用硼替佐米治療對(duì)多發(fā)性骨髓瘤伴腎功能不全患者療效的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將吉林省腫瘤醫(yī)院2020年1月至2023年1月收治的100例多發(fā)性骨髓瘤伴腎功能不全患者分為二聯(lián)組（50例）和三聯(lián)組（50例）。

二聯(lián)組患者年齡62～80歲，平均（68.47±3.38）歲；病程2～7年，平均（3.42±1.25）年；BMI 18～25 kg/m2，平均（23.31±0.34） kg/m2；Salmon分期[5]：ⅡA期19例，ⅢA期22例，ⅢB期9例；男性27例、女性23例。三聯(lián)組患者年齡61～79歲，平均（67.34±3.29）歲；病程1～6年，平均（3.36±1.17）年；BMI 19～26 kg/m2，平均（23.29±0.35）kg/m2；Salmon分期：ⅡA期20例，ⅢA期21例，ⅢB期9例；男性27例、女性23例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2017年修訂）》 [6]，經(jīng)病理學(xué)確診，伴腎功能不全[腎小球?yàn)V過率（GFR）lt;60 mL/（min·1.73 m2）]；⑵首次患病；⑶預(yù)計(jì)生存期gt;3個(gè)月，卡氏評(píng)分gt;70分；⑷合并出現(xiàn)血鈣升高、骨痛及貧血等表現(xiàn)；⑸意識(shí)清晰。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并其他惡性腫瘤；⑵對(duì)本研究中藥物存在過敏；⑶合并嚴(yán)重器質(zhì)性病變；⑷合并嚴(yán)重免疫缺陷。本研究經(jīng)吉林省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及家屬均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 入院后兩組患者均接受常規(guī)治療，即營養(yǎng)支持、補(bǔ)液、抗炎等，排尿異常患者加用利尿劑。二聯(lián)組患者采用沙利度胺+地塞米松治療，患者初始每次口服50～100 mg沙利度胺片（常州制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H32026130，規(guī)格：50 mg/片），1次/d，持續(xù)用藥2周后，增加劑量為150 mg/d，最大劑量為200 mg/d，1次/d；靜脈滴注20 mg地塞米松磷酸鈉注射液（百正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H41022446，規(guī)格：1 mL∶2 mg），每療程第1～4、9～12、17～20天時(shí)用藥，1次/d。1個(gè)用藥周期為21 d。

三聯(lián)組患者采用沙利度胺+地塞米松+硼替佐米治療，沙利度胺及地塞米松的用藥劑量、方法同二聯(lián)組，聯(lián)合注射用硼替佐米（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20173306，規(guī)格：1.0 mg/支）治療，治療第1、4、8、11天經(jīng)皮下注射硼替佐米1.3 mg/m2，1個(gè)用藥周期為21 d。兩組患者均治療3個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。兩組患者均于治療后評(píng)估治療效果，完全緩解：病灶消失，腫瘤標(biāo)志物復(fù)常，維持時(shí)間gt;4周；部分緩解：病灶縮小gt;30%，腫瘤標(biāo)志物基本復(fù)常，至少維持4周；疾病穩(wěn)定：病灶縮小gt;10%，腫瘤標(biāo)志物未復(fù)常；疾病進(jìn)展：出現(xiàn)新病灶且病情明顯加重[7]。總有效率=完全緩解率+部分緩解率。⑵腎功能。檢測(cè)指標(biāo)：血清血肌酐（SCr）、血尿素氮（BUN）、 GFR、尿β2-微球蛋白（β2-MG）；采血方法：采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，離心（3 000 r/min，10 min）取上層血清；采尿方法：采集兩組患者清晨中段尿；檢測(cè)方法：采用全自動(dòng)生化分析儀（羅氏診斷公司，型號(hào)：cobas c 311）檢測(cè)血清SCr、BUN水平，并計(jì)算GFR，采用放射免疫法檢測(cè)尿β2-MG；檢測(cè)時(shí)間：分別于治療前后進(jìn)行采樣檢測(cè)。⑶免疫功能。檢測(cè)指標(biāo)：檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+百分比，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。采血方法：采集兩組患者空腹靜脈血3 mL；檢測(cè)方法：采用流式細(xì)胞儀（深圳唯公生物科技有限公司，型號(hào)：EasyCell 103A0）進(jìn)行檢測(cè)；檢測(cè)時(shí)間：分別于治療前后采樣檢測(cè)。⑷不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間消化系統(tǒng)不良事件（腹痛、腹瀉、惡心等）、神經(jīng)系統(tǒng)不良事件（神經(jīng)性頭痛、周圍神經(jīng)病變與疲乏）、帶狀皰疹、口腔潰瘍、藥物毒性（腎、肝與心臟毒性）、血液系統(tǒng)不良事件（中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血）的發(fā)生情況。不良反應(yīng)總發(fā)生率為各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)量資料經(jīng)S-W檢驗(yàn)符合正態(tài)分布且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 與二聯(lián)組比，三聯(lián)組患者總有效率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），兩組患者臨床療效等級(jí)資料的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者腎功能比較 與治療前比，治療后兩組患者血清SCr、BUN及尿β2-MG水平均降低，GFR均升高，三聯(lián)組均較二聯(lián)組變化幅度更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者免疫功能比較 與治療前比，治療后兩組患者CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值均升高，三聯(lián)組均較二聯(lián)組更高，CD8+百分比均降低，三聯(lián)組較二聯(lián)組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表4。

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤為惡性血液腫瘤中發(fā)病率較高的疾病，會(huì)影響患者的免疫功能，伴隨著單克隆免疫球蛋白及M蛋白的異常增多，進(jìn)而引發(fā)一系列嚴(yán)重癥狀，還會(huì)誘發(fā)貧血、腎功能不全等并發(fā)癥[8]。沙利度胺與地塞米松聯(lián)合使用為治療多發(fā)性骨髓瘤伴腎功能不全的常用方案，沙利度胺作為一種具備免疫調(diào)節(jié)功能的免疫抑制劑，能夠有效地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，并加速其凋亡過程，同時(shí)其產(chǎn)生的不良反應(yīng)相對(duì)較少；地塞米松可促進(jìn)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞內(nèi)的脂肪分解，阻止這些分解產(chǎn)物的再利用和酯化過程，最終引發(fā)細(xì)胞核破裂和細(xì)胞崩解，對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞產(chǎn)生溶解效果[9]。硼替佐米通過抑制蛋白酶體的功能，干擾腫瘤細(xì)胞的代謝和增殖，從而減少腫瘤負(fù)荷和延緩病情進(jìn)展，通過誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)異常細(xì)胞死亡，進(jìn)一步抑制腫瘤細(xì)胞的生長和擴(kuò)散，還可減少腎損害進(jìn)展的速度，有效減輕骨痛癥狀，延緩疾病對(duì)骨骼的損害，提高生活質(zhì)量[10]。

本研究結(jié)果顯示，與二聯(lián)組比，三聯(lián)組患者總有效率更高，這提示采用硼替佐米輔助治療多發(fā)性骨髓瘤伴腎功能不全患者臨床治療效果更佳。分析其原因?yàn)椋鹛孀裘诪橐环N高效的蛋白酶抑制類藥物，通過特異性地結(jié)合核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體，抑制26S蛋白酶的降解，促進(jìn)信號(hào)傳導(dǎo)蛋白的降解，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路，有利于維持機(jī)體免疫細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡過程，為患者提供更為精準(zhǔn)和有效的治療選擇，故聯(lián)合硼替佐米治療可增強(qiáng)療效[11]。

BUN是體內(nèi)蛋白質(zhì)代謝的產(chǎn)物，主要通過腎臟排泄，在多發(fā)性骨髓瘤伴腎功能不全的情況下，BUN的排泄會(huì)受到阻礙，導(dǎo)致其在體內(nèi)積聚，從而使BUN水平升高。GFR是評(píng)估腎臟濾過功能的重要指標(biāo)，其反映了腎臟對(duì)血漿中溶質(zhì)和水的清除能力，在多發(fā)性骨髓瘤伴腎功能不全的患者中，GFR通常會(huì)降低。β2-MG是一種低分子量球蛋白，廣泛存在于血漿、尿、腦脊液等體液中，在多發(fā)性骨髓瘤伴腎功能不全的情況下，β2-MG的排泄會(huì)受到阻礙，導(dǎo)致其在體內(nèi)積聚，從而使β2-MG水平升高。本研究結(jié)果顯示，治療后三聯(lián)組患者血清SCr、BUN及尿β2-MG水平均較二聯(lián)組更低，GFR較二聯(lián)組更高，這提示采用硼替佐米輔助治療多發(fā)性骨髓瘤伴腎功能不全可有效改善患者腎功能。分析其原因?yàn)榕鹛孀裘啄軌蛑苯幼饔糜诠撬枇黾?xì)胞內(nèi)的蛋白酶體，干擾細(xì)胞內(nèi)的多種信號(hào)通路，從而抑制骨髓瘤細(xì)胞的增殖，骨髓瘤細(xì)胞的減少會(huì)減輕其對(duì)腎臟的損害，還可誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，通過啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的凋亡程序，促使骨髓瘤細(xì)胞死亡，減少了腎臟內(nèi)骨髓瘤細(xì)胞的負(fù)荷，腎臟的微環(huán)境得以改善，有利于腎功能的恢復(fù)[12]。

本研究結(jié)果顯示，治療后三聯(lián)組患者CD3+、CD4+百分比、CD4+/CD8+比值均較二聯(lián)組更高，CD8+百分比較二聯(lián)組更低，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示采用硼替佐米輔助治療多發(fā)性骨髓瘤伴腎功能不全可提高患者免疫功能，且安全性良好。分析其原因?yàn)椋鹛孀裘淄ㄟ^抑制蛋白酶體，使得細(xì)胞內(nèi)一些促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活、增殖及抑制免疫反應(yīng)的蛋白堆積，從而引發(fā)腫瘤細(xì)胞的凋亡，間接改善機(jī)體免疫功能，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞本身會(huì)抑制機(jī)體免疫，隨著腫瘤細(xì)胞受抑制，免疫功能相對(duì)提高，且其主要通過肝臟和腎臟代謝，不會(huì)因藥物毒性在腎臟內(nèi)蓄積而對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不良影響，故安全性良好[13]。

綜上，采用硼替佐米輔助治療多發(fā)性骨髓瘤伴腎功能不全患者可調(diào)節(jié)免疫功能，改善腎功能，臨床治療效果較佳，且安全性良好，值得臨床推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

【1】高媛， 董鵬， 易亭伍， 等. 不同劑量硼替佐米聯(lián)合化療治療多發(fā)性骨髓瘤效果觀察[J]. 腫瘤研究與臨床， 2024， 36（7）： 532-535.

【2】田昱平， 陳玉博， 李彤， 等. 硼替佐米基礎(chǔ)化療方案聯(lián)合參芪扶正注射液治療多發(fā)性骨髓瘤伴腎功能不全的療效及安全性分析[J]. 中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2024， 30（9）： 41-46.

【3】徐娜. 硼替佐米聯(lián)合地塞米松及沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效及安全性分析[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)， 2023， 29（29）： 42-45.

【4】曹慧， 黃來全， 汪瓊， 等. 來那度胺聯(lián)合硼替佐米、地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的效果及對(duì)免疫功能的影響研究[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2024， 21（8）： 119-122.

【5】田亞瓊， 張磊， 劉樹業(yè). 校正血鈣對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者Durine-Salmon分期及腎功能的影響[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志， 2011， 27（20）： 3776-3779.

【6】中國醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)， 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)， 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會(huì). 中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2017年修訂）[J]. 中華內(nèi)科雜志， 2017， 56（11）： 866-870.

【7】楊學(xué)寧， 吳一龍. 實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)： RECIST[J]. 循證醫(yī)學(xué)， 2004， 4（2）： 85-90， 111.

【8】孫秀梅， 楊雅茗， 李宛洋， 等. 微生態(tài)調(diào)節(jié)劑對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者化療期間營養(yǎng)、炎性、免疫指標(biāo)及并發(fā)癥等影響[J]. 臨床誤診誤治， 2021， 34（7）： 39-44.

【9】姚翔媚， 陸智祥， 饒建華， 等. 伊沙佐米聯(lián)合沙利度胺和地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的療效及安全性評(píng)價(jià)[J]. 中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志， 2024， 32（5）： 1450-1454.

【10】龔菊萍， 吳仲林， 王淑芳. 地塞米松聯(lián)合硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤對(duì)患者腎功能和炎癥因子的影響[J]. 當(dāng)代醫(yī)學(xué)， 2024， 30（7）： 81-85.

【11】陳騫頤. 硼替佐米聯(lián)合沙利度胺及地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的療效觀察[J]. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用， 2023， 17（19）： 112-114.

【12】周曉星. 硼替佐米聯(lián)合沙利度胺與地塞米松治療老年多發(fā)性骨髓瘤的效果分析[J]. 中國社區(qū)醫(yī)師， 2023， 39（36）： 22-24.

【13】羅信國， 葉虹位， 胡姍姍， 等. 硼替佐米對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者T淋巴細(xì)胞、血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的影響[J]. 全科醫(yī)學(xué)臨床與教育， 2024， 22（4）： 325-329.

作者簡介：魏健彪，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：血液腫瘤診治。

通信作者：左淑波，碩士研究生，主任醫(yī)師，研究方向：血液科。E-mail：759954035@qq.com