間充質干細胞外泌體的研究進展與臨床應用

摘要： 間充質干細胞外泌體（MSC-Exos）是一類在實驗研究及臨床應用中具有巨大潛力的納米級囊泡， 含有多種生物分子， 包括miRNA、 mRNA、 蛋白質和脂質等， 具有介導細胞信號傳導和參與調控受體細胞的功能. 基于MSC-Exos的重要作用， 從研究進展及臨床應用等方面綜述MSC-Exos在促進組織修復、 免疫調節和神經保護方面的顯著效果， 尤其在自身免疫性疾病、 神經退行性疾病、 心血管疾病及腫瘤方面的治療中發揮重要作用， 并分析其臨床應用面臨一系列尚未解決的問題及應用普及的挑戰， 包括闡明作用機制、 分離提取純化技術、 制訂標準化生產規則、 確定劑量和給藥途徑、 增強穩定性和降低免疫原性等， 為解決這些局限性， 實現MSC-Exos在臨床上的廣泛應用提供依據.

關鍵詞：" 間充質干細胞； 外泌體； 免疫疾病； 神經疾病； 臨床應用

中圖分類號：" Q593" 文獻標志碼：" A" 文章編號： 1671-5489（2025）01-0207-09

Research Progress and Clinical Application of Exosomes

from Mesenchymal Stem Cells

FU Xueqi，" ZENG Linlin，" LIU Yang

（School of Life Sciences，" Jilin University，

Changchun 130012，" China）

Abstract：""" Mesenchymal stem cell exosomes （MSC-Exos） are a class of nanoscale vesicles with great potential in experimental research" and clinical applications. They contain a variety of biomolecules，" including miRNA，" mRNA，" proteins and lipids，" and have the function of" mediating" cell signaling and participating in regulation of receptor cells. Based on the important role of" MSC-Exos， we review the significant effects of" MSC-Exos in promoting tissue repair，" immune regulation and neuroprotection from the research progress and clinical applications，"" especially in the treatment of autoimmune diseases，" neurodegenerative diseases，" cardiovascular diseases and tumors. We analyze a series of unsolved problems and application popularization challenges in its clinical application，" including elucidation of mechanism of action，" separation，" extraction and purification technology，" formulation of standardized production rules，" determination of dosage and administration route，" enhancement of stability，" and reduction of immunogenicity. This provides a basis for addressing these limitations to achieve widespread clinical application of MSC-Exos.

Keywords： mesenchymal stem cell;" exosome； immune disease;" nervous disease;" clinical application

1 MSC-Exos的生物學特性

外泌體是一類由細胞分泌的納米級囊泡， 間充質干細胞外泌體（MSC-Exos）的直徑約為50～150 nm， 含有多種生物活性分子， 包括生長因子、 細胞因子和小分子非編碼RNA（miRNA）等［1］. 它們與細胞膜的特定受體結合， 影響細胞信號傳導和基因表達（圖1）［2］. 目前， MSC-Exos的主要分離提取方法包括超速離心法、 聚合物沉淀法、 尺寸排除色譜法、 超濾法和免疫磁珠分離法等. 其中超速離心法具有高效性和經濟性等優勢， 在外泌體提取方法中應用最廣泛， 但純度和產量仍有待提高［3］.

2 MSC-Exos的作用機制

2.1 MSC-Exos的生物分子組成

MSC-Exos含有多種生物分子， 包括生長因子、 細胞因子、 miRNA和蛋白質等， 這些分子在細胞信號傳導通路中發揮重要作用， 參與調節受體細胞功能， 促進細胞增殖、 遷移、 分化和抗凋亡等［4］. 研究表明， 外泌體中的血管內皮生長因子能促進血管生成， 加強細胞增殖. 轉化生長因子β和血小板衍生生長因子可促進重塑細胞外基質和組織修復. 外泌體中富含miRNA， 這類小分子通過調節基因表達參與信號傳導， 調控細胞功能， 影響疾病發病進展. MSC-Exos中的miRNA還能被受體細胞吸收并影響其基因表達， 該過程稱為細胞間RNA傳輸. 這種通訊方式在調節免疫反應、 促進組織修復和抑制炎癥中發揮關鍵作用［5］. 膜蛋白通過信號通路傳遞和細胞間的相互聯系發揮作用［6］. MSC-Exos通過將這些生物分子傳遞給受體細胞， 影響受體細胞的信號傳導和基因表達（圖2）.

2.2 MSC-Exos在組織修復中的作用

MSC-Exos在促進組織修復和器官再生中發揮重要作用. MSC-Exos可針對不同時期優化成纖維細胞特性促進皮膚傷口愈合和軟組織修復， 在皮膚傷口愈合早期， MSC-Exos能促進膠原蛋白Ⅰ和Ⅲ的產生， 后期可抑制膠原蛋白表達阻斷疤痕形成［7］. MSC-Exos還有心臟保護功能， 在與心肌梗塞治療劑的聯合作用下， MSC-Exos通過促進miR25-3p等小分子過表達或阻斷EZH2蛋白表達， 保護心肌細胞， 還能增強促血管生成因子的作用， 促進新血管形成， 平衡免疫調節功能［8-9］. 此外， MSC-Exos可激活Wnt/β-catenin信號傳導通路， 加速成骨細胞分化， 同時調節免疫細胞活性， 減少或抑制炎癥因子釋放， 增加細胞外基質成分表達， 緩解炎癥損傷. MSC-Exos也可影響巨噬細胞中M1型和M2型的平衡， 誘導M2型向損傷部位浸潤， 參與骨再生和修復. MSC-Exos還可通過調控腺苷酸5′-單磷酸（AMP）依賴的蛋白激酶（AMPK）信號通路， 激活蛋白激酶B（protein kinase B，" AKT）和細胞激酶（extracellular regulated protein kinases，" ERK）磷酸化， 介導軟骨組織再生［10-12］. 通過多種途徑， MSC-Exos能增強受損細胞的增殖和分化， 加速組織修復過程［13］.

3 MSC-Exos在疾病治療中的應用3.1 MSC-Exos在自身免疫疾病中的應用

MSC-Exos在自身免疫疾病中的應用非常重要. 研究表明， MSC-Exos通過影響系統性紅斑狼瘡患者外周血單核細胞的功能， 調節患者的免疫反應， 減少炎癥因子分泌， 緩解炎癥反應［14］. MSC-Exos也能通過抑制炎癥因子產生、 促炎細胞因子表達或促進抗炎細胞因子表達， 從而調節免疫反應， 為治療類風濕性關節炎及多發性硬化癥提供了新的策略 ［15-16］. 研究表明， MSC-Exos通過抑制T淋巴細胞增殖或功能， 以及調節T細胞數量等方式， 保護胰島β細胞免受自身反應性T細胞免疫攻擊， 緩解胰島素分泌不

足等癥狀， 為治療1型糖尿病提供了理論依據［17］. MSC-Exos通過局部組織損傷減弱， 調節腸道免疫反應， 有效抑制黏膜炎癥反應， 治療炎癥性腸病［14］. MSC-Exos通過逆轉調節性T細胞水平的下降， 保護肝臟免疫穩態， 改善自身免疫性肝炎. MSC-Exos通過抑制多種促炎細胞的活化和增殖， 阻斷白細胞介素1β（interleukin-1 beta， IL-1β）的釋放， 釋放更多的抗炎細胞因子， 減弱皮膚中纖維細胞因子表達， 有效緩解皮膚纖維化， 加速創面愈合， 從而改善硬皮病癥狀［18-19］. 這些研究表明， MSC-Exos在調節免疫反應和減輕自身免疫疾病癥狀方面具有重要作用， 但大多數仍處于實驗室研究或早期臨床試驗階段， 需進一步研究以確定MSC-Exos的最佳劑量、 給藥途徑和長期效果.

3.2 MSC-Exos在神經系統疾病中的應用

MSC-Exos對神經系統疾病具有潛在的治療效果. 研究表明， 脂肪源性MSC-Exos富含腦啡肽酶， 可減少阿爾茨海默病模型中的β-淀粉樣蛋白積累， 還可通過調控星形膠質細胞及小膠質細胞活性和功能， 介導炎癥反應， 改善阿爾茨海默病的認知缺陷［20］. MSC-Exos能抑制多巴胺神經元凋亡， 保護神經細胞功能， 減少氧化應激， 并提升帕金森病小鼠模型的運動能力［21］. 一項臨床前的研究表明， MSC-Exos通過參與缺血性大腦血管生成、 小膠質細胞激活和神經再生， 可增強神經血管重塑， 促進白質恢復， 改善腦卒中后的功能， 緩解腦損傷［22］. MSC-Exos還能減少脊髓損傷后的炎癥反應， 促進神經細胞的功能恢復， 改善運動功能障礙［23］. MSC-Exos在神經損傷導致的疼痛模型中顯示出鎮痛效果， 可通過調節疼痛信號通路減輕疼痛［24］.

3.3 MSC-Exos在心血管疾病中的應用

研究表明， MSC-Exos可通過減少中性粒細胞浸潤緩解心肌缺血/再灌注損傷， 或介導miR-182信號通路影響M1巨噬細胞向M2巨噬細胞的極化， 以減輕心肌缺血/再灌注損傷［25］. 在心肌梗死小鼠模型中， 將富含miR-22的MSC-Exos注射至缺血心臟中， 阻斷了缺血心肌細胞凋亡， 使心臟纖維化面積減小. 實驗表明， MSCs靶向抑制miR-155， 阻斷心臟纖維化上游信號傳導， 具有預防心臟纖維化的作用， 并修復心臟功能［26-27］. 源自iPSC-MSC-Exos的miR-9-5p通過抑制心肌細胞衰老， 改善阿霉素誘導的心臟功能損傷， 減輕心肌細胞的線粒體功能障礙和衰老［28］. 在調節炎癥反應和免疫調節方面， 經MSC-Exos處理可減少小膠質細胞標志物CD68的表達， 進而改善梗死區的炎性細胞浸潤程度， 緩解心肌細胞損傷. 此外， miR-146a修飾脂肪間充質干細胞的外泌體可通過下調早期生長反應因子1的表達， 阻斷白細胞介素6（interleukin-6， IL-6）、 IL-1β和腫瘤壞死因子-α （tumor necrosis factor-α， TNF-α）的釋放， 調控NF-κB信號通路， 減輕心肌局部炎性反應， 改善急性心肌梗死所致的心肌損傷［29］. MSC-Exos還富含與血管生成有關的蛋白質， 如血小板衍生生長因子和血管內皮生長因子等， 促進血管生成. 它們還具有減小心肌梗死范圍、 修復心肌細胞、 增加毛細血管密度和提高左心房射血分數的作用， 并通過減少氧化應激損傷保護心肌細胞［30］. 最后， MSC-Exos中的miRNA和lncRNA， 如miR-21，miR-146a，miR-181b和miR-126等， 通過特定的信號通路調節心肌細胞的功能和血管生成［31］.

3.4 MSC-Exos在腫瘤中的治療

MSC-Exos在腫瘤治療中展現出多方面的潛力. 首先， 它們可作為藥物載體， 將抗腫瘤藥物如miR-379等靶向遞送到腫瘤部位. 研究表明， 工程化的MSC-Exos能高效、 精確地將這些藥物遞送到小鼠腫瘤部位， 并減少了與治療相關的不良反應［32］. 其次， MSC-Exos在調節腫瘤微環境中的免疫反應方面也顯示出重要作用. 它們可有效調節免疫細胞， 激活或抑制免疫反應， 并參與感染性疾病、 炎癥、 腫瘤和自身免疫疾病的發展［33］. 尤其在調節先天性免疫反應方面， MSC-Exos可影響巨噬細胞的極化， 即M1向M2表型轉化， 這對于腫瘤疾病的發展具有重要影響［34］. 第三， MSC-Exos在臨床試驗中顯示出作為細胞間通訊的載體， 傳遞蛋白質、 mRNA和microRNAs進入目標細胞， 并在組織恢復、 免疫調節和刺激血管生成方面顯示出治療潛力［35-36］.

根據中國臨床實驗注冊中心的信息及相關

參考文獻， 將中國臨床試驗注冊中心公布正在進行的MSC-Exos臨床試驗的詳細信息（部分）和國際上正在研究MSC-Exos臨床應用的機構及其研究項目（部分）分別列于表1和表2.

參考文獻數據庫可能需進一步確認和更新， 具體研究進展和詳細情況可通過聯系相關機構或查閱其發布的研究資料獲得.

4 MSC-Exos臨床應用的局限性和倫理性

4.1 MSC-Exos臨床應用的局限性

MSC-Exos在實驗室研究及臨床試驗中展現了巨大的潛力和應用前景， 但也存在臨床應用的局限性. 主要包括［36-40］：

1） 分離提取和純化技術瓶頸.

目前MSC有較多的分離提取方法， 其中高效的MSC-Exos分離和純化技術需進行臨床應用測試， 超速離心法是使用最廣泛的方法， 但存在無法完全去除雜質、" 操作復雜、 外泌體損失和成本較高等問題.

2） 標準化和規模化生產.

MSC-Exos的標準化生產流程尚未建立， 不同批次產品間質量存在差異， 無法保證治療效果的穩定性和可重復性. MSC-Exos在體外和體內的生物活性可能存在差異， 而且在儲存和運輸過程中也會受到影響， 如何保持生物活性和穩定性也是目前面臨的難題. 臨床試驗的設計和執行需嚴格監管， 以確保患者的安全性和治療的有效性. 不同國家和地區的法規也會對MSC-Exos的臨床應用進行限制.

3） 免疫原性和作用機制.

盡管MSC-Exos被認為是低免疫原性的， 但在異體應用中仍可能導致宿主的免疫反應. MSC-Exos的具體作用機制尚未完全闡明， 如MSC-Exos如何影響細胞信號傳導、 基因表達以及與受體細胞的相互作用， 這些答案都是闡述其發揮具體作用的重要機制.

4） 成本效益分析及長期安全性考察.

MSC-Exos的生產成本相對較高， 需進行成本效益分析以確定其在臨床應用中的經濟可行性. 同時還需評估MSC-Exos治療的安全性和長期效果， 包括是否有潛在的副作用或長期影響.

5） 患者選擇和個性化治療. 確定哪些患者群體最能從MSC-Exos治療中受益， 以及如何根據患者的具體情況定制個性化治療方案.

4.2 MSC-Exos臨床應用的倫理性

MSC-Exos具有巨大的臨床應用前景和潛力， 為確保MSC-Exos臨床試驗的倫理性和有效性， 采取了一系列措施. MSC-Exos臨床試驗倫理與質量監管框架如圖3所示. 由圖3可見：

MSC-Exos臨床試驗是核心節點， 所有其他節點都與其直接相關；

倫理審查委員會負責對臨床試驗進行倫理審查；

國家藥品監督管理局對倫理委員會的藥物臨床試驗倫理審查工作進行檢查和評價， 實施指導和監督管理；

研究者對受試者保護負首要責任， 確保提供給受試者確切信息， 獲得有效的知情同意；

受試者是臨床試驗的參與者， 需獲得其知情同意；

申辦者負責建立臨床試驗的質量管理體系， 涵蓋臨床試驗的全過程；

藥品監督管理部門依法開展試驗機構檢查， 確保試驗機構符合條件， 遵守臨床試驗質量管理規范.

5 MSC-Exos的臨床應用潛力和前景

盡管MSC-Exos在臨床應用中存在較多尚未解決的問題， 但對實驗室研究及臨床藥物開發仍具有巨大的研究潛力和應用前景.

5.1 臨床應用潛力

實驗室研究及臨床前試驗結果表明：" MSC-Exos能促進受損組織的修復和再生， 如心血管疾病、 神經損傷和骨關節炎； 在自身免疫疾病和炎癥性疾病中， MSC-Exos調節免疫反應， 可減輕癥狀， 改善預后； MSC-Exos還能通過調節腫瘤微環境抑制腫瘤生長和轉移， 也具有神經保護及促進神經再生的潛力. 此外， MSC-Exos也被用于嚴重新冠肺炎治療的安全性和有效性測試， 顯示出具有改善臨床狀態和氧合的潛力.

相比傳統的干細胞治療， MSC-Exos作為一種無細胞療法， 可消除干細胞移植后形成潛在腫瘤的風險， 由于其為納米尺寸， 因此可更有效地轉移到特定組織， 避免在肺微血管中聚集， 從而減少了肺栓塞的風險. MSC-Exos的應用前景廣闊， 未來將研究優化其臨床應用的安全性、 有效性和功能性以及解決產業化和規模化生產中的技術問題.

5.2 未來研究方向

MSC-Exos作為一種新興的治療工具， 在未來的研究方向和產業化應用中展現出巨大的潛力［41］：

1） 優化MSC-Exos的劑量、 給藥途徑和MSC來源." 未來將研究優化MSC-Exos的劑量、 給藥途徑和MSC來源， 以提高治療效果. 這是因為MSC-Exos的固有變異會影響其治療效果， 而不同的培養條件和細胞傳代也會導致MSC-Exos的異質性.

2） 增強MSC-Exos在體內的持久性." 由于MSC-Exos的快速清除可能限制其長期治療效果， 因此需研究如何增強其在體內的持久性， 如通過使用封裝技術等.

3） MSC-Exos的長期保存方法." 長期保存以延長MSC-Exos的保質期是一個重要的研究方向. 研究者正在探索凍干或添加穩定劑（如糖或聚乙二醇）使外泌體保存更長時間.

4） 外泌體的工程化." 隨著生物工程和細胞操作技術的進步， 外泌體的工程化將成為未來的發展趨勢， 使其更具有特異性， 并用于更復雜的醫學領域.

5） 產業化和規模化生產." 外泌體的產業化推進和規模化制備技術的發展將對外泌體的研究和應用產生重大影響. 已有研究通過高效生物反應器技術輔助解決了細胞外泌體大規模培養問題， 切向流和層析技術的應用可維持外泌體的完整結構并且提高得率和純度， 適用于外泌體的規模化制備.

6） 治療潛力." MSC-Exos在治療多種疾病中顯示出潛力， 包括促進受損組織的修復和再生， 調節免疫反應以及抑制腫瘤生長和轉移等. 它們還能通過調節腫瘤微環境發揮作用， 并具有神經保護及促進神經再生的潛力.

6 展望與總結

MSC-Exos作為一種新型的治療方法， 在多個疾病模型中展現出巨大的治療前景. 未來研究應聚焦于闡明MSC-Exos的作用機制、 優化分離和純化技術、 確定最佳劑量和給藥途徑、 評估長期安全性和效果， 并開發個性化治療方案. 通過跨學科合作和技術創新， MSC-Exos有望成為治療多種疾病的有效手段， 為患者帶來新的治療選擇.

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（責任編輯： 單 凝）