使用降鈣素原軌跡識別膿毒癥亞表型及風(fēng)險分層研究

【摘要】 背景 膿毒癥是一種異質(zhì)性疾病，識別膿毒癥亞表型有助于優(yōu)化膿毒癥管理。目的 利用降鈣素原（PCT）軌跡識別膿毒癥亞表型并進行風(fēng)險分層。方法 回顧性分析2021-01-01至2023-08-01寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院收住的800例及甘肅省人民醫(yī)院收住的202例成年膿毒癥患者（年齡gt;18歲），隨機將寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院其中597例患者納入開發(fā)隊列（60%），另外203例及甘肅省人民醫(yī)院202例共405例患者納入驗證隊列（40%）。首先根據(jù)患者28 d生存情況，將開發(fā)隊列分為存活組與死亡組，分析不同時間PCT測量值（PCT第1天、第3天、第5天、第7天分別標(biāo)記為PCT d1、PCT d3、PCT d5、PCT d7）對膿毒癥的預(yù)后價值，并繪制受試者工作特征（ROC）曲線評估預(yù)測效能；然后，基于PCT重復(fù)測量進行組基軌跡建模以識別膿毒癥亞表型，根據(jù)PCT變化趨勢及臨床特征對亞表型進行特征分析，并進行生存分析與風(fēng)險分層；最后，對預(yù)測模型進行驗證。結(jié)果 開發(fā)隊列中512例存活、85例死亡，總體28 d死亡率為14.2%；驗證隊列中341例存活、64例死亡，總體28 d死亡率為16.3%。開發(fā)隊列中死亡組PCT d3、PCT d5、PCT d7高于存活組（Plt;0.01）；ROC曲線結(jié)果顯示，PCT d7預(yù)測效能較高，ROC曲線下面積為0.833。開發(fā)隊列組基軌跡建模確定了4種膿毒癥亞表型：“中起點快速上升型”的特征是呼吸功能障礙；“低起點緩慢下降型”的特征是并發(fā)癥及危重癥評分均較低，視為基線組；“高起點快速下降型”的特征是合并癥及危重癥評分均較高；“高起點緩慢下降型”的特征是多器官功能障礙，危重癥評分較高，視為入院時最嚴(yán)重組。通過對4種亞表型進行生存分析，結(jié)果顯示“中起點快速上升型”死亡率最高，定義為高危組；其次為“高起點緩慢下降型”，定義為中危組；“低起點緩慢下降型”和“高起點快速下降型”死亡率較低，定義為低危組。驗證隊列與開發(fā)隊列PCT軌跡和合并癥的相對分布基本一致。結(jié)論 利用PCT軌跡可以識別膿毒癥亞表型，結(jié)合PCT數(shù)值與變化軌跡可以實現(xiàn)對膿毒癥的風(fēng)險分層，為臨床醫(yī)師利用PCT變化軌跡評估患者預(yù)后提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 膿毒癥；降鈣素原；亞表型；組基軌跡建模；預(yù)后；生存分析

【中圖分類號】 R 631 【文獻標(biāo)識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0923

Identification of Sepsis Subphenotypes and Risk Stratification Using the Procalcitonin Trajectory

【Abstract】 Background Sepsis is a heterogeneous disease and identifying sepsis subphenotypes can help optimize sepsis management. Objective To identify sepsis subphenotypes and risk stratification using procalcitonin trajectories. Methods Retrospective analysis of 800 cases admitted to the General Hospital of Ningxia Medical University and 202 adult patients with sepsis（age gt;18 years）in Gansu Provincial Hospital from January 1，2021 to August 1，2023 was performed. 597 patients from the General Hospital of Ningxia Medical University were randomized into the development cohort（60%），and another 202 and 203 from Gansu Provincial Hospital，totaling 405 patients，were included in the validation cohort（40%）. Firstly，the development cohort was divided into survival and death groups to analyze the prognostic value of procalcitonin measurements for sepsis at different times，and ROC curves were plotted to assess predictive efficacy. Then，Group-based trajectory modeling（GBTM） based on repeated measurements of procalcitonin was performed to identify sepsis subphenotypes，which were characterized based on trends in procalcitonin changes and clinical features，and survival analysis and risk stratification were performed，and，F(xiàn)inally，the predictive model was validated. Results In the development cohort，512 patients survived and 85 died，and the overall 28-day mortality was 14.2%. In the validation cohort，341 patients survived and 64 died，with an overall 28-day mortality of 16.3%. The death group had significantly higher PCT d3，PCT d5，and PCT d7 than the survival group（Plt;0.01），and PCT d7 had the highest predictive efficacy with an area under the ROC curve of 0.833. The \"Middle Start Rapid Rise\" was characterized by respiratory dysfunction；the \"Low Start Slow Decline\" had the lowest comorbidity and critical care scores and was considered to be the baseline group；the \"High Start Rapid Decline\" was characterized by higher comorbidity and critical care scores；and the \"High Start Slow Decline\" was characterized by multiple organ dysfunction and had the highest value of critical care scores and was considered to be the most severe group on admission. Survival analyses of the four subphenotypes showed that \"Middle Start Rapid Rise\" had the highest mortality rate and was defined as the high-risk group，followed by \"High Start Slow Decline\" and was defined as the intermediate-risk group，\"Low Start Slow Decline\" and \"High Start Rapid Decline\" had the lowest mortality rate and were defined as the low-risk group. The relative distributions of calcitonin trajectories and comorbidities in the validation and development cohorts were generally consistent. Conclusion Procalcitonin trajectories can be used to identify sepsis subphenotypes，and the combination of procalcitonin values and trajectories can be used to achieve risk stratification for sepsis，providing a theoretical basis for clinicians to assess the prognosis of patients using procalcitonin trajectories.

【Key words】 Sepsis；Procalcitonin；Subphenotype；Group-based trajectory modeling；Prognosis；Survival analysis

膿毒癥被定義為因感染引起宿主反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙，是威脅人類健康的重大公共衛(wèi)生問題之一［1-2］。膿毒癥多維的臨床、生物學(xué)特征表現(xiàn)的內(nèi)在異質(zhì)性和同質(zhì)化治療方案對個體治療的反應(yīng)差異，是死亡風(fēng)險居高不下的主要原因［3-4］。這種復(fù)雜性促進了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方法，旨在將患者分層為更同質(zhì)的隊列，從而促進新療法的應(yīng)用，而關(guān)鍵的一步是亞表型的識別［5］。尋找生物標(biāo)志物來指導(dǎo)膿毒癥分型時需注重其費用的可承擔(dān)性、迅速獲得并具有較低的檢測誤差，以便于常規(guī)實踐［6］。

降鈣素原（PCT）作為細(xì)菌性感染的特異性指標(biāo)，在臨床工作中廣泛應(yīng)用，可以對膿毒癥嚴(yán)重程度進行評估，但在膿毒癥預(yù)后評估中缺乏共識。然而，PCT清除率是膿毒癥預(yù)后預(yù)測的良好指標(biāo)［7-8］，且清除率越高，死亡風(fēng)險越小［9］。目前，綜合PCT數(shù)值與變化趨勢評估膿毒癥預(yù)后未得到進一步研究。本研究通過測量不同時間的PCT，通過組基軌跡建模方法識別膿毒癥亞表型，分析膿毒癥亞表型特征，并進行預(yù)后風(fēng)險分層，以期利用PCT軌跡評估膿毒癥預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2021-01-01—2023-08-01寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院收住的800例及甘肅省人民醫(yī)院收住的202例成年膿毒癥患者（年齡gt;18歲），隨機將寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院其中597例患者納入開發(fā)隊列（60%），另外203例及甘肅省人民醫(yī)院202例共405例患者納入驗證隊列（40%）。所有患者符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，并在入急診科/入院后3 h完成血培養(yǎng)與抗生素干預(yù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：明確病原微生物為非細(xì)菌性；確診膿毒癥后住院時間lt;7 d及PCT數(shù)據(jù)不完整；存在惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病及自身免疫系統(tǒng)的患者。

1.2 臨床資料及分組

包括感染源、合并癥、性別、年齡、體溫、心率、呼吸頻率、血壓、白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素、白蛋白、血肌酐、尿素氮、纖維蛋白原、D-二聚體、血乳酸、格拉斯哥昏迷量表（GCS）評分、血管升壓素的使用（包括多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素）、機械通氣、前24 h尿量及并發(fā)癥等，以上實驗室變量取膿毒癥確診后24 h內(nèi)最嚴(yán)重值。PCT第1天、第3天、第5天、第7天數(shù)值，分別標(biāo)記為PCT d1、PCT d3、PCT d5、PCT d7。手動計算序貫器官衰竭評分（SOFA評分）和急性生理與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ評分（APACHE Ⅱ評分）。終點指標(biāo)是死亡率，依據(jù)為確診膿毒癥后28 d生存狀況。依據(jù)28 d生存狀況將開發(fā)隊列分為存活組和死亡組。

1.3 缺失值

缺失值gt;40%的變量被排除在外。白介素（IL）-6、紅細(xì)胞沉降率、血清淀粉樣蛋白A、腦鈉肽（BNP）的缺失值gt;40%，因此被排除在研究外。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

1.4.1 采用SPSS 26.0進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用（x-±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。分析PCT預(yù)測膿毒癥預(yù)后價值使用受試者工作特征曲線（ROC曲線）。

1.4.2 采用Stata 17.0中的traj包進行組基軌跡建模。本研究從兩組模型開始擬合，逐漸增加模型數(shù)量，從高階函數(shù)開始到低階函數(shù)。根據(jù)貝葉斯信息準(zhǔn)則（Bayesian information criterion，BIC）、赤池信息量準(zhǔn)則（Akaike information criterion，AIC）、平均后驗概率（Average posterior prob ability，AvePP）和熵值來選擇最優(yōu)模型，BIC、AIC越接近0說明模型擬合效果越好，AvePP gt;0.7表明模型是可接受的。

1.4.3 采用Graphpad 8.0進行統(tǒng)計學(xué)分析及繪圖。定義亞表型特征使用Kruskal-Wallis檢驗和χ2檢驗分析確定的軌跡組之間的人口統(tǒng)計學(xué)、合并癥及生理指標(biāo)。生存分析使用Kaplan-Meier曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。

1.4.4 對于所有比較，以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本特征

開發(fā)隊列中512例存活、85例死亡，總體28 d死亡率為14.2%，中位SOFA評分為5（3，8）分，中位APACHEⅡ評分為13（10，19）分，中位住院時間為11（8，16）d。驗證隊列中341例存活、64例死亡，總體28 d死亡率為16.3%。

2.2 PCT對膿毒癥預(yù)后的價值

存活組和死亡組的PCT軌跡均呈下降的趨勢（圖1）。死亡組PCT d3、PCT d5、PCT d7高于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.01）（表1）。使用PCT d3、PCT d5、PCT d7進行膿毒癥預(yù)后的預(yù)測效能評估，結(jié)果顯示，隨著住院時間的延長，PCT對膿毒癥預(yù)測效能逐漸升高，PCT d7靈敏度為0.812，特異度為0.742，ROC曲線下面積為0.833（表2、圖2）。

2.3 組基軌跡建模

對開發(fā)隊列597例膿毒癥患者進行組基軌跡建模，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，軌跡組數(shù)量從2增加至5時，AIC、BIC不斷減小，熵值逐漸增加，當(dāng)數(shù)量為5時，存在數(shù)據(jù)缺失，另外，軌跡組數(shù)量為4時AvePP分別為0.99、0.99、0.97、0.97，均大于經(jīng)驗標(biāo)準(zhǔn)0.70，認(rèn)為模型擬合情況較好（表3）。因此，軌跡組數(shù)量為4被確定為最終的結(jié)果。

表型1（n=14，2.4%）的特征是初始值較高［PCT 23.0（4.1，29.3）μg/L］，但是呈快速上升的趨勢，在第7天數(shù)值最高［PCT 78.5（61.8，89.0）μg/L］，被定義為“中起點快速上升型”。表型2（n=470，81.4%）的特征是初始值最低［PCT 9.5（3.4，21.9）μg/L］，而且呈緩慢下降的趨勢，在第7天數(shù)值最低［PCT 0.7（0.3，1.7）μg/L］，定義為“低起點緩慢下降型”。表型3（n=83，13.9%）的特點是初始值高［PCT 92.0（66.0，100.0）μg/L］，而且呈快速下降的趨勢，第7天數(shù)值接近基線水平［PCT 3.9（1.6，6.8）μg/L］，定義為“高起點快速下降型”。表型4（n=30，4.9%）的特點是初始值最高［PCT 100.0（100.0，100.0）μg/L］，且第3天數(shù)值較第1天無明顯下降，之后呈快速下降的趨勢，第7天數(shù)值較高［PCT 22.2（12.5，46.5）μg/L］，定義為“高起點緩慢下降型”（圖3）。

2.4 軌跡組間臨床資料的比較

4種表型性別、年齡、心率、總住院時間、感染部位、白細(xì)胞減少癥發(fā)生率、機械通氣發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；4種表型MAP、ICU住院時間、28 d死亡率、血小板減少癥發(fā)生率、肝功能不全發(fā)生率、AKI發(fā)生率、嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂發(fā)生率、呼吸衰竭發(fā)生率、ARDS發(fā)生率、高乳酸血癥發(fā)生率、膿毒性休克發(fā)生率、GCS評分、SOFA評分、APACHEⅡ評分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），見表4。

2.5 開發(fā)隊列生存分析與風(fēng)險分層

使用Kaplan-Meier生存分析繪制膿毒癥4種表型的生存曲線，橫坐標(biāo)為觀察時間，縱坐標(biāo)為患者入院后28 d生存狀況（生存率），約入院2周后，生存率變化趨勢逐漸平緩。Log-rank檢驗結(jié)果顯示，以“低起點緩慢下降型”為基線組進行預(yù)后分析，“中起點快速上升型”（χ2=72.84，Plt;0.01）、“高起點緩慢下降型”（χ2=18.04，Plt;0.01）死亡風(fēng)險更高，與“高起點快速下降型”比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.01，P=0.906）。另外，“中起點快速上升型”與“高起點緩慢下降型”比較，結(jié)果顯示“中起點快速上升型”死亡風(fēng)險比“高起點緩慢下降型”更高（χ2=6.42，Plt;0.05）。因此，將4組患者進行風(fēng)險分層，“中起點快速上升型”為高危組，“高起點緩慢下降型”為中危組，“低起點緩慢下降型”與“高起點快速下降型”為低危組（圖4）。

2.6 軌跡模型的驗證

驗證隊列組基軌跡建模的結(jié)果將膿毒癥分為4個軌跡組，PCT軌跡特征與開發(fā)隊列基本一致（圖５）。其中，驗證隊列中“中起點快速上升型”PCT重復(fù)測量數(shù)據(jù)較開發(fā)隊列較高，但仍呈現(xiàn)快速上升的趨勢，其余表型軌跡特征與開發(fā)隊列一致。4種表型間合并癥的相對分布也與開發(fā)隊列基本一致，“中起點快速上升型”28 d死亡率最高（86.7%），其次為“高起點緩慢下降型”（33.3%）、“高起點快速下降型”（12.7%）和“低起點緩慢下降型”（11.6%）（表5）。Kaplan-Meier生存分析繪制驗證隊列的生存曲線，Log-rank檢驗結(jié)果顯示，以“低起點緩慢下降型”為基線組進行預(yù)后分析，“中起點快速上升型”（χ2=113.70，Plt;0.01）、“高起點緩慢下降型”（χ2=13.29，Plt;0.01）死亡風(fēng)險更高，與“高起點快速下降型”比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.18，P=0.666）。另外，“中起點快速上升型”與“高起點緩慢下降型”比較，結(jié)果顯示“中起點快速上升型”死亡風(fēng)險比“高起點緩慢下降型”更高（χ2=21.09，Plt;0.01）。因此，驗證隊列風(fēng)險分層結(jié)果與開發(fā)隊列相同，即“中起點快速上升型”為高危組，“高起點緩慢下降型”為中危組，“低起點緩慢下降型”與“高起點快速下降型”為低危組（圖6）。

3 討論

膿毒癥有異質(zhì)性和免疫失調(diào)的特點，目前暫無有效的治療方法，是ICU患者的主要死亡原因［4］。本研究首先利用PCT重復(fù)測量數(shù)據(jù)對膿毒癥進行預(yù)后評估，結(jié)果表明隨著測量時間的延長，預(yù)測價值越高，為通過PCT軌跡對膿毒癥患者風(fēng)險分層進行佐證；綜合PCT數(shù)值評估膿毒癥嚴(yán)重程度和變化趨勢對患者預(yù)后預(yù)測的特征，通過對PCT重復(fù)測量數(shù)據(jù)進行軌跡組基建模，識別膿毒癥亞表型并進行命名及特征分析，并根據(jù)患者預(yù)后進行風(fēng)險分層。

通過PCT軌跡，本研究確定了4種亞表型，基于PCT對膿毒癥炎癥嚴(yán)重狀態(tài)的評估，4種亞表型特征與其合并癥和危重癥評分結(jié)果基本一致。另外，白細(xì)胞、血小板及膿毒性休克發(fā)生率也提供了炎癥狀態(tài)的證據(jù)［10］。在臨床資料比較中，“中起點快速上升型”的特征是呼吸功能障礙；“低起點緩慢下降型”并發(fā)癥及危重癥評分均最低，視為基線組；“高起點快速下降型”特征是合并癥及評分均較高，但死亡率較低；“高起點緩慢下降型”的特征是多器官功能障礙，危重癥評分值最高，視為入院時最嚴(yán)重組。

通過對4種亞表型進行生存分析，結(jié)果顯示“中起點快速上升型”為高危組；其次為“高起點緩慢下降型”為中危組；“低起點緩慢下降型”和“高起點快速下降型”為低危組。結(jié)合PCT軌跡對4種亞表型進行分析，從PCT軌跡可以看出，“中起點快速上升型”PCT初始測量值較低，但呈現(xiàn)快速升高的趨勢，與“高起點緩慢下降型”初始測量值高與緩慢下降趨勢相比，表明PCT的升高和未清除預(yù)測膿毒癥的高死亡率，與LIU等［11］研究結(jié)果一致。將“高起點緩慢下降型”與“高起點快速下降型”比較，兩組PCT初始值均高，且臟器功能障礙多，但死亡率顯著高于“高起點快速下降型”，從PCT軌跡可以看出，兩者均呈逐漸下降的趨勢，而“高起點快速下降型”降低程度明顯高于“高起點緩慢下降型”，表示“高起點快速下降型”的感染經(jīng)治療后得到了明顯控制，再對2種表型進行PCT 30%和50%下降率比較，結(jié)果表明“高起點快速下降型”顯著高于“高起點緩慢下降型”，表明PCT快速下降能明顯改善患者存活率，進一步解釋了“高起點快速下降型”預(yù)后較好的原因，與既往研究結(jié)果一致［9，12-13］。將“高起點快速下降型”與“低起點緩慢下降型”比較，兩組死亡率無差異，“低起點緩慢下降型”初始PCT最低且PCT軌跡較為平穩(wěn)，表明PCT的快速清除比數(shù)值大小對預(yù)后的影響更大，與KARLSSON等［12］研究結(jié)果一致，另外，表明PCT首次測量值僅能反映膿毒癥患者入院嚴(yán)重程度，并不能對膿毒癥預(yù)后進行預(yù)測，與SAGER等［14］研究結(jié)果一致。而且，兩種表型的PCT d7均較低且無差異，也提示了良好的預(yù)后。

最后，本研究對模型進行了驗證，結(jié)果顯示PCT軌跡與開發(fā)隊列基本一致，合并癥的相對分布也與開發(fā)隊列基本一致。驗證隊列中“中起點快速上升型”較開發(fā)隊列PCT重復(fù)測量數(shù)據(jù)較高，但仍呈現(xiàn)快速上升的趨勢，生存分析結(jié)果也顯示高死亡率的特性；另外，該表型肺部感染比例更高，這進一步驗證了肺部感染膿毒癥的高死亡率結(jié)果［15］，提示特定表型的患者分配比例會導(dǎo)致結(jié)果的相對差異性。

本研究有一些局限性：本研究采用確診膿毒癥28 d死亡率為終點指標(biāo)進行預(yù)測，未對患者進行長時間隨訪。其次，受到系統(tǒng)的局限，本研究無細(xì)胞因子等免疫學(xué)標(biāo)志物進一步證明炎癥狀態(tài)。然而，本研究排除了明確病毒及其他病原微生物所導(dǎo)致的膿毒癥患者，認(rèn)為PCT可以評估患者的感染程度，這與研究基礎(chǔ)相符合。最后，使用PCT重復(fù)測量數(shù)據(jù)對患者風(fēng)險分層，存在一定的滯后性，這需要與評分系統(tǒng)相結(jié)合。

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