中藥提取物調控鐵死亡改善阿爾茨海默病的研究新進展

【摘要】 阿爾茨海默病（AD）是一種老年人群中常見的神經退行性疾病，其典型臨床表現是進行性記憶障礙。鐵死亡是近些年新興起的潛在的生物學機制研究方向，是一種鐵依賴性程序性細胞死亡方式，大量證據表明AD與大腦中的鐵死亡密切相關，然而其參與AD的確切機制尚不清楚，其可能由鐵代謝紊亂、脂質過氧化和氨基酸代謝誘導，從而影響大腦中鐵離子的沉積。迄今為止，部分中藥有效化學成分已被深入研究，例如紅景天、遠志、銀杏、茯苓等，這些中藥在靶向鐵死亡治療AD的過程中展現出了顯著的效果。在此背景下，本綜述系統闡述了大腦中鐵的代謝、鐵死亡的特點，并重點關注鐵死亡代謝調控機制。同時，本文還討論了鐵死亡和AD的聯系，并同時列舉了中藥的有效成分通過抑制鐵死亡改善AD的藥物，以期為今后鐵死亡抑制劑的開發研究提供參考信息。

【關鍵詞】 阿爾茨海默病；中藥；鐵死亡；作用機制；綜述

【中圖分類號】 R 745.7 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0295

Research Progress in the Study of Traditional Chinese Herbal Medicine Extracts Regulating Ferroptosis thus Improving the Symptom of Alzheimer's Disease

【Abstract】 Alzheimer's disease（AD） is a common neurodegenerative disease in the elderly population. It's typical clinical manifestation is progressive memory impairment. Ferroptosis，rising as a new research direction on AD biological mechanism in recent years，mainly studies on iron-dependent programmed cell death. A large amount of evidence has shown that AD is closely related to ferroptosis in the brain. However，the exact mechanism of the role ferroptosis has played in AD is still unclear. One of the most popular research results indicates that AD might be induced by iron metabolism disorders，lipid peroxidation，and amino acid metabolism，thereby affecting the deposition of iron ions in the brain. So far，some effective chemical components of traditional Chinese herbs as cures of AD have been studied in depth，such as rhodiola rosea，polygala root，ginkgo biloba，poria cocos，etc. These traditional Chinese herbs have shown remarkable effects in the treatment of AD by means of targeting ferroptosis. In this context，this review systematically elaborates on the metabolism of iron in the brain，the characteristics of ferroptosis，and focuses on the metabolic regulation mechanism of ferroptosis. Meanwhile，this review also discusses the connection between ferroptosis and AD. Furthermore，it lists the effective compositions in traditional Chinese herbs that can improve AD by inhibiting ferroptosis，so as to provide reference information for the development and research of ferroptosis inhibitors in the future.

【Key words】 Alzheimer's disease；Traditional Chinese drugs；Ferroptosis；Mechanism of action；Review

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是老年人常見的一種神經退行性疾病，進行性記憶障礙是其典型的臨床表現。1906年德國學者Alois Alzheimer首次報道了一例老年女性患者，患有慢性進行性癡呆，死后尸檢發現腦病理學改變為腦萎縮、神經原纖維纏結（NFTs）改變和老年斑（SP）［1］。最新的流行病學調查顯示，中國約有1 507萬例60歲以上的癡呆患者，其中包括983萬名AD患者［2］。預計到2050年，全球的癡呆患病率將增加2倍［3］。AD在病理上的兩大特征為：細胞外以β淀粉樣蛋白（Aβ）為中心的SP和細胞內高度磷酸化的微管相關蛋白（Tau）構成的NFTs。由于目前針對AD的確切病因和具體的進展機制尚未有明確的論斷，大多數的臨床試驗集中在Aβ、Tau方向，然而目前的研究結果并不理想。因此，需要進一步尋求新的方向以充分闡明AD的潛在機制。

鐵積累會引發鐵死亡，這是一種新發現的鐵依賴性程序性細胞死亡，并且在形態學、生化和遺傳學上與細胞凋亡、各種形式的壞死和自噬不同，主要表現為細胞體積減小和線粒體膜密度升高，缺乏壞死和凋亡的典型特征［4］。相關實驗研究證明了長期高劑量的鐵暴露會干擾鐵穩態和分布，增加氧化應激，加劇線粒體功能障礙和DNA氧化損傷，并誘導神經元丟失，從而增加AD的發病風險［5］。此外，有研究發現鐵死亡相關蛋白在AD小鼠海馬組織中表達增加［6］，如谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）、溶質載體家族7成員11（SLC7A11）、乙酰輔酶A合成酶長鏈家族4（ACSL4）、磷脂酰乙醇胺結合蛋白1（PEBP1），以上證據均一定程度上表明了鐵死亡參與了AD的發病過程。近年來，靶向鐵死亡通路調節AD的神經保護藥物也逐漸發展起來，特別是中藥中的天然活性成分在調節AD鐵死亡方面的藥物研究。本文綜述了AD中鐵死亡機制及其調控鐵死亡的天然中藥成分的研究進展，以期為未來針對鐵死亡過程的藥物研究和開發提供幫助。

1 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed和中國知網數據庫，檢索時間設定為2018年1月—2024年6月。中文檢索詞包括“鐵穩態”“鐵死亡”“鐵代謝”“鐵過載”“阿爾茨海默病”，英文檢索詞包括“iron homeostasis”“iron death”“iron metabolism”“iron overload”“Alzheimer's disease”。納入標準：文獻涉及鐵穩態、鐵死亡、鐵代謝、鐵過載等與AD之間的關系及作用機制。排除標準：與本文主題無關聯，未公開的、無法獲取原文的文獻。

2 腦細胞中的鐵及其代謝

大腦中含量最多的過渡金屬是鐵，其廣泛存在于多種細胞過程中［7］，如線粒體功能、神經元髓鞘形成及神經遞質的合成和代謝等。因此，鐵的代謝需要嚴格調節，鐵缺乏和超負荷均會引發大腦功能障礙［8］，如嬰幼兒時期大腦鐵缺乏會導致智力低下以及精神運動障礙，而如果在衰老大腦中鐵沉積過多，則與多種神經退行性疾病的發生密切相關，其中就包括AD。細胞水平的鐵穩態不僅取決于膜上鐵吸收（流入）蛋白的生理表達，還取決于膜上鐵釋放（流出）蛋白的生理表達。此前的大量研究表明，血-腦脊液屏障（BBB）的內皮細胞是大腦鐵吸收的調節位點，大腦吸收鐵涉及轉鐵蛋白/轉鐵蛋白受體1（Tf/TfR1）、鐵蛋白重鏈（FTH1）、乳鐵蛋白-乳鐵蛋白受體（Lf/LfR）、分泌性p97-糖基磷脂酰肌醇（GPI）錨定p97（sP97/GPI-P97）通路［9］。神經元、少突膠質細胞、小膠質細胞和星形膠質細胞膜上存在TfR1和二價金屬離子轉運蛋白1（DMT1），這表明了其有能力通過TfR1/DMT1或DMT1途徑吸收轉鐵蛋白結合鐵（Tf-Fe）或非轉鐵蛋白結合鐵（NTBI），然后由鐵轉運蛋白1（Fpn1）/血漿銅藍蛋白（CP）和/或Fpn1/肝素（Heph）途徑介導鐵釋放過程［10］。鐵失調是AD中的一個重要過程，而鐵死亡是一種將大腦鐵失調與神經元死亡聯系起來的新興機制。

3 鐵死亡及其代謝機制

3.1 鐵死亡

鐵死亡是一種具有鐵依賴性、由脂質過氧化驅動的調節性細胞死亡方式。既往研究顯示，AD患者的腦組織常表現出與鐵死亡一致的病理變化［11］，同時，在人類AD患者腦組織中可以觀察到鐵蛋白和鐵的升高［12］，此外，死后人腦組織樣本中的總鐵水平與AD診斷后的認知能力下降率呈正相關［13］，這些充分證明了鐵死亡與AD之間存在著密切的關系。鐵死亡的典型特征包括細胞形態的特定變化（線粒體固縮、嵴消失、雙層膜密度增加）、活性氧（ROS）和脂質過氧化物的鐵依賴性聚集、谷胱甘肽（GSH）的丟失、GPX4的失活以及一組獨特的調控基因［14］。

3.2 鐵死亡的代謝機制

由于目前國內外關于鐵死亡的代謝調控機制比較復雜，許多方面尚未明確，下文主要從鐵代謝紊亂、脂質過氧化、氨基酸代謝3個方面來闡述其可能參與AD的過程。

3.2.1 鐵代謝紊亂：鐵穩態的維持需要鐵代謝的正常運作，包括對鐵的攝取、儲存、利用和排出。鐵失調是鐵死亡的標志之一。相關研究表明，鐵過載可以在病理過程中直接誘導體內和體外的鐵死亡［15］。增加鐵蛋白降解或抑制鐵蛋白表達，會增加細胞內不穩定鐵池（LIP），提高細胞對鐵死亡的敏感性，如鐵調素和Fpn的表達水平在AD大腦的海馬中顯著降低［16］。此外，Nedd4家族相互作用蛋白1（Ndfip1）的低表達可能是通過減少DMT1的降解和增加鐵積累參與AD的發病［17］。核因子E2相關因子2（Nrf2）通過抑制TfR1表達，影響鐵代謝進而調節細胞對鐵死亡的敏感性［18］。一項研究表明，鐵可以通過誘導小膠質細胞鐵死亡和神經元死亡促進AD疾病進展［19］。鐵的聚集不僅由Tau磷酸化介導，而且還由鐵在二價和三價之間的狀態轉變介導，過度磷酸化Tau與三價鐵離子結合聚集形成了不溶性物質，從而導致AD大腦中NFTs形成［20］。此外，鐵代謝的破壞導致細胞內不穩定鐵異常升高，隨后觸發芬頓反應和哈伯-韋斯反應，產生自由基，激活鐵死亡［21］。總之，鐵吸收增加或鐵儲存減少均會影響細胞對鐵死亡的敏感性。

3.2.2 脂質過氧化：大量脂質過氧化物積累到一個致死水平是鐵死亡的另一個特征，脂質過氧化代謝物顯示出與淀粉樣斑塊的共定位，并且與AD進展高度相關［22］。AD病理學中觀察到脂質ROS累積和皮質GSH含量降低［23］。脂質過氧化物聚集是鐵死亡的核心，脂質代謝組學顯示，鐵死亡過程中的多不飽和脂肪酸如花生四烯酸（AA）和腎上腺酸（AdA），二者是最容易發生氧化反應的脂質，且易受 ACSL4、溶血卵磷脂酰基轉移酶3（LPCAT3）和脂氧合酶（LOX）三種合成酶調控，脂質過氧化的過程中催化產生花生四烯酰-輔酶A與腎上腺酰-輔酶A，最后在LOX的催化下產生AA/AdA-PE-OOH，或分解代謝產生毒性次級產物，如4-羥基-2-壬烯醛（4-HNE）或丙二醛（MDA），而后持續的氧化反應造成細胞膜、質膜結構和功能不可逆破壞，導致細胞膜上的孔隙形成，進而啟動神經元的鐵死亡，造成神經系統的損傷［17］。實驗通過敲除或者抑制上述3種合成酶，可以抑制鐵死亡的發生和發展［24-26］。

3.2.3 氨基酸代謝：氨基酸代謝在鐵死亡中扮演了重要角色，其中影響鐵死亡的2個關鍵參與者是胱氨酸/谷氨酸逆向轉運體（system Xc-）和GPX4，溶質轉運家族SLC7A11是system Xc-中不可或缺的組成部分。GPX4作為觸發鐵死亡的重要靶點，是抗氧化劑GSH系統中的核心酶［27］，細胞GSH的耗竭和GPX4的失活介導了脂質過氧化物（LPO）的形成并參與鐵死亡，可作為鐵死亡的關鍵調節因子［28］。有研究表明，海馬體和額葉皮質的GSH水平有可能成為預測AD的生物標志物［13］。此外，相關實驗觀察到AD大鼠中鐵死亡關鍵因子GPX4和SLC7A11的表達降低，TfR水平升高，給予Fer-1治療后得到改善［29］，表明維持細胞中正常的GSH水平和GPX4功能，可以抑制鐵死亡的發生。鐵死亡可由某些小分子誘導，包括Erastin和RSL3，特別是RSL3可直接抑制GPX4活性，而Erastin通過抑制system Xc-，間接降低GSH和GPX4的生物合成［17］，無論是間接或直接抑制GPX4，均會導致清除脂質過氧化物能力不足，細胞內脂質過氧化物積聚，誘發鐵死亡。

4 AD與鐵死亡

腦鐵水平和分布的改變受控于參與鐵運輸、儲存和鐵穩態調節的幾個關鍵分子，例如TfR1［30］、Tf［31］、血清鐵蛋白（SF）［32］和Fpn1［33］，這些分子共同促進了AD的發生和發展。此外，在AD的相關實驗中存在鐵沉積、脂質過氧化和GPX4下調等現象，這些改變與鐵死亡之間存在交互作用［34］，很有可能是通過鐵死亡通路的激活，進而加劇神經元損傷。在AD人體試驗中的相關研究通過磁共振成像發現了鐵死亡的證據，磁共振成像在AD受試者體內檢測到海馬體中鐵含量升高和組織完整性降低［35］。腦組織中鐵超載可導致細胞抗氧化能力下降和腦細胞中大量脂質ROS積累［36］，最終對敏感的亞細胞結構造成災難性的氧化損傷，引發鐵死亡。另有證據顯示，腦皮質的鐵升高可能與Aβ相結合，加速AD的臨床進展［37］。在AD動物實驗中的鐵死亡證據發現，GPX4作為鐵死亡關鍵調節因子，參與了抑制脂質過氧化過程，當應用鐵死亡抑制劑利普司他汀-1時，可觀察到減輕Gpx4BIKO小鼠的神經退行性改變和炎癥［38］，這表明鐵死亡可能是AD等疾病中重要的神經退行性機制。此外，Aβ25-35誘導的雄性Wistar大鼠實驗結果表明，鐵死亡和壞死性凋亡通過mGLUR5和STIM蛋白參與Aβ神經毒性，還驗證了鐵死亡途徑是Aβ毒性中壞死性凋亡現象的上游［29］。在AD細胞實驗中的鐵死亡證據發現，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 氧化酶 4（NOX4）是AD期間受損星形膠質細胞中脂質過氧化衍生的鐵死亡的上游分子靶標。NOX4的升高通過4-HNE的積累和形態學細胞毒性，損害線粒體代謝，促進鐵死亡［39］。此外，通過對AD和健康人的多個單細胞進行scRNA-seq分析，發現AD中的少突膠質細胞、星形膠質細胞和少突膠質細胞前體細胞（OPCs）3個細胞簇發生顯著變化，并且在星形膠質細胞中鑒定出2種與鐵死亡相關的樞紐 mRNA［FTH1 和 亞精胺/精胺N1乙酰轉移酶1（SAT1）］，FTH1負責細胞內鐵儲存和細胞鐵代謝，SAT1可誘導脂質過氧化，并使細胞在ROS誘導的應激下發生鐵死亡［40］。此外，鐵死亡抑制劑已被證明可有效減少由Aβ聚集引起的神經元死亡和神經功能障礙［41］。以上證據表明，AD與大腦中的鐵死亡密切相關，靶向鐵死亡的研究可能對AD的治療有新的啟發。

5 天然中藥有效成分在AD中調控鐵死亡的作用及機制

中藥提取物主要通過抗氧化、抗炎、促進自噬及神經保護，調控鐵死亡相關通路的級聯反應，抑制鐵死亡，改善AD（表1）。

5.1 紅景天苷（salidroside，Sal）

Sal是從紅景天中提取的生物活性成分，具有抗氧化、抗炎、促進自噬及神經保護等作用［42］。有研究表明，神經元鐵死亡和CD8T細胞參與了SAMP8小鼠認知障礙的過程［43］。使用Sal可減少Aβ積累和鐵沉積，降低TFR1蛋白的表達，上調SLC7A11蛋白的表達，通過激活Nrf2/GPX4軸，減輕神經炎癥和氧化應激，改善線粒體超微結構，減少CD8T細胞浸潤和小膠質細胞過度活化，從而減輕認知障礙并改善神經元損傷和鐵死亡。

另有實驗研究表明，Sal可能通過激活Nrf2/HO1信號通路，減弱神經元鐵死亡來發揮神經保護作用，Sal的干預增強了HT22細胞活力，減輕神經元細胞損傷，改善線粒體膜密度和膜電位，降低細胞內鐵離子，降低ROS的產生，降低MDA水平，提高SOD的水平，下調鐵死亡相關蛋白的表達，降低小鼠海馬的鐵死亡［44］。

5.2 連翹酯苷A（forsythiaside A，FA）

FA是從連翹的風干果實中分離出來的，具有抗炎、保肝、抗病毒及神經保護等顯著的藥理特性［45］。近年來，FA通過調控鐵死亡治療AD方面的研究逐漸深入。有研究在β淀粉樣前體蛋白（APP）/PS1雙轉基因AD小鼠中觀察到，應用FA減少了大腦中Aβ沉積和p-Tau水平，抑制星形膠質細胞活化，減少鐵沉積和脂質過氧化，通過激活Nrf2/GPX4軸，減少促炎因子的分泌，減輕神經炎癥，并提高細胞活力，增強多巴胺能信號傳導，從而改善記憶和認知障礙［46］。

5.3 芍藥苷（paeoniflorin，Pae）

Pae是從芍藥的干燥根中提取的主要有效成分，具有抗炎、抗癌、神經保護及免疫調節等多種生物學效應［47］。在AD模型APP/PS1小鼠中，Pae可特異性地結合P53，減輕氧化應激損傷，增加超氧化物歧化酶（SOD）表達，并降低腦組織中的鐵離子，參與鐵氧化的負反饋調節，抑制鐵變態反應，減少神經元損傷，緩解了細胞凋亡，最終改善了AD癥狀［48］。

5.4 淫羊藿苷（icriin，ICA）

ICA是淫羊藿的干燥莖葉提取物，具有抗炎、抗腫瘤、保護心臟、促進成骨及神經保護等作用［49］。研究顯示，ICA可降低大腦中的鐵離子含量，提高JC-1聚合水平，提高聚合物/單體比例，抵抗氧化損傷。此外，研究發現MDM2可能是ICA在AD和鐵死亡中的共同靶點，ICA可能通過激活PI3K/AKT通路，抑制Ser396、Ser404和Thr205位點的Tau過度磷酸化，降低Aβ25-35誘導的PC12細胞凋亡。總的來說，ICA通過抑制線粒體脂質過氧化損傷，緩解神經元的鐵死亡，改善AD小鼠的神經損傷［50］。

5.5 何首烏苷（tetrahydroxy stilbene glucoside，TSG）

TSG是從何首烏中提取的生物活性物質，具有抗炎、抗氧化、保護肝臟、抗衰老及神經保護作用［51］。實驗研究了TSG給藥后APP/PS1小鼠中鐵死亡的相關蛋白和酶，促進了GSH/GPX4/ROS和Keap1/Nrf2/ARE信號通路的激活，改善脂質代謝、脂肪吞噬、蛋白質、鐵死亡、金屬離子結合、調控相關基因的表達，恢復線粒體功能，調節氧化應激和抗炎反應，促進細胞存活并減少Aβ沉積。也就是說，TSG通過GPX相關鐵死亡改善了AD［52］。

5.6 遠志皂苷元（senegenin，Sen）和細葉遠志皂苷（tenuifolia，Ten）

Sen是從遠志的干燥根中分離出的主要生物活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗抑郁及神經保護等多種藥理活性［53］。Aβ25-35誘導的PC12細胞模型在加入Sen后，其氧化損傷水平降低，脂質代謝水平改善，鐵死亡相關蛋白表達減少，同時，線粒體去極化逆轉，線粒體超微結構完整性得到保護。總的來說，Sen對Aβ25-35誘導的鐵死亡表現出很強的神經保護活性［54］。

遠志的另一種活性成分——Ten。研究顯示，Ten可影響神經元傳遞及突觸可塑性，控制細胞凋亡和鈣信號傳導，降低m-鈣蛋白酶表達，維持鈣蛋白酶系統穩定。通過抑制HT22細胞的氧化應激及鐵死亡，促進細胞存活，增加突觸蛋白表達，抑制海馬神經元凋亡，從而改善小鼠記憶障礙。總之，Ten可能通過激活SLC7A11/GSH/GPX4多種信號傳導預防AD樣表型［55］。

5.7 銀杏內酯B（ginkgolide B，GB）

GB是從銀杏葉中提取的活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡及神經保護等作用。衰老加速P8（SAMP8）的小鼠實驗結果表明，GB可有效改善認知功能障礙和AD相關病理，如氧化應激、神經炎癥和Nrf2/GPX4通路介導的鐵死亡［56］。另外，通過對GB處理的Aβ1-42誘導的細胞損傷進行蛋白質組學分析，發現通過激活PSEN2/SPP1/SLC7A11通路可調控細胞凋亡和鐵死亡［57］。GB的應用改善了神經炎癥，抑制細胞氧化損傷，緩解了Aβ1-42低聚物引起的細胞毒性和細胞凋亡，揭示了GB對細胞損傷的神經保護作用。

5.8 小檗堿（berberine，BBR）

BBR是從中藥黃連中分離出來的一種天然生物堿，具有抗炎、抗腫瘤、降血脂、保護肝臟、調節腸道菌群及神經保護等作用［58］。近期研究表明，應用BBR可影響3×Tg-AD模型小鼠大腦中的異常鐵累積。該實驗觀察到，BBR減少了大腦中Aβ斑塊、過度磷酸化Tau蛋白、神經元丟失和脂質過氧化物水平，改善線粒體損傷，此外，BBR減弱了鐵死亡相關蛋白的表達，可能通過調控AMPK/GSK3β/Nrf2通路從而抑制鐵死亡［59］。

5.9 番瀉苷A（sennoside A，SA）

SA是一種從番瀉葉中分離得到的生物活性成分，具有通便、抗肥胖、抗腫瘤、抗炎、調節腸道菌群和神經保護作用［60］。一項APP/PS1小鼠AD模型的實驗驗證了SA可改善認知功能，減輕組織病理學損傷和海馬細胞凋亡，消除AD誘導的高Fe2+小鼠海馬體中的內容物，降低GSH含量，逆轉促炎細胞因子和蛋白水平［61］。通過降低腫瘤壞死因子受體相關因子6（TRAF6）-核因子κB（NF-κB）的活化，緩解脂多糖（LPS）誘導的BV2細胞凋亡、鐵死亡、氧化應激和炎癥。

5.10 旋覆花內酯（1，6-O，O-diacylbritannilactone，OABL）

OABL是從歐亞旋覆花中分離得到的活性成分，是一種具有潛在抗神經炎癥活性的新型藥物［62］。OABL具有良好的BBB滲透特性和低細胞毒性，在細胞實驗中表現出對氧化凋亡和鐵死亡的神經保護作用，改善了5xFAD小鼠的認知障礙。通過抑制NF-κB信號通路的激活，抑制星形膠質細胞增生和小膠質細胞的活化，而表現出有效的抗炎特性，恢復了小鼠海馬體和皮質中成熟棘數，緩解了突觸神經元損傷和氧化應激，從而抑制鐵死亡的發生［63］。

5.11 圣草酚（eriodictyol，ED）

ED是一種天然黃酮類化合物，主要存在于柑橘類水果和一些中草藥的果皮中［64］，具有抗炎、抗氧化、保肝、抗癌、抗自由基和神經保護等功效［65］。研究發現，ED可以抑制APP/PS1小鼠大腦中的Aβ聚集和Tau磷酸化，保護線粒體功能，通過減少鐵攝入量和增加鐵輸出來保持細胞中的鐵平衡，抑制脂質過氧化損傷和鐵死亡的發生，改善老年小鼠的認知缺陷。實驗表明，ED可能是通過激活Nrf2/HO-1信號通路達到抗鐵死亡作用，緩解記憶障礙和AD樣病理變化［66］。

5.12 表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）

EGCG是從綠茶葉子中分離出的一種天然多酚，具有廣泛的藥理學能力，例如抗炎、抗癌、抑制凋亡、自由基清除及神經保護等作用［67］。EGCG可用來充當抗氧化劑，抑制APP的翻譯和/或刺激人可溶性淀粉酶前體蛋白α（sAPPα）的分泌，調節LIP，通過激活PKC誘導非淀粉樣sAPPα釋放，并抑制Aβ肽的生成［68］。EGCG作為鐵螯合劑，可直接激活缺氧誘導因子1α（HIF-1α）通路，而該通路取決于鐵依賴性酶HIF-脯氨酰-4-羥化酶（HIF-P4Hs）的活性。EGCG消除大腦中多余的鐵，防止其在氧化應激條件下積累。減少了Tau蛋白的過度磷酸化和聚集，促進了APP加工的非淀粉樣蛋白生成途徑，從而阻止了Aβ的形成及其隨后的積累［69］。

5.13 仙茅苷（curculigoside，CUR）

CUR是從植物仙茅的根莖中提取的天然活性物質，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗抑郁、調節免疫、抗骨質疏松及神經保護等作用［70］。通過胃內給藥CUR，改變了OA和東莨菪堿誘導的神經毒性中有關鐵死亡相關標志物的水平，來保護神經元。通過激活GPX4/SLC7A11通路，緩解鐵中毒導致的脂質過氧化，提高神經元活力，調控線粒體功能障礙，降低AD小鼠海馬體和皮質中的鐵死亡，改善AD模型小鼠的認知障礙［71］。另有數據表明，CUR在體外實驗中表現出很強的神經保護作用，能夠減少Tau寡聚化，抑制氧化劑H2O2和Fe3+的毒性引發的神經退行性改變［72］。

5.14 大黃酚（chrysophanol，CHR）

CHR是從大黃中提取出來的有效單體，研究表明其具有顯著的抗腫瘤、保肝、抗炎、抗凋亡及神經保護的作用［73］。CHR在Aβ25-35誘導的AD大鼠模型中顯示出來的干預效果可能通過激活GSH/GPX4通路發揮作用，其降低了脂質過氧化物、鐵死亡水平、海馬神經元損傷水平，提高了學習記憶和空間記憶水平。此外，CHR還能改善線粒體病理損傷，保護和恢復神經元超微結構完整性，提高細胞活力［74］。這些表明CHR可能通過降低AD損傷模型中鐵死亡水平發揮保護作用。

5.15 麝香水提物（water extract of moschus，WEM）

WEM是從動物林麝（Moschus berezovskii Flerov）臍下分泌物中提取的有效成分，具有保護心臟、抗炎、抗氧化、抗癌及神經保護等作用［75］。實驗使用HT22細胞模型研究AD中的鐵死亡，其潛在機制可能是通過激活Keap1/Nrf2通路來減少相關脂質過氧化物的積累，減輕了erastin誘導的細胞損傷，促進了HT22的細胞活力，調控GPX4/SLC7A11表達和鐵代謝穩態，從而實現神經保護。此外，WEM可以在體外調控鐵代謝相關蛋白，防止細胞內鐵的積累，減少ROS的產生，來抑制鐵死亡［76］。

5.16 茯苓酸（pachymic acid，PA）

PA是從茯苓中提取的有效成分，具有抗氧化、抗腫瘤、誘導自噬及神經保護等多種藥理作用［77］。相關實驗研究了PA對AD大鼠認知障礙的影響，結果顯示，PA治療有效改善了AD大鼠的認知功能障礙，減少了海馬組織的異常鐵沉積，使用Nrf2抑制劑后可逆轉此前的實驗結果。證明了PA可通過激活Nrf2/SLC7A11/GPX4信號通路抑制鐵死亡，從而改善AD大鼠海馬神經元病理損傷與認知障礙［78］。

6 小結與展望

一些鐵死亡特異性抑制劑已經在臨床試驗中顯示出可能的臨床益處，均不同程度地改善了AD。金屬離子螯合劑的代表藥，如去鐵胺（DFO）［79］，通過鼻內給藥，可改善AD動物模型的學習和記憶能力，其作用途徑可能是通過直接鐵螯合、HIF-1α的活化或通過磷酸化使GSK-3β失活而實現。另一種鐵死亡抑制劑的代表藥，如鐵抑素1（Fer-1），可以有效抑制胞質和脂質ROS的產生，抑制氧化毒性來保護HT22細胞。盡管目前這些藥物在AD的治療上有一定的臨床療效，但作為新晉的人工合成的藥物，其遠期療效和藥效穩定性尚不清楚，其參與AD鐵死亡的具體作用靶點和機制仍需完善，此外，還需通過長期臨床觀察其是否會破壞細胞中重要的鐵依賴性生理功能，以及是否會在AD合并其他疾病的情況下也能持續安全有效。

此外，部分中藥復方的應用，也參與了調控鐵死亡改善AD的癥狀。淫羊藿苷-黃芪甲苷-葛根素（淫黃葛，YHG）合劑［80］，由淫羊藿、黃芪和葛根的有效單體組成，可以改善APP/PS1小鼠學習記憶能力，減少腦部老年斑沉積，通過增強鐵死亡氨基酸代謝通路，提高抗氧化能力，減輕神經元鐵死亡。酸棗仁湯［81］可通過激活DJ-1/Nrf2信號通路，緩解AD小鼠的Aβ沉積、神經元丟失和突觸損傷，來緩解AD小鼠的鐵死亡，改善認知障礙。相較于單一中藥有效成分，復方的臨床應用難以確保藥物濃度的有效性和給藥的方便性。目前，實驗研究大多集中于單味藥及其主要活性成分在AD中的作用機制，對復方的基礎研究較少，如藥效物質基礎、藥物代謝成分分析及其在AD中深層次的機制探討。臨床研究方面目前多集中于單一神經系統疾病的臨床療效觀察，對深層次的機制研究較少，且缺乏大規模、多中心、高質量的隨機對照試驗。

鐵是人腦中含量最多的金屬元素，是維持人體代謝和生命活動的重要物質，其在大腦中的過度積累，可進一步引發鐵死亡。AD患者腦中的鐵死亡一直是近年來研究者關注的焦點，那些經歷著鐵死亡的細胞中，胞質中的ROS和脂質明顯增多，還伴隨著線粒體體積的變小和細胞膜密度的增加。通過既往研究不難發現，鐵死亡在AD的發生和發展中可能發揮著重要作用，由于目前已有的相關研究還處在起步階段，如何在不干擾鐵穩態生理功能的情況下減少鐵死亡，未來還需進一步挖掘具有神經保護的最佳抗鐵死亡靶點。此前以Aβ為治療靶點的藥物開發未能在臨床試驗階段成功，鐵死亡作為新的潛在靶點，為后續開發新的AD治療藥物開辟了方向。目前，西醫的一線治療用藥雖然在一定程度上可改善AD的癥狀，但治療作用卻因人而異，且并不能減少和阻止AD導致的神經元損傷，不能逆轉病程進展。此外，還存在不良反應及耐受問題，臨床療效未令人滿意。在此背景下，文章系統性地介紹了一系列通過靶向鐵死亡治療AD的中藥，如紅景天、遠志、銀杏、茯苓等，其在治療過程中展現出療效顯著、不良反應小等明顯優勢。未來需要研究者繼續研究完善鐵死亡在AD發病中的確切機制，豐富相應的臨床試驗驗證，開展更多中藥復方干預鐵死亡防治AD方面的實驗研究。此外，多數中藥抗AD機制研究目前仍處于體外和動物實驗階段，未來需要探索中醫辨證論治的實驗模型，更好地發揮中醫的特色。

參考文獻

ALZHEIMER A，STELZMANN R A，SCHNITZLEIN H N，et al. An English translation of Alzheimer's 1907 paper，“Uber eine eigenartige Erkankung der Hirnrinde”［J］. Clin Anat，1995，8（6）：429-431. DOI：10.1002/ca.980080612.

JIA L F，DU Y F，CHU L，et al. Prevalence，risk factors，and management of dementia and mild cognitive impairment in adults aged 60 years or older in China：a cross-sectional study［J］. Lancet Public Health，2020，5（12）：e661-671. DOI：10.1016/S2468-2667（20）30185-7.

SCHELTENS P，DE STROOPER B，KIVIPELTO M，et al. Alzheimer's disease［J］. Lancet，2021，397（10284）：1577-1590. DOI：10.1016/S0140-6736（20）32205-4.

DIXON S J，LEMBERG K M，LAMPRECHT M R，et al. Ferroptosis：an iron-dependent form of nonapoptotic cell death［J］. Cell，2012，149（5）：1060-1072. DOI：10.1016/j.cell.2012.03.042.

LI L B，CHAI R，ZHANG S，et al. Iron exposure and the cellular mechanisms linked to neuron degeneration in adult mice［J］. Cells，2019，8（2）：198. DOI：10.3390/cells8020198.

李燕新，呂占云，李維，等. 鐵死亡相關蛋白在AD小鼠海馬中的表達［J］. 中國神經精神疾病雜志，2018，44（12）：727-731. DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2018.12.008.

LEI P，AYTON S，BUSH A I. The essential elements of Alzheimer's disease［J］. J Biol Chem，2021，296：100105. DOI：10.1074/jbc.REV120.008207.

XIONG H，TUO Q Z，GUO Y J，et al. Diagnostics and treatments of iron-related CNS diseases［J］. Adv Exp Med Biol，2019，1173：179-194. DOI：10.1007/978-981-13-9589-5_10.

DUCK K A，SIMPSON I A，CONNOR J R. Regulatory mechanisms for iron transport across the blood-brain barrier［J］. Biochem Biophys Res Commun，2017，494（1/2）：70-75. DOI：10.1016/j.bbrc.2017.10.083.

QIAN Z M，KE Y. Brain iron transport［J］. Biol Rev Camb Philos Soc，2019，94（5）：1672-1684. DOI：10.1111/brv.12521.

MURRAY-KOLB L E. Iron and brain functions［J］. Curr Opin Clin Nutr Metab Care，2013，16（6）：703-707. DOI：10.1097/MCO.0b013e3283653ef8.

ASHRAF A，JEANDRIENS J，PARKES H G，et al. Iron dyshomeostasis，lipid peroxidation and perturbed expression of cystine/glutamate antiporter in Alzheimer's disease：evidence of ferroptosis［J］. Redox Biol，2020，32：101494. DOI：10.1016/j.redox.2020.101494.

AYTON S，WANG Y M，DIOUF I，et al. Brain iron is associated with accelerated cognitive decline in people with Alzheimer pathology［J］. Mol Psychiatry，2020，25（11）：2932-2941. DOI：10.1038/s41380-019-0375-7.

CHU J，LI J W，SUN L，et al. The role of cellular defense systems of ferroptosis in Parkinson's disease and Alzheimer's disease［J］. Int J Mol Sci，2023，24（18）：14108. DOI：10.3390/ijms241814108.

WANG H，AN P，XIE E J，et al. Characterization of ferroptosis in murine models of hemochromatosis［J］. Hepatology，2017，

66（2）：449-465. DOI：10.1002/hep.29117.

RAHA A A，VAISHNAV R A，FRIEDLAND R P，et al. The systemic iron-regulatory proteins hepcidin and ferroportin are reduced in the brain in Alzheimer's disease［J］. Acta Neuropathol Commun，2013，1：55. DOI：10.1186/2051-5960-1-55.

COSTA I，BARBOSA D J，BENFEITO S，et al. Molecular mechanisms of ferroptosis and their involvement in brain diseases［J］. Pharmacol Ther，2023，244：108373. DOI：10.1016/j.pharmthera.2023.108373.

SUN X F，OU Z H，CHEN R C，et al. Activation of the p62-Keap1-NRF2 pathway protects against ferroptosis in hepatocellular carcinoma cells［J］. Hepatology，2016，63（1）：173-184. DOI：10.1002/hep.28251.

KENKHUIS B，BUSH A I，AYTON S. How iron can drive neurodegeneration［J］. Trends Neurosci，2023，46（5）：333-335. DOI：10.1016/j.tins.2023.02.003.

YAMAMOTO A，SHIN R W，HASEGAWA K，et al. Iron（Ⅲ）induces aggregation of hyperphosphorylated tau and its reduction to iron（Ⅱ）reverses the aggregation：implications in the formation of neurofibrillary tangles of Alzheimer's disease［J］. J Neurochem，2002，82（5）：1137-1147. DOI：10.1046/j.1471-4159.2002.t01-1-01061.x.

WU J，YANG J J，CAO Y，et al. Iron overload contributes to general anaesthesia-induced neurotoxicity and cognitive deficits［J］. J Neuroinflammation，2020，17（1）：110. DOI：10.1186/s12974-020-01777-6.

BENSENY-CASES N，KLEMENTIEVA O，COTTE M，et al. Microspectroscopy（μFTIR）reveals co-localization of lipid oxidation and amyloid plaques in human Alzheimer disease brains［J］. Anal Chem，2014，86（24）：12047-12054. DOI：10.1021/ac502667b.

LANE D J R，METSELAAR B，GREENOUGH M，et al. Ferroptosis and NRF2：an emerging battlefield in the neurodegeneration of Alzheimer's disease［J］. Essays Biochem，2021，65（7）：925-940. DOI：10.1042/EBC20210017.

DOLL S，PRONETH B，TYURINA Y Y，et al. ACSL4 dictates ferroptosis sensitivity by shaping cellular lipid composition［J］. Nat Chem Biol，2017，13（1）：91-98. DOI：10.1038/nchembio.2239.

DIXON S J，WINTER G E，MUSAVI L S，et al. Human haploid cell genetics reveals roles for lipid metabolism genes in nonapoptotic cell death［J］. ACS Chem Biol，2015，10（7）：1604-1609. DOI：10.1021/acschembio.5b00245.

SHINTOKU R，TAKIGAWA Y，YAMADA K，et al. Lipoxygenase-mediated generation of lipid peroxides enhances ferroptosis induced by erastin and RSL3［J］. Cancer Sci，2017，108（11）：2187-2194. DOI：10.1111/cas.13380.

ANGELI J P F，SHAH R，PRATT D A，et al. Ferroptosis inhibition：mechanisms and opportunities［J］. Trends Pharmacol Sci，2017，38（5）：489-498. DOI：10.1016/j.tips.2017.02.005.

INGOLD I，BERNDT C，SCHMITT S，et al. Selenium utilization by GPX4 is required to prevent hydroperoxide-induced ferroptosis［J］. Cell，2018，172（3）：409-422.e21. DOI：10.1016/j.cell.2017.11.048.

NADERI S，KHODAGHOLI F，POURBADIE H G，et al. Role of amyloid beta（25-35）neurotoxicity in the ferroptosis and necroptosis as modalities of regulated cell death in Alzheimer's disease［J］. Neurotoxicology，2023，94：71-86. DOI：10.1016/j.neuro.2022.11.003.

FARESJ? R，SEHLIN D，SYV?NEN S. Age，dose，and binding to TfR on blood cells influence brain delivery of a TfR-transported antibody［J］. Fluids Barriers CNS，2023，20（1）：34. DOI：10.1186/s12987-023-00435-2.

BRANDSMA M E，JEVNIKAR A M，MA S W. Recombinant human transferrin：beyond iron binding and transport［J］. Biotechnol Adv，2011，29（2）：230-238. DOI：10.1016/j.biotechadv.2010.11.007.

ZHANG N，YU X Q，XIE J X，et al. New insights into the role of ferritin in iron homeostasis and neurodegenerative diseases［J］. Mol Neurobiol，2021，58（6）：2812-2823. DOI：10.1007/s12035-020-02277-7.

ANDERSON G J，FRAZER D M. Current understanding of iron homeostasis［J］. Am J Clin Nutr，2017，106（Suppl 6）：1559S-1566S. DOI：10.3945/ajcn.117.155804.

CHEN K，JIANG X B，WU M X，et al. Ferroptosis，a potential therapeutic target in Alzheimer's disease［J］. Front Cell Dev Biol，2021，9：704298. DOI：10.3389/fcell.2021.704298.

RAVEN E P，LU P H，TISHLER T A，et al. Increased iron levels and decreased tissue integrity in hippocampus of Alzheimer's disease detected in vivo with magnetic resonance imaging［J］. J Alzheimers Dis，2013，37（1）：127-136. DOI：10.3233/JAD-130209.

LI J，CAO F，YIN H L，et al. Ferroptosis：past，present and future［J］. Cell Death Dis，2020，11（2）：88. DOI：10.1038/s41419-020-2298-2.

AYTON S，FAZLOLLAHI A，BOURGEAT P，et al. Cerebral quantitative susceptibility mapping predicts amyloid-β-related cognitive decline［J］. Brain，2017，140（8）：2112-2119. DOI：10.1093/brain/awx137.

HAMBRIGHT W S，FONSECA R S，CHEN L J，et al. Ablation of ferroptosis regulator glutathione peroxidase 4 in forebrain neurons promotes cognitive impairment and neurodegeneration［J］. Redox Biol，2017，12：8-17. DOI：10.1016/j.redox.2017.01.021.

PARK M W，CHA H W，KIM J，et al. NOX4 promotes ferroptosis of astrocytes by oxidative stress-induced lipid peroxidation via the impairment of mitochondrial metabolism in Alzheimer's diseases［J］. Redox Biol，2021，41：101947. DOI：10.1016/j.redox.2021.101947.

DANG Y N，HE Q，YANG S Y，et al. FTH1- and SAT1-induced astrocytic ferroptosis is involved in Alzheimer's disease：evidence from single-cell transcriptomic analysis［J］. Pharmaceuticals，2022，15（10）：1177. DOI：10.3390/ph15101177.

BAO W D，PANG P，ZHOU X T，et al. Loss of ferroportin induces memory impairment by promoting ferroptosis in Alzheimer's disease［J］. Cell Death Differ，2021，28（5）：1548-1562. DOI：10.1038/s41418-020-00685-9.

ZHENG J B，ZHANG J Z，HAN J，et al. The effect of salidroside in promoting endogenous neural regeneration after cerebral ischemia/reperfusion involves notch signaling pathway and neurotrophic factors［J］. BMC Complementary Medicine and Therapies，2024，24（1）：293. DOI10.1186/s12906-024-04597-w.

YANG S X，WANG L S，ZENG Y，et al. Salidroside alleviates cognitive impairment by inhibiting ferroptosis via activation of the Nrf2/GPX4 axis in SAMP8 mice［J］. Phytomedicine，2023，114：154762. DOI：10.1016/j.phymed.2023.154762.

YANG S X，XIE Z P，PEI T T，et al. Salidroside attenuates neuronal ferroptosis by activating the Nrf2/HO1 signaling pathway in Aβ1-42-induced Alzheimer's disease mice and glutamate-injured HT22 cells［J］. Chin Med，2022，17（1）：82. DOI：10.1186/s13020-022-00634-3.

ZHANG L Y，LANG F L，FENG J，et al. Review of the therapeutic potential of Forsythiae Fructus on the central nervous system：active ingredients and mechanisms of action［J］. J Ethnopharmacol，2024，319（Pt 2）：117275. DOI：10.1016/j.jep.2023.117275.

WANG C Y，CHEN S S，GUO H Y，et al. Forsythoside A mitigates alzheimer's-like pathology by inhibiting ferroptosis-mediated neuroinflammation via Nrf2/GPX4 axis activation［J］. Int J Biol Sci，2022，18（5）：2075-2090. DOI：10.7150/ijbs.69714.

WANG Y S，SHEN C Y，JIANG J G. Antidepressant active ingredients from herbs and nutraceuticals used in TCM：pharmacological mechanisms and prospects for drug discovery［J］. Pharmacol Res，2019，150：104520. DOI：10.1016/j.phrs.2019.104520.

ZHAI L P，PEI H Y，SHEN H P，et al. Paeoniflorin suppresses neuronal ferroptosis to improve the cognitive behaviors in Alzheimer's disease mice［J］. Phytother Res，2023，37（10）：4791-4800. DOI：10.1002/ptr.7946.

JIN J，WANG H，HUA X Y，et al. An outline for the pharmacological effect of icariin in the nervous system［J］. Eur J Pharmacol，2019，842：20-32. DOI：10.1016/j.ejphar.2018.10.006.

YANG Y，FU Y M，QIN Z P，et al. Icariin improves cognitive impairment by inhibiting ferroptosis of nerve cells［J］. Aging，2023，15（20）：11546-11553. DOI：10.18632/aging.205144.

LI M H，LU W，MENG Y Y，et al. Tetrahydroxy stilbene glucoside alleviates ischemic stroke by regulating conformation-dependent intracellular distribution of PKM2 for M2 macrophage polarization［J］. J Agric Food Chem，2022，70（49）：15449-15463. DOI：10.1021/acs.jafc.2c03923.

GAO Y，LI J T，WU Q L，et al. Tetrahydroxy stilbene glycoside ameliorates Alzheimer's disease in APP/PS1 mice via glutathione peroxidase related ferroptosis［J］. Int Immunopharmacol，2021，99：108002. DOI：10.1016/j.intimp.2021.108002.

CHEN Z，YANG Y，HAN Y，et al. Neuroprotective effects and mechanisms of senegenin，an effective compound originated from the roots of Polygala tenuifolia［J］. Front Pharmacol，2022，

13：937333. DOI：10.3389/fphar.2022.937333.

ZHANG H P，ZHOU W，LI J L，et al. Senegenin rescues PC12 cells with oxidative damage through inhibition of ferroptosis［J］. Mol Neurobiol，2022，59（11）：6983-6992. DOI：10.1007/s12035-022-03014-y.

LI C T，GAO F，QU Y，et al. Tenuifolin in the prevention of Alzheimer's disease-like phenotypes：investigation of the mechanisms from the perspectives of calpain system，ferroptosis，and apoptosis［J］. Phytother Res，2023：4621-4638. DOI：10.1002/ptr.7930.

SHAO L，DONG C，GENG D Q，et al. Ginkgolide B protects against cognitive impairment in senescence-accelerated P8 mice by mitigating oxidative stress，inflammation and ferroptosis［J］. Biochem Biophys Res Commun，2021，572：7-14. DOI：10.1016/j.bbrc.2021.07.081.

ZHANG Y D，ZHAO Y，ZHANG J，et al. Quantitative proteomics reveals neuroprotective mechanism of ginkgolide B in Aβ1-42-induced N2a neuroblastoma cells［J］. J Integr Neurosci，2023，22（2）：33. DOI：10.31083/j.jin2202033.

SHOU J W，SHAW P C. Therapeutic efficacies of berberine against neurological disorders：an update of pharmacological effects and mechanisms［J］. Cells，2022，11（5）：796. DOI：10.3390/cells11050796.

LI X，CHEN J，FENG W，et al. Berberine ameliorates iron levels and ferroptosis in the brain of 3×Tg-AD mice［J］. Phytomedicine，2023，118：154962. DOI：10.1016/j.phymed.2023.154962.

LE J M，JI H L，ZHOU X X，et al. Pharmacology，toxicology，and metabolism of sennoside A，a medicinal plant-derived natural compound［J］. Front Pharmacol，2021，12：714586. DOI：10.3389/fphar.2021.714586.

LI X J，WANG X P，HUANG B，et al. Sennoside A restrains TRAF6 level to modulate ferroptosis，inflammation and cognitive impairment in aging mice with Alzheimer's Disease［J］. Int Immunopharmacol，2023，120：110290. DOI：10.1016/j.intimp.2023.110290.

TANG J J，WANG M R，DONG S，et al. 1，10-Seco-Eudesmane sesquiterpenoids as a new type of anti-neuroinflammatory agents by suppressing TLR4/NF-κB/MAPK pathways［J］. Eur J Med Chem，2021，224：113713. DOI：10.1016/j.ejmech.2021.113713.

TANG J J，HUANG L F，DENG J L，et al. Cognitive enhancement and neuroprotective effects of OABL，a sesquiterpene lactone in 5xFAD Alzheimer's disease mice model［J］. Redox Biol，2022，50：102229. DOI：10.1016/j.redox.2022.102229.

LEE E，JEONG K W，SHIN A，et al. Binding model for eriodictyol to Jun-N terminal kinase and its anti-inflammatory signaling pathway［J］. BMB Rep，2013，46（12）：594-599. DOI：10.5483/bmbrep.2013.46.12.092.

WANG X，DENG R，DONG J Y，et al. Eriodictyol ameliorates lipopolysaccharide-induced acute lung injury by suppressing the inflammatory COX-2/NLRP3/NF-κB pathway in mice［J］. J Biochem Mol Toxicol，2020，34（3）：e22434. DOI：10.1002/jbt.22434.

LI L，LI W J，ZHENG X R，et al. Eriodictyol ameliorates cognitive dysfunction in APP/PS1 mice by inhibiting ferroptosis via vitamin D receptor-mediated Nrf2 activation［J］. Mol Med，2022，28（1）：11. DOI：10.1186/s10020-022-00442-3.

PAYNE A，NAHASHON S，TAKA E，et al. Epigallocatechin-3-gallate（EGCG）：new therapeutic perspectives for neuroprotection，aging，and neuroinflammation for the modern age［J］. Biomolecules，2022，12（3）：371. DOI：10.3390/biom12030371.

REZNICHENKO L，AMIT T，ZHENG H，et al. Reduction of iron-regulated amyloid precursor protein and beta-amyloid peptide by（-）-epigallocatechin-3-gallate in cell cultures：implications for iron chelation in Alzheimer's disease［J］. J Neurochem，2006，97（2）：527-536. DOI：10.1111/j.1471-4159.2006.03770.x.

VALVERDE-SALAZAR V，RUIZ-GABARRE D，GARCíA-ESCUDERO V. Alzheimer's disease and green tea：epigallocatechin-3-gallate as a modulator of inflammation and oxidative stress［J］. Antioxidants，2023，12（7）：1460. DOI：10.3390/antiox12071460.

YANG S J，SONG Z J，WANG X C，et al. Curculigoside facilitates fear extinction and prevents depression-like behaviors in a mouse learned helplessness model through increasing hippocampal BDNF［J］. Acta Pharmacol Sin，2019，40（10）：1269-1278. DOI：10.1038/s41401-019-0238-4.

GONG Y H，WANG Y N，LI Y F，et al. Curculigoside，a traditional Chinese medicine monomer，ameliorates oxidative stress in Alzheimer's disease mouse model via suppressing ferroptosis［J］. Phytother Res，2024，38（5）：2462-2481. DOI：10.1002/ptr.8152.

MORALES I，CERDA-TRONCOSO C，ANDRADE V，et al. The natural product curcumin as a potential coadjuvant in Alzheimer's treatment［J］. J Alzheimers Dis，2017，60（2）：451-460. DOI：10.3233/JAD-170354.

SU S Y，WU J S，GAO Y，et al. The pharmacological properties of chrysophanol，the recent advances［J］. Biomed Pharmacother，2020，125：110002. DOI：10.1016/j.biopha.2020.110002.

LUO J，LU Q Y，SUN B，et al. Chrysophanol improves memory impairment and cell injury by reducing the level of ferroptosis in A β25-35 treated rat and PC12 cells［J］. 3 Biotech，2023，

13（11）：348. DOI：10.1007/s13205-023-03769-8.

XIE D N，DENG T，ZHAI Z W，et al. Moschus exerted protective activity against H2O2-induced cell injury in PC12 cells through regulating Nrf-2/ARE signaling pathways［J］. Biomed Pharmacother，2023，159：114290. DOI：10.1016/j.biopha.2023.114290.

SONG C Y，CHU Z L，DAI J Y，et al. Water extract of moschus alleviates erastin-induced ferroptosis by regulating the Keap1/Nrf2 pathway in HT22 cells［J］. J Ethnopharmacol，2024，326：117937. DOI：10.1016/j.jep.2024.117937.

HU S Y，YANG B L，LI B B，et al. RNA-seq analysis reveals potential neuroprotective mechanisms of pachymic acid toward iron-induced oxidative stress and cell death［J］. Cell Transplant，2024，33：9636897231218382. DOI：10.1177/09636897231218382.

樊赟，竇潤鵬，胡久略，等. 茯苓酸通過Nrf2/SLC7A11/GPX4信號通路調控鐵死亡改善阿爾茨海默病大鼠認知障礙的研究［J］. 中國全科醫學，2024，27（2）：177-183. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0326.

FINE J M，KOSYAKOVSKY J，BAILLARGEON A M，et al. Intranasal deferoxamine can improve memory in healthy C57 mice，suggesting a partially non-disease-specific pathway of functional neurologic improvement［J］. Brain Behav，2020，10（3）：e01536. DOI：10.1002/brb3.1536.

劉珊，賀小平，趙炎，等. 淫黃葛合劑對APP/PS1 HAMP-/-小鼠認知功能和鐵死亡氨基酸代謝通路的影響［J］. 中國病理生理雜志，2024，40（3）：502-510. DOI：10.3969/j.issn.1000-4718.2024.03.014.

LONG Q H，LI T，ZHU Q H，et al. SuanZaoRen decoction alleviates neuronal loss，synaptic damage and ferroptosis of AD via activating DJ-1/Nrf2 signaling pathway［J］. J Ethnopharmacol，2024，323：117679. DOI：10.1016/j.jep.2023.117679.