老年射血分數保留的心力衰竭病人血清CCL17、CXCL8與心功能及預后的關系

摘要" 目的：分析血清C-C基序趨化因子配體17（CCL17）、C-X-C序列趨化因子配體8（CXCL8）與老年射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）病人心功能及預后的關系。方法：選取2020年9月—2023年9月我院收治的168例HFpEF病人（HFpEF組）和81名心功能正常體檢者（對照組）。采用酶聯免疫吸附法檢測血清CCL17、CXCL8水平；超聲心動圖測量左室收縮末期內徑（LVESD）、左室舒張末期內徑（LVEDD）、左室射血分數（LVEF）、二尖瓣舒張早期血流峰值（E）與舒張晚期血流峰值（A）比值。HFpEF病人出院后接受隨訪，統計隨訪期間不良心血管事件發生情況。Pearson相關性分析CCL17、CXCL8與超聲心動圖參數的相關性，多因素Logistic回歸分析老年HFpEF病人預后的影響因素。受試者工作特征（ROC）曲線分析CCL17、CXCL8預測老年HFpEF病人預后的臨床價值。結果：HFpEF組血清CCL17、CXCL8水平高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.001）。HFpEF組LVESD、LVEDD高于對照組，LVEF、E/A比值低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.001）。HFpEF病人血清CCL17、CXCL8水平與LVESD、LVEDD呈正相關（P＜0.001），與LVEF、E/A比值呈負相關（P＜0.01）。預后不良組紐約心臟病協會（NYHA）心功能Ⅳ級，血清CCL17、CXCL8、NT-proBNP水平，LVESD、LVEDD高于預后良好組（P＜0.05），LVEF、E/A比值低于預后良好組（P＜0.05）。NYHA心功能Ⅳ級、高CCL17、高CXCL8、高NT-proBNP是HFpEF病人預后不良的危險因素（P＜0.05）。CCL17、CXCL8預測老年HFpEF病人預后不良的ROC曲線下面積（AUC）為0.776，0.800，聯合CCL17、CXCL8后預測老年HFpEF病人預后不良的AUC為0.879，大于單獨CCL17、CXCL8（Z值分別為2.333，2.193，P＜0.05）。結論：老年HFpEF病人血清CCL17、CXCL8水平增高，其與心功能降低及預后不良有關，聯合檢測血清CCL17、CXCL8水平可預測不良預后風險。

關鍵詞" 射血分數保留的心力衰竭；老年人；心功能；預后；趨化因子；C-C基序趨化因子配體17；C-X-C序列趨化因子配體8

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.02.004

Relationship between Serum CCL17， CXCL8 and Cardiac Function， Prognosis in Elderly Patients of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction

ZHAO Zhijie， LIU Qing， LI Pengfei， YUAN Wenjuan， ZHANG Yuanyuan， SUN Meiling， LIU Xiaoming

Cangzhou People's Hospital， Cangzhou 061300， Hebei， China， E-mail： 93640887@qq.com

Abstract Objective：To investigate the relationship between serum C-C chemokine ligand 17（CCL17），C-X-C chemokine ligand 8（CXCL8） and cardiac function，prognosis in elderly patients of heart failure with preserved ejection fraction（HFpEF）.Methods：A total of 168 HFpEF patients（HFpEF group） and 81 volunteers with normal cardiac function（control group） were selected.Serum CCL17 and CXCL8 levels were detected by enzyme-linked immunosorbent assay.Left ventricular end-systolic diameter（LVESD），left ventricular end-diastolic diameter（LVEDD），left ventricular ejection fraction（LVEF），mitral valve peak blood flow（E） in early diastolic period and peak blood flow（A） in late diastolic period were measured by echocardiography.HFpEF patients were followed up after discharge，and the incidence of adverse cardiovascular events during follow-up was analyzed.Pearson correlation was used to describe the correlation between CCL17，CXCL8 and echocardiographic parameters.Multivariate Logistic regression was used to analyze the factors affecting the prognosis of elderly HFpEF patients.The clinical value of CCL17 and CXCL8 in predicting prognosis of elderly HFpEF patients was analyzed by receiver operating characteristic（ROC） curve.Results：Serum levels of CCL17 and CXCL8 in the HFpEF group were higher than those in the control group，and the differences were statistically significant（P＜0.001）.LVESD and LVEDD in the HFpEF group were higher than those in the control group，and LVEF and E/A ratio were lower than those in the control group，with statistical significance（P＜0.001）.Serum CCL17 and CXCL8 levels in HFpEF patients were positively correlated with LVESD and LVEDD（P＜0.001），and negatively correlated with LVEF and E/A ratio（P＜0.01）.The levels of CCL17，CXCL8，NT-proBNP，LVESD and LVEDD in the poor prognosis group were higher than those in the better prognosis group（P＜0.05），and LVEF and E/A ratio in the poor prognosis group were lower than those in the the better prognosis group（P＜0.05）.New York Heart Association（NYHA） heart function Ⅳ class，high CCL17，high CXCL8 and high NT-proBNP were the risk factors for poor prognosis in HFpEF patients（P＜0.05）.The area under ROC curve（AUC） of CCL17 and CXCL8 in predicting poor prognosis of elderly HFpEF patients was 0.776 and 0.800.The AUC of combined CCL17 and CXCL8 in predicting poor prognosis of elderly HFpEF patients was 0.879，which was greater than that of CCL17 and CXCL8 alone（Z value were 2.333，2.193，P＜0.05）.Conclusion：Serum levels of CCL17 and CXCL8 increased in elderly HFpEF patients，which were associated with reduced cardiac function and poor prognosis.The detection of serum CCL17 and CXCL8 could predict the risk of poor prognosis.

Keywords" heart failure with preserved ejection fraction; elderly; cardiac function; prognosis; chemokine; C-C chemokine ligand 17; C-X-C chemokine ligand 8

射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）是常見的心力衰竭類型，約占心力衰竭所有類型的一半，隨著人口老齡化、肥胖、糖尿病和高血壓患病人數的增加，HFpEF患病率迅速增長，與射血分數降低的心力衰竭比較，HFpEF缺乏有效的治療方法，病人預后較差^［1］。病理性心室重塑是HFpEF發病的主要病理生理基礎，以左室肥厚、心肌纖維化和炎癥為特征，其中炎癥是病理性心室重塑的驅動因素^［2］。C-C基序趨化因子配體17（CCL17）在胸腺T細胞發育中發揮著重要作用，通過與C-C趨化因子受體4（CCR4）結合促使T淋巴細胞增殖和活化，既往研究顯示，CCL17通過抑制調節性T細胞活化促進動脈粥樣硬化，冠心病病人血清CCL17水平增高，且與冠狀動脈病變嚴重程度呈正相關^［3］。C-X-C序列趨化因子配體8（CXCL8）是一種重要的促炎性趨化因子，主要通過與配體CXC趨化因子受體1/2（CXCR1/2）結合激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B、絲裂原活化蛋白激酶和核因子-κB信號通路，誘導下游炎癥細胞因子釋放，與炎癥性疾病密切相關^［4-5］。CCL17、CXCL8是否與HFpEF有關尚未明確，目前相關報道少見。本研究分析老年HFpEF病人血清CCL17、CXCL8水平與心功能以及預后的關系，旨在為臨床治療和預后分析提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2020年9月—2023年9月我院收治的168例HFpEF病人（HFpEF組），男106例，女62例；年齡50～76（61.05±12.09）歲；體質指數19～27（22.45±2.72）kg/m²；HFpEF病程7個月至5年，平均（3.12±1.05）年。另選取81名同期于我院門診體檢的心功能正常體檢者為對照組，男44名，女37名；年齡51～73（65.03±5.74）歲；體質指數20～25（22.06±1.62）kg/m²。兩組性別、年齡、體質指數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。本研究已獲得我院倫理委員會批準［編號：K2021-批件-020（5.25）］。所有研究對象均簽署知情同意書。

納入標準：典型心力衰竭癥狀或體征，超聲心動圖檢查提示左室射血分數（LVEF）＞50%，符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》^［6］中HFpEF診斷標準；美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；N末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）≥400 pg/mL。

排除標準：嚴重瓣膜疾病、惡性心律失常；炎癥疾病和自身免疫疾病；射血分數降低的心力衰竭；嚴重肝功能衰竭、急慢性腎衰竭或接受血液透析治療、惡性腫瘤。

1.2 實驗室檢測

HFpEF病人入組當日治療前及對照組體檢當日采集空腹外周靜脈血3 mL至真空試管中，室溫下靜置30 min待血液凝固后取上層液離心（美國貝克曼庫爾特公司生產的Avanti JXN-30高速冷凍離心機，相對離心力3 260×g，時間7 min）分離血清，－80 ℃冷凍保存備檢。Infinite F500多功能酶標儀（瑞士Tecan公司）應用酶聯免疫吸附試驗檢測血清CCL17、CXCL8水平，CCL17試劑盒購自上海研啟生物科技有限公司，CXCL8試劑盒購自上海臻科生物科技有限公司。采用cobas c 311全自動生化分析儀（瑞士羅氏公司）檢測血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平。采用Cobas E601 電化學發光免疫系統（瑞士羅氏公司）應用電化學發光免疫法檢測血清NT-proBNP水平。

1.3 超聲心動圖檢查

HFpEF病人入組當日治療前及對照組體檢當日接受心臟彩超檢查，使用Vivid E9心臟彩超儀（美國GE公司），于心尖四腔切面及兩腔切面測量左室收縮末期內徑（LVESD）、左室舒張末期內徑（LVEDD）。改良Simpson法測量LVEF，脈沖多普勒二尖瓣和三尖瓣血流頻譜測量二尖瓣舒張早期血流峰值（E）與舒張晚期血流峰值（A），計算E/A比值。

1.4 隨訪

HFpEF病人出院后接受電話隨訪和門診復查，統計隨訪期間不良心血管事件（心源性死亡和因心力衰竭再住院）發生情況。根據不良心血管事件發生情況將HFpEF病人分為預后不良組和預后良好組。收集病人年齡、性別、體質指數、吸煙史、飲酒史、基線收縮壓、基線舒張壓、基礎疾病（糖尿病、高血壓、高脂血癥、慢性阻塞性肺疾病）、NYHA心功能分級、HFpEF病程、CCL17、CXCL8、NT-proBNP、超聲心動圖參數、用藥情況。

1.5 統計學處理

采用SPSS 25.0軟件進行數據分析，符合正態分布和方差齊性的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用獨立樣本t檢驗；定性資料以例數、百分比（%）

表示，采用χ²檢驗或Fisher確切概率法；等級資料采用非參數檢驗。Pearson相關性分析CCL17、CXCL8與超聲心動圖參數的相關性，多因素Logistic回歸分析老年HFpEF病人預后的影響因素。受試者工作特征（ROC）曲線分析CCL17、CXCL8預測老年HFpEF病人預后的價值。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 HFpEF組和對照組血清CCL17、CXCL8水平比較

HFpEF組血清CCL17、CXCL8水平高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.001）。詳見表1。

2.2 HFpEF組和對照組超聲心動圖參數比較

HFpEF組LVESD、LVEDD高于對照組，LVEF、E/A比值低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.001）。詳見表2。

2.3 CCL17、CXCL8與超聲心動圖參數的相關性

HFpEF病人血清CCL17、CXCL8水平與LVESD、LVEDD呈正相關（P＜0.001），與LVEF、E/A比值呈負相關（P＜0.01）。詳見表3。

2.4 老年HFpEF病人預后的影響因素

隨訪期間失訪3例，其余165例病人中發生心源性死亡7例，因心力衰竭再住院29例。預后不良組NYHA心功能Ⅳ級占比，血清CCL17、CXCL8、NT-proBNP水平，LVESD、LVEDD高于預后良好組（P＜0.05），LVEF、E/A比值低于預后良好組（P＜0.05）。詳見表4。

以NYHA心功能分級（賦值：Ⅱ級或Ⅲ級＝0，Ⅳ級＝1）、CCL17、CXCL8、NT-proBNP、LVESD、LVEDD、E/A比值、LVEF為自變量，以HFpEF病人預后為因變量（賦值：否＝0，是＝1），建立Logistic回歸方程，向后逐步法排除無關變量（P＞0.05）。結果顯示，NYHA心功能Ⅳ級、高CCL17、高CXCL8、高NT-proBNP是HFpEF病人預后不良的危險因素（P＜0.05）。詳見表5。

2.5 CCL17、CXCL8預測老年HFpEF病人預后的臨床價值

CCL17、CXCL8預測老年HFpEF病人預后不良的ROC曲線下面積（AUC）為0.776，0.800，聯合CCL17、CXCL8后預測老年HFpEF病人預后不良的AUC為0.879，大于單獨CCL17、CXCL8（Z值分別為2.333，2.193，P＜0.05）。詳見表6和圖1。

3 討論

HFpEF與不良心室重塑有關，在心肌缺血應激下觸發損傷相關分子模式，誘導促炎趨化因子和細胞因子表達，導致免疫細胞募集和炎癥級聯反應，繼而誘發心肌炎癥和心肌細胞凋亡^［7］。趨化因子和趨化因子受體是調節免疫細胞遷移和維持細胞因子穩態的重要組成部分。有研究表明，趨化因子可誘導巨噬細胞在心肌細胞浸潤，促使心肌炎癥，導致冠狀動脈血管生成受損及不良心室重塑^［8］，慢性心力衰竭病人趨化因子水平與心力衰竭的嚴重程度有關，可預測不良心室重塑和心血管死亡率^［9］。

CCL17是一種CC趨化因子，又稱為胸腺和活化調節趨化因子（TARC），通過激活G蛋白偶聯CCR4促使輔助性T細胞（Th）2活化，抑制調節性T細胞（Treg）募集，與嗜酸性粒細胞性疾病^［10］、哮喘^［11］、動脈粥樣硬化^［12］等疾病相關。本研究結果顯示，HFpEF病人血清CCL17水平增高，且與LVESD、LVEDD呈正相關，與LVEF、E/A比值呈負相關，Logistic回歸分析顯示，高水平CCL17是老年HFpEF病人預后不良的危險因素，表明CCL17可能參與HFpEF心功能損傷及病情進展過程。相關研究顯示，CCL17在受損心肌C-C趨化因子受體2（CCR2）^＋巨噬細胞和Ⅱ型常規樹突狀細胞中表達，通過抑制Treg細胞活化、誘導巨噬細胞浸潤、效應T細胞和成纖維細胞增殖分化、促使心肌炎癥、左室擴張、心肌細胞肥大和纖維化，導致不良心室重塑和心室收縮功能下降^［9］。CCL17與CCR4結合促進T淋巴細胞分化為Th2，打破Th1/Th2平衡，促進白細胞介素（IL）-4和IL-17等促纖維化細胞因子釋放，引起心臟肥大、纖維化和心力衰竭發生，阻斷CCL17可抑制炎癥級聯反應，減輕心肌肥厚和纖維化，發揮心臟保護作用^［13］。推測CCL17過表達可能促使Th2主導的炎癥反應，并抑制Treg細胞活化和抗炎機制，導致心肌炎癥、纖維化和病理性心室重塑，進而降低心功能，引起不良預后。

CXCL8是典型的CXC趨化因子，在白細胞介素-1、白細胞介素-6、干擾素-γ、腫瘤壞死因子α等細胞因子刺激下由中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞、成纖維細胞、內皮細胞、T淋巴細胞等多種細胞釋放。CXCR1/2是CXCL8的高親和力受體，屬于G蛋白偶聯受體家族，CXCL8-CXCR1/2軸激活可招募中性粒細胞和粒細胞遷移至炎癥部位，誘發慢性炎癥反應和組織損傷，與慢性阻塞性肺疾病、哮喘、囊性纖維化、惡性腫瘤等多種炎癥性疾病有關^［14-15］。本研究結果顯示，血清CXCL8水平增高與老年HFpEF病人心功能降低及預后不良有關，表明CXCL8可能作為HFpEF的潛在生物學標志物。相關研究發現，CXCL8作為一種多功能的細胞因子，可介導白細胞趨化反應、血管內皮細胞遷移和增殖，誘導內皮功能障礙、動脈粥樣硬化和心肌肥厚，通過阻斷CXCL8可抑制炎性因子釋放，延緩心血管疾病發展^［16］。主動脈瓣狹窄病人心肌細胞中CXCL8表達升高，CXCL8過表達可誘導持續炎癥反應，促使肌成纖維細胞增殖分化和數量增加，導致心室病理性重塑、心肌肥厚^［17］。由此可見，CXCL8表達增高可能促使心肌炎癥和病理性心室重塑，與心力衰竭發生和進展有關。

本研究ROC分析結果顯示，CCL17、CXCL8預測老年HFpEF病人預后不良的AUC分別為0.776，0.800，聯合兩項指標后預測效能顯著增高，表明聯合檢測血清CCL17和CXCL8有助于識別老年HFpEF病人不良預后的風險；Logistic回歸分析顯示NYHA心功能分級、NT-proBNP是HFpEF病人預后不良的影響因素。NT-proBNP作為公認的心力衰竭生物學標志物，其水平增高與心力衰竭病人預后不良密切相關^［18］；NYHA心功能分級越高，提示心功能受損越嚴重，再次發生心力衰竭住院和心源性死亡風險顯著增高^［19］。

綜上所述，老年HFpEF病人血清CCL17、CXCL8水平增高，高水平CCL17、CXCL8與心功能降低及預后不良有關，是老年HFpEF病人預后不良的危險因素。聯合檢測老年HFpEF病人血清CCL17、CXCL8水平可預測其不良預后。

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（本文編輯 薛妮）

基金項目 河北省醫學科學研究課題計劃項目（No.20220323）

作者單位 滄州市人民醫院（河北滄州" 061300），E-mail：93640887@qq.com

引用信息 趙志杰，劉青，李鵬飛，等.老年射血分數保留的心力衰竭病人血清CCL17、CXCL8與心功能及預后的關系［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2025，23（2）：184-189.