感染性心內膜炎病人血清sCD14?ST、Flt3L水平變化及其與預后的關系

The" Changes of Serum sCD14-ST and Flt3L in Patients with Infective Endocarditis and Their Relationship between Prognosis

HAN Xiaohu¹， LI Cuiling²， LI Ruzheng¹， ZENG Xing¹

1.Hainan General Hospital， Hainan Medical University Hainan Hospital， Haikou 570100， Hainan， China， E-mail： hxh980711@qq.com; 2.Shenzhen Hospital of Southern Medical University， Shenzhen 518110， Guangdong， China

Keywords""" infective endocarditis; soluble leukocyte differentiation 14 subtype; FMS-like tyrosine kinase 3 ligand; indicators of inflammation; prognosis

摘要" 目的：探討感染性心內膜炎（IE）病人血清可溶性白細胞分化抗原14亞型（sCD14-ST）及FMS樣酪氨酸激酶3配體（Flt3L）表達水平變化及其與預后的關系。方法：選取2019年1月—2023年1月在海南省人民醫院治療的76例IE病人作為試驗組，根據病人預后情況分為預后良好組和預后不良組；同期選擇42名健康體檢者作為對照組。比較研究對象一般炎癥指標和血清sCD14-ST、Flt3L水平。Pearson法分析血清sCD14-ST、Flt3L與一般炎癥指標的相關性。受試者工作特征（ROC）曲線分析sCD14-ST、Flt3L對IE病人預后的預測價值。結果：與對照組比較，試驗組炎癥指標白介素6（IL-6）、降鈣素原（PCT）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞計數（WBC）及血清sCD14-ST、Flt3L表達水平顯著升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）。Pearson相關性分析顯示，sCD14-ST與PCT、hs-CRP、WBC呈正相關（P＜0.001）；Flt3L與IL-6、WBC呈正相關（P＜0.001）。預后不良組血清sCD14-ST、Flt3L水平高于預后良好組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。ROC曲線結果顯示，sCD14-ST、Flt3L聯合診斷IE病人預后的ROC曲線下面積（AUC）顯著大于sCD14-ST單獨診斷的AUC（Z＝2.627，P＝0.009）、Flt3L單獨診斷的AUC（Z＝2.575，P＝0.010）。結論：IE病人血清sCD14-ST、Flt3L表達升高，且聯合檢測sCD14-ST與Flt3L表達水平可應用于IE病人預后的臨床診斷。

關鍵詞" 感染性心內膜炎；可溶性白細胞分化抗原14亞型；FMS樣酪氨酸激酶3配體；炎癥指標；預后

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.02.019

感染性心內膜炎（IE）是一種炎癥性疾病，多發生于風濕性心臟病、先天性心臟病及免疫力較低的群體，致病微生物通過血液直接進入病人心臟瓣膜、大動脈內膜及心內膜中，引發炎癥疾病^［1］。IE多數由細菌引起，發生最多的為心臟瓣膜感染。隨著醫療技術的快速發展，臨床關于IE的診斷治療有了顯著進步，IE是心血管疾病中致死率及致殘率較高的疾病，因此，尋找IE診斷的潛在指標及預后的相關因素可為IE病人的臨床治療及預后提供依據。

可溶性白細胞分化抗原14亞型（sCD14-ST）是單核細胞和巨噬細胞表面表達的糖蛋白可溶性形式，可作為一種新型的感染性指標^［2］。sCD14-ST通過受刺激單核細胞上的蛋白質水解切割釋放至循環中，具有針對感染因子的促炎信號作用^［3］。相關研究表明，血清sCD14-ST水平與多種細菌感染相關^［4］。FMS樣酪氨酸激酶3配體（Flt3L）是絡氨酸激酶受體，可誘導樹突狀細胞（DCs）增殖與分化，增加DCs數量，而DCs在調節和啟動適應性免疫應答反應中發揮重要作用^［5］。相關研究表明，小鼠感染瘧原蟲后，體內Toll樣受體被激活，可產生Ⅰ型干擾素（IFN），進一步引發炎性可溶性Flt3L在血液中釋放，Flt3L激活淋巴細胞產生獲得性免疫并調節DCs的穩定形態^［6］。目前，關于IE病人血清sCD14-ST、Flt3L表達水平報道較少。本研究對sCD14-ST、Flt3L在IE病人血清中的表達水平進行測定，并分析二者與病人預后的關系，以期為IE的臨床治療及預后提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2019年1月—2023年1月在海南省人民醫院治療的76例IE病人作為試驗組，其中男39例，女37例；年齡20～78（57.86±13.42）歲；同期選擇42名健康志愿者作為對照組，其中男22名，女20名，年齡20～78（56.12±13.35）歲。兩組性別、年齡比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準（編號：醫論研〔2022〕708號）。

納入標準：經臨床診斷及生化指標檢測符合IE診斷標準^［7］；經超聲心電圖確診；病人或家屬詳知本研究內容，并自愿簽署同意書。

排除標準：其他感染性疾病；妊娠期及哺乳期婦女；有自身免疫性疾病、傳染性疾病；惡性腫瘤或血液系統疾病。

1.2 方法

1.2.1 主要試劑及儀器

酶聯免疫吸附試劑盒均購自中國華大科技有限公司，超低溫冰箱購自湖南湘儀儀器開發有限公司，酶標儀購自山東醫藥儀器開發有限公司，全自動生化分析儀及化學發光分析儀均購自德國西門子公司，免疫熒光分析儀購自德國GE公司。

1.2.2 標本采集及實驗方法

所有研究對象均需要禁食10 h，于次日清晨采集空腹促凝血4 mL及2 mL的抗凝靜脈全血，促凝血靜置30 min，轉移至高速離心機內，以1 500 r/min離心8 min，離心半徑為12 cm，吸取試管上層血清置于超低溫冰箱待用。

使用各檢測儀器檢測血清白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、降鈣素原（PCT）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）；檢測抗凝靜脈全血中白細胞計數（WBC）。

采用酶聯免疫吸附法檢測血清sCD14-ST、Flt3L水平，試驗步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3 隨訪及預后評估

從出院開始進行為期1年的隨訪，隨訪方式為門診復查或電話對IE病人。記錄病人預后情況，并對預后進行評估。若病人脾腫大、貧血、發熱、皮膚病等癥狀消失，無復發跡象及二次感染判定為預后良好；若病人隨訪期間出現疾病復發，心力衰竭、器官栓塞、腦梗死或脾梗死，急性腎衰竭或脾膿腫等情況判定為預后不良^［8］。

1.4 統計學處理

采用SPSS 24.0統計軟件進行數據分析。符合正態分布和方差齊性的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗；定性資料以例數、百分比（%）表示，采用χ²檢驗。Pearson法分析血清sCD14-ST、Flt3L與一般炎癥指標的相關性；受試者工作特征（ROC）曲線分析sCD14-ST、Flt3L對IE病人預后的預測價值，二者聯合診斷與單獨診斷ROC曲線下面積（AUC）的比較運用Z檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組炎癥指標和血清sCD14-ST、Flt3L水平比較

與對照組比較，試驗組炎癥指標IL-6、PCT、hs-CRP、TNF-α、WBC及血清sCD14-ST、Flt3L表達水平顯著升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 血清sCD14-ST、Flt3L與一般炎癥指標的相關性分析

Pearson相關性分析顯示，sCD14-ST與PCT、hs-CRP、WBC呈正相關（P＜0.001）；Flt3L與IL-6、WBC呈正相關（P＜0.001）。詳見表2。

2.3 不同預后病人血清sCD14-ST、Flt3L水平比較

預后不良組血清sCD14-ST、Flt3L水平高于預后良好組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。詳見表3。

2.4 血清sCD14-ST、Flt3L對IE病人預后的預測價值

ROC曲線顯示，sCD14-ST單獨診斷IE病人預后的ROC曲線下面積（AUC）為0.717［95%CI（0.602，0.815）］，敏感度、特異度分別為61.4%、84.4%，最佳截斷值為0.523 ng/L；Flt3L單獨診斷IE病人預后的AUC為0.759［95%CI（0.647，0.850）］，敏感度、特異度分別為65.9%、81.2%，最佳截斷值為133.082 ng/L；二者聯合診斷的AUC為0.876［95%CI（0.781，0.941）］，其敏感度、特異度分別為86.4%、78.1%。二者聯合診斷的AUC顯著大于sCD14-ST單獨診斷的AUC（Z＝2.627，P＝0.009）、Flt3L單獨診斷的AUC（Z＝2.575，P＝0.010）。詳見圖1。

3 討論

IE是由真菌、細菌及其他微生物（包括衣原體、立克次氏體、病毒等）直接感染而產生心室壁內膜或心瓣膜的炎癥疾病，區別于類風濕、風濕熱及系統性紅斑狼瘡等非感染性的心內膜炎，典型的臨床表現為脾腫大、貧血、發熱、皮膚病等癥狀^［9］。所有心血管系統疾病中，IE是較難處理且常見的疾病。隨著人口老齡化的加劇及心臟病手術的廣泛展開，IE病人比例逐漸增加，隨著吸毒人員的年輕化，青年IE病人逐漸增加^［10］。

IE的發病機制可能包括3個階段：第1階段表現為菌血癥，微生物或細菌通過口腔、皮膚、胃腸道、泌尿道及靜脈導管等進入人體的血液循環；第2階段表現為黏附，當內皮細胞受損時，心內膜細胞不能夠抵抗細菌或微生物的黏附；第3階段表現為黏附引發細菌或微生物定植，血液流動的異常引發血栓的形成，免疫反應引發炎癥，細菌進行生長增殖，引發并形成贅生物^［11-12］。在IE的治療過程中，抗生素的過度使用造成病人臨床癥狀表現不典型，由此影響了病人的臨床治療。因此，尋找與IE相關的生物標志物對病人的疾病判斷及治療具有重要價值。

sCD14-ST是一種新型感染標志物，最初被定義為膿毒癥的強效標志物，但其臨床應用迅速擴展至不同感染類型的疾病診斷和預后標志物，該分子在機體的炎癥反應期間由巨噬細胞釋放，與炎性細胞因子的產生相關^［13-14］。有研究發現，膿毒癥病人sCD14-ST對細菌感染產生反應，與免疫反應及炎癥反應高度相關，炎癥后3 h其表達水平開始上升，20 h內達到峰值^［15］。血清sCD14-ST表達水平升高是全身炎癥反應的標志物，其與疾病嚴重程度及病人的預后有關，尤其是膿毒癥伴隨多器官的衰竭，也與一些感染性疾病的發生密切相關，感染期間，sCD14-ST與細菌脂多糖結合，激活MyD88依賴性和TRIF依賴性信號通路，促進多個炎細胞釋放，進一步介導免疫反應^［16］。sCD14-ST在各種微生物感染及炎癥反應中表達量增加^［4］。本研究結果顯示，IE病人體內血清sCD14-ST表達量顯著上升，說明sCD14-ST參與了IE的炎癥反應，為進一步研究sCD14-ST能否作為IE臨床治療的潛在標志物提供了幫助。接受脊柱手術后的病人血清sCD14-ST、CRP及PCT水平均升高，在術后感染期間水平更高，血清PCT、CRP與sCD14-ST水平與手術持續時間呈正相關，PCT與sCD14-ST是病人脊柱手術后感染的潛在敏感和特異度診斷生物標志物，可為IE的進一步研究及診斷方法的開發提供幫助^［17］。本研究結果顯示，sCD14-ST與PCT、hs-CRP、WBC呈正相關。提示sCD14-ST可能與一般炎癥指標共同參與IE的免疫反應。預后不良組血清sCD14-ST、Flt3L水平較預后良好組均升高，表明sCD14-ST、Flt3L與病人的預后密切相關。ROC分析顯示，sCD14-ST預測IE病人預后的AUC為0.717，說明sCD14-ST在評估IE病人預后不良中有一定的價值，但作用機制尚未明確，需進一步研究和探索。

Flt3L是一種細胞因子，可刺激早期造血，對多種血細胞、干細胞及前體細胞的分化增殖具有促進作用，且與多種細胞因子存在協同作用，可提高免疫能力及造血功能^［18］。相關研究顯示，Flt3L在自身免疫性疾病中的炎癥部位高表達，可調節多種類型的樹突狀細胞（DC）數量發揮促炎作用，在疾病病程中具有重要的作用，可能成為治療疾病的新靶點^［19］。本研究結果顯示，IE病人Flt3L表達水平顯著升高，說明參與IE病人的免疫反應，可能是通過調節DC數量促進炎癥反應發生，具體調節過程需進一步深入研究。相關研究顯示，非霍奇金淋巴瘤病人體內血清Flt3L表達水平顯著升高，且與病人感染嚴重程度密切相關， Flt3L可能先于傳統指標升高^［20］。Flt3L與IL-6、WBC呈正相關。表明Flt3L可促進炎性因子的釋放，進一步參與IE的免疫炎癥調節反應。本研究ROC曲線顯示，sCD14-ST與Flt3L聯合診斷IE的AUC為0.876，顯著大于sCD14-ST單獨診斷的AUC（Z＝2.627，P＝0.009）及Flt3L單獨診斷的AUC（Z＝2.575，P＝0.01），表明聯合檢測sCD14-ST、Flt3L表達水平可為IE的臨床診斷提供重要價值。

綜上所述，IE病人血清sCD14-ST、Flt3L表達水平均顯著升高，預后不良組血清sCD14-ST、Flt3L水平高于預后良好組，聯合檢測sCD14-ST、Flt3L可應用于IE病人的臨床診斷。由于本研究樣本量有限，且存在區域局限性，今后將繼續擴大樣本量及樣本范圍進一步對sCD14-ST、Flt3L在IE病人發病機制中的作用進行深入研究，以期為IE病人的臨床治療及預后提供依據。

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（本文編輯 薛妮）

基金項目 海南省衛生健康行業科研項目（No.22A200236）

引用信息 韓小虎，李翠玲，李儒正，等.感染性心內膜炎病人血清sCD14-ST、Flt3L水平變化及其與預后的關系［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2025，23（2）：270-273.