多囊卵巢綜合征病人發生心血管疾病危險因素及其預防的研究進展

摘要 "綜述多囊卵巢綜合征病人發生心血管疾病的危險因素及其預防措施。多囊卵巢綜合征是育齡期婦女最常見的婦科內分泌系統疾病之一，其病理生理過程合并多種代謝紊亂，如肥胖、糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗、高雄激素血癥等，常為心血管疾病發病的危險因素。

關鍵詞 "心血管疾病；多囊卵巢綜合征；危險因素；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.01.010

多囊卵巢綜合征（PCOS）多發于育齡期女性，臨床多表現為月經失調、肥胖、痤瘡、不孕、黑棘皮癥等，PCOS的基本病理生理改變為胰島素抵抗、高雄激素血癥，故易合并糖脂代謝紊亂甚至發生代謝綜合征。PCOS的病因較復雜，其發病可能與遺傳、環境、慢性炎癥、線粒體功能異常、氧化應激、miRNA形態改變、基因變異等因素有關，但確切發病原因及致病機制尚未明確。因PCOS病人易發生代謝紊亂，且此類代謝紊亂也同時是心血管系統疾病的高危因素，故心血管疾病（CVD）是PCOS的遠期并發癥之一，位居疾病致死原因首位。研究表明，PCOS病人較正常女性而言患心血管疾病的風險明顯增加，且患病年齡較小［1］，相關研究表明，CVD的患病風險與PCOS的表型有關［2］，與其他表型病人相比，高雄無排卵表型的病人胰島素抵抗（IR）更為明顯，促炎因子和血栓前狀態水平更高，發生CVD的風險也更高［3］。由于PCOS與CVD的危險因素存在交叉，且各因素之間相互促進，包括肥胖、高雄激素血癥、IR及糖代謝異常、血脂代謝異常、睡眠障礙及情緒障礙等，治療PCOS同時兼顧這些危險因素可預防其遠期CVD的出現，并提高病人生存及生活質量。故明確PCOS病人發生CVD的致病機制或危險因素，積極預防、治療、阻斷其發展至關重要，

1 PCOS病人發生CVD的危險因素

1.1 肥胖

PCOS人群超重及肥胖的比例明顯高于正常人群，體質指數、腰圍、腰臀比、頸圍、腰高比是簡便易得的反映肥胖常用的指標。不同地區的PCOS人群肥胖的發生率差異較大，如美國肥胖患病率高達60%～70%，但地中海人群中肥胖的患病率為31%［4］，這可能與不同地區、不同種族生活方式及飲食習慣不同有關。體質指數正常的部分PCOS病人，也可出現內臟脂肪增多或腹型肥胖。肥胖能獨立誘發心臟結構和功能改變，與其他危險因素（高血壓、糖脂代謝異常和睡眠呼吸暫停等）存在很強的相關性，可聯合導致CVD發生。近年來，研究表明脂肪組織是一種復雜的、具有內分泌功能的器官，不僅可以合成和分泌多種脂肪因子，而且還會對心血管系統產生重要影響。肥胖時調控脂肪組織分泌功能的穩態機制和細胞間的相互作用被打破，使促炎脂肪因子增加，如瘦素［5］、腫瘤壞死因子、視黃醇結合蛋白4［6］、內脂素、骨橋蛋白［7］、抵抗素［8］、白介素-6、白介素-1β、脂質運載蛋白2、血管生成素相關蛋白2；抗炎脂肪因子分泌減少，如網膜素、阿佩林［9］、脂聯素［10］和分泌的卷曲相關蛋白5［11］，導致機體慢性炎癥狀態，從而促進全身代謝功能障礙和CVD的發生。但部分脂肪因子對CVD的作用存在爭議，需進一步研究。

1.2 高雄激素血癥

高雄性激素是PCOS病人的一大特征，但并非所有的PCOS病人都表現為生化高雄和（或）臨床高雄。高雄性激素是PCOS病人分型的重要依據，也是出現痤瘡、多毛、脫發的原因。研究表明，血清雄性激素過高或過低的女性發生CVD的風險均增高，且與年齡、吸煙、肥胖 卵巢功能無關［12］，而對于男性，睪酮水平隨年齡增長而進行性下降，加劇了代謝功能障礙和CVD。高雄激素血癥會促使PCOS病人脂肪分布趨向于男性化，其原理目前尚不明確，動物研究顯示［13］，雄性激素過量可能干擾瘦素刺激的能量消耗，進而促進內臟脂肪堆積，而內臟肥胖是PCOS發生代謝性并發癥的重要危險因素［14］。雄激素還可調節脂肪組織產生脂肪因子，研究發現，循環中游離睪酮水平與具有胰島素增敏特性的脂聯素、網膜素-1呈負相關，這可能降低PCOS女性的胰島素敏感性，并導致IR。高雄激素血癥會直接作用于心肌細胞使其肥大，進而導致心血管疾病惡化［15］，但也有研究表明雄激素對心血管具有一定的保護作用［16］，可改善內皮細胞穩態，調節炎癥，降低心血管疾病的發生風險。故高雄激素血癥對PCOS病人心血管疾病的作用仍需進一步研究。

1.3 IR及糖代謝異常

IR是PCOS病人的另一大特征，35%～80%的PCOS病人合并IR及代償性高胰島素血癥（hyperinsulinemia，HR）［17］。研究發現合并IR的病人出現冠心病的風險是非IR病人的3倍左右，經過各種方式使IR正常化后心血管疾病風險降低約55%［18］。IR使一氧化氮舒血管功能減弱，甚至增加內皮素等血管收縮因子的產生，使血管僵硬度增加，促進血管收縮，使組織供血減少，增加CVD的發生風險［19］。另外合并葡萄糖耐量異常的病人動脈硬化的風險更高，糖尿病是心血管疾病的危險因素，因此改善IR、控制血糖有助于預防CVD的發生。

1.4 血脂代謝異常

與非PCOS病人相比，PCOS病人脂代謝紊亂較嚴重，表現為高密度脂蛋白膽固醇減少，極低密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油和游離脂肪酸濃度升高［20］。長期脂質代謝異常導致血管內皮功能受損，促進單核細胞在動脈血管內皮下吞噬脂質，并形成斑塊，進而導致冠心病［21］，PCOS病人循環中脂多糖及炎性因子表達增加，使機體對脂質的分解和代謝能力減弱，進一步加重血脂異常［22］，且合并IR和肥胖時，脂肪組織激素敏感性酶活性增強，導致肝臟游離脂肪酸增多，更易引起心血管系統疾病。

1.5 睡眠障礙

研究發現，越來越多的PCOS病人合并睡眠障礙，Zhang等［23］的一項薈萃分析納入來自16個不同國家161 526名受試者，發現PCOS女性病人的睡眠障礙患病率為16.14%，約為非PCOS參與者的6.22倍，PCOS病人的睡眠質量較差、睡眠時間較短，在Bennett等［24］的一項研究中，報告了6 057例PCOS女性病人中，37.6%出現睡眠不安，43.9%出現睡眠困難，56.9%感到嚴重疲倦，47.7%入睡困難。對PCOS女性病人進行多導睡眠圖評估發現，呼吸睡眠暫停綜合征占大多數，且伴有睡眠障礙的PCOS病人體質指數、腰圍、血壓、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、餐后2 h葡萄糖均明顯高于無睡眠障礙的PCOS女性［24］，這可能與PCOS病人睪酮水平增高引起肥胖和上呼吸道解剖生理功能有關。研究發現，睡眠持續時間短會增加心臟代謝風險［25］，但也有研究發現，睡眠時間過長也會使糖尿病患病風險增加，且與CVD死亡風險升高有關［26］。巴西的一項橫斷面研究表明，睡眠時間與心臟代謝危險因素之間并無關聯，并證明隨年齡增長此種關聯會增強［27］。目前的睡眠研究多是在發達國家進行的，但隨著社會發展，發展中國家心臟代謝風險將更為普遍，故未來的研究應該基于人群研究多個年齡段、時間點的睡眠障礙與心血管疾病關聯之間的縱向關聯。

1.6 情緒障礙

PCOS病人發生抑郁癥、焦慮的風險增加，而抑郁、焦慮等情緒使PCOS生活質量嚴重下降，加重疾病的負擔。研究表明，PCOS病人腦內單胺類遞質及阿片類物質異常，腦內單胺類遞質異常是抑郁和焦慮的主要生化特征［28］，此類遞質改變可干擾促性腺激素的分泌進而影響卵巢功能。PCOS可伴有肥胖、多毛、痤瘡、脫發、黑棘皮癥、睡眠障礙、月經失調甚至不孕，使病人出現自卑、恐慌、焦慮、抑郁等負面情緒，甚至發展為嚴重心理障礙，影響病人生存質量。研究發現，雄性激素可增強PCOS病人腦內5-羥色胺的再攝取能力，導致突觸間隙的5-羥色胺水平降低，從而出現抑郁癥狀［29］。焦秀娟等［30］觀察128例抑郁癥病人，發現其空腹胰島素及胰島素抵抗指數（HOMA-IR）較健康對照組顯著升高，Watson等［31］研究荷蘭18～65歲601例病人的糖代謝和胰島素抵抗與抑郁癥關系，結果顯示兩者顯著相關，表明IR可能是導致抑郁癥的機制之一。研究表明，抑郁、焦慮、創傷后應激障礙、壓力過大與心血管疾病發病率及死亡率增加有關［32］。故關注PCOS病人的心理健康狀況，及早發現問題，早期進行心理疏導至關重要。

2 危險因素預防

2.1 改善生活方式

生活方式改變是改變PCOS女性內分泌紊亂和代謝紊亂的基礎，主要通過飲食控制、體育鍛煉、睡眠管理實現。超重或肥胖PCOS病人應改變飲食習慣和飲食結構，研究發現低碳水化合物飲食（生酮飲食）可使大多數超重/肥胖的PCOS女性的人體測量指標、代謝紊亂和內分泌參數水平均顯著改善，IR和循環炎癥標志物水平顯著降低［33］。另外補充天然分子和膳食補充劑如肌醇、α-硫辛酸、ω-3脂肪酸、輔酶Q10等也可有效改善代謝紊亂。研究發現體質指數正常病人每周至少150 min的中強度運動或≥75 min的劇烈運動，超重及肥胖病人推薦每周≥250 min的中強度運動或每周≥150 min的劇烈運動以減輕體重及防止并發癥發生［34］。

2.2 糾正IR及糖脂代謝異常

IR合并超重或肥胖者，生活方式管理是首選方式。若出現嚴重并發癥或生活方式調整后仍無法達到控制目標，則需使用藥物治療。胰島素增敏劑二甲雙胍是PCOS合并IR時最常用的藥物，此外噻唑烷二酮類藥物和過氧化物酶體增殖物激活受體γ激動劑也較為常用。近年來，胰高血糖素樣肽-1類似物（GLP-1RA）和鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑被認為是新型抗糖尿病藥物，GLP-1PA可使胰島素依賴組織中的葡萄糖轉運蛋白表達增加，減輕機體IR，還可抗炎、減少氧化應激調節脂質代謝［35］。研究表明，SGLT2抑制劑治療可降低心血管疾病的死亡率、腦卒中等的發生率［22］。他汀類藥物是經典的治療脂代謝異常的藥物，具有抗氧化和抑制炎性因子的作用，可改善PCOS病人的血脂異常，降低睪酮水平，低中劑量可預防CVD的發生［36］。

2.3 抗雄性激素治療

復方口服避孕藥是育齡期PCOS病人首選治療藥物，能有效調控月經周期，并通過抑制雄激素的產生和增加性激素結合球蛋白的合成，降低游離雄激素［37］。臨床高雄或生化高雄病人可選擇口服達英-35或優思悅，減少睪酮的分泌，并促進游離睪酮與其受體結合，從而加速體內的睪酮清除，從而改善高雄激素血癥病人的臨床癥狀。但口服避孕藥對心血管疾病風險的影響是有爭議的，據報道口服避孕藥會增加IR，可能產生不良影響。故臨床上若合并胰島素抵抗或其他合并癥，則多學科多方式聯合治療。

2.4 心理干預PCOS

病人對于疾病的不良認知可能會加重其情緒障礙，研究顯示認知行為療法可幫助病人改變對疾病的錯誤認知，改善其焦慮、抑郁情緒，提高其自尊水平［38］。對PCOS不孕病人進行心理疏導，可幫助其克服自卑、焦慮、抑郁甚至絕望等情緒，幫助病人走出心理困境，另外在此基礎上聯合中醫電針療法及中醫保健功法均可有效緩解PCOS病人的不良情緒，且不良反應較少，安全性更高。

綜上所述，PCOS病人可合并多種代謝紊亂和心理、睡眠障礙，導致CVD風險升高，各危險因素之間相互促進共同導致PCOS遠期并發癥的發生及發展，因此，在治療PCOS時，應注意對病人的宣教，監督其改善不良生活方式，及早發現危險因素，必要時給予相應的疏導與治療，預防心血管疾病的發生發展。

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（收稿日期：2023-02-23）

（本文編輯 鄒麗）