血清鈣調神經磷酸酶對急性心肌梗死病人PCI術后支架內再狹窄的預測價值

摘要 "目的：探討血清鈣調神經磷酸酶（CaN）對急性心肌梗死（AMI）病人經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后支架內再狹窄（ISR）的預測價值。方法：選取2020年9月—2022年3月濟寧市第一人民醫院收治的130例AMI病人作為研究對象，所有病人均行直接PCI術，出院后隨訪1年，根據隨訪期間ISR發生情況分為ISR組及非ISR組；比較兩組一般資料、出院時血清CaN水平及其他實驗室指標；采用多因素Logistic回歸分析AMI病人PCI術后ISR的影響因素；繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析出院時血清CaN水平對AMI病人PCI術后ISR的預測價值。結果：130例AMI病人PCI術后隨訪1年，其中25例出現ISR，發生率為19.23%；ISR組體質指數高于非ISR組，主支架直徑小于非ISR組，出院時血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、C反應蛋白（CRP）、CaN水平高于非ISR組（P＜0.05）；多因素Logistic回歸分析顯示，主支架直徑、出院時血清CRP、CaN水平是AMI病人PCI術后發生ISR的影響因素（P＜0.05）；ROC曲線顯示，出院時血清CaN水平預測AMI病人PCI術后發生ISR的曲線下面積為0.709，具有一定預測價值。結論：血清CaN水平升高是AMI病人PCI術后發生ISR的獨立危險因素，可用于早期預測AMI病人PCI術后ISR的發生風險。

關鍵詞 "急性心肌梗死；經皮冠狀動脈介入治療；支架內再狹窄；鈣調神經磷酸酶

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.01.016

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是冠心病中常見的急危重癥，為病人致殘、致死的主要原因。相關指南指出，我國AMI發生率呈快速增長態勢，2001—2011年我國AMI病人住院率增加近4倍，嚴重危害居民健康，增加社會經濟負擔［1］。自經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）應用于臨床后，AMI的致殘及病死率顯著降低，不僅提高了病人的生活質量，同時也減輕了社會負擔。盡管PCI技術已逐漸成熟，相對風險及并發癥發生率越來越低，但支架內再狹窄（in-stent restenosis，ISR）時有發生，會增加不良心血管事件發生風險，導致病人預后不良［2］。因此，尋找一種簡單、高效且經濟的指標預測AMI病人PCI術后發生ISR的風險，并指導早期干預方案的制定是臨床醫師亟需解決的問題。目前，研究表明ISR發生的主要原因為支架內纖維組織過度增殖［3］。而血清鈣調神經磷酸酶（calcineurin，CaN）是一種多功能信號酶，可參與多種病理生理過程（包括炎癥反應、細胞增殖等），且已被較多研究證實可參與心血管疾病的發生與發展［4-5］。將血清CaN用于AMI病人PCI術后ISR的早期預測中或可具有一定價值，但目前尚缺乏循證依據。因此，本研究探討血清CaN預測AMI病人PCI術后ISR的價值，為病人PCI術后ISR的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年9月—2022年3月濟寧市第一人民醫院收治的AMI病人作為研究對象。最終130例病人完成研究全過程，其中男86例，女44例；體質指數20～32（25.52±1.89）kg/m2；年齡49～70（60.19±4.24）歲；既往史：糖尿病40例，高血壓48例，高脂血癥71例，吸煙58例，飲酒59例。本研究經醫院倫理委員會審批通過（No.KYLL-202203-191）。

1.2 納入、排除、剔除與脫落標準

納入標準：符合《內科學》［6］中AMI的診斷標準；首次發病；發病12 h內行直接PCI術，并于術中植入藥物洗脫支架；病人及（或）家屬知情同意。排除標準：既往存在PCI或其他心臟手術史；心力衰竭、不穩定型心絞痛等其他類型心血管疾病；PCI術前已行溶栓治療；合并惡性腫瘤、血液系統疾病、感染性疾病。剔除與脫落標準：PCI術失敗，改用其他方法治療；隨訪期間主動要求退出研究；隨訪期間失訪。

1.3 方法

1.3.1 治療方法

所有病人均參照文獻［7］實施規范化PCI術治療：術前口服負荷劑量硫酸氫氯吡格雷片（深圳信立泰藥業股份有限公司，國藥準字H20120018）600 mg、阿司匹林腸溶片（天津華津制藥有限公司，國藥準字H12020469）300 mg；術前常規消毒、局部麻醉，自病人右側橈動脈將Iudkins導管插入并送至冠狀動脈口，注入碘對比劑進行冠狀動脈顯影，判讀病變位置、程度與范圍，然后將藥物洗脫支架由球囊輸送至靶血管處，定位、加壓擴張球囊使支架緊貼血管壁，最后撤出球囊，使支架釋放并支撐靶血管。術后遵醫囑規律性服用雙聯抗血小板聚集藥物及他汀類藥物治療。

1.3.2 隨訪及ISR判定

病人出院后均隨訪1年（隨訪時間截至2023年3月），隨訪方式主要為電話隨訪及門診檢查，每個月電話隨訪1次，第1個月、第3個月、第6個月、第12個月至門診接受血常規、凝血功能及心電圖檢查，對于隨訪期間存在間歇性或頻發胸痛且常規檢查結果異常者，進一步進行冠狀動脈造影檢查，若造影結果顯示支架部位或支架附近5 mm節段內靶血管狹窄≥50%則定義為存在ISR［8］。根據病人隨訪期間是否出現ISR分為ISR組與非ISR組。

1.3.3 一般資料收集

統計病人入院時年齡、性別、既往史、體質指數、發病至實施PCI術時間、梗死部位、病變血管支數、術中所用支架數、主支架直徑、主支架長度等資料。

1.3.4 實驗室指標測定

病人出院前末次檢查時，采集空腹外周肘靜脈血6 mL分裝兩管，其中一管采用中山市創藝生化工程有限公司生產的CYB-6800型全自動血細胞分析儀檢測血小板計數（platelet count，PLT）、白細胞計數（white blood cell count，WBC）、血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）、平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）水平；另一管于室溫下進行離心（離心時間10 min，離心半徑10 cm，離心速率3 000 r/min），取血清，采用長沙天翊醫療科技有限公司生產的DS-800型全自動生化分析儀檢測低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density liptein cholesterol，HDL-C）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、超敏肌鈣蛋白-I（high sensitive troponin-I controls，hs-TnI）、肌紅蛋白（myoglobin，MYO）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzymes，CK-MB）、CaN、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平。

1.4 統計學處理

采用SPSS 25.0軟件進行數據分析。符合正態分布的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗；不符合正態分布的定量資料以中位數或四分位數［M（P25，P75）］表示，采用Mann-Whitney U檢驗。定性資料以例數、百分比（%）表示，采用χ2檢驗，若理論頻數lt;5，采用Fisher確切概率法。采用多因素Logistic回歸分析AMI病人PCI術后發生ISR的影響因素；采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價出院時血清CaN預測AMI病人PCI術后發生ISR的價值；雙側檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 ISR組與非ISR組一般資料比較

130例AMI病人PCI術后隨訪1年，其中25例出現ISR，發生率為19.23%（25/130）；ISR組體質指數高于非ISR組，主支架直徑小于非ISR組，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 ISR組與非ISR組出院時實驗室指標比較

ISR組出院時血清LDL-C、CRP、CaN水平高于非ISR組，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 AMI病人PCI術后發生ISR的影響因素

以AMI病人PCI術后是否發生ISR為因變量（發生＝1，未發生＝0），以表1、表2中有差異有統計學意義的指標為自變量進行Logistic回歸分析發現，主支架直徑、出院時血清CRP、CaN水平是AMI病人PCI術后發生ISR的影響因素（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 出院時血清CaN水平對AMI病人PCI術后發生ISR的預測價值

ROC曲線顯示，出院時血清CaN水平預測AMI病人PCI術后發生ISR的曲線下面積為0.709［95%CI（0.587，0.830）］，最佳截斷值為1.555 ng/mL，敏感度為60.00%，特異度為80.00%。詳見圖1。

3 討論

PCI是AMI病人的首選治療方案，在快速再通罪犯血管、保證心肌血氧供應、挽救瀕死的心肌細胞方面具有顯著效果［9］。但PCI術后發生ISR是PCI發展以來一直困擾臨床醫生的難題，嚴重影響了介入治療的預后效果，降低了病人的生活質量。本研究130例AMI病人PCI術后隨訪1年期間ISR發生率為19.23%，略高于程夢杰等［10］研究中的18.87%，分析原因可能與本研究病人平均年齡較高有關。

目前，ISR的發生機制尚未完全明確，可能與血液高凝狀態、炎癥反應、內膜過度增生等多種因素有關［11］。CaN是蛋白磷酸酶2B家族成員，廣泛分布于包括心血管系統在內的全身多個系統中，并在維持心血管正常結構與功能方面發揮著重要作用。研究表明，CaN可對血管緊張素Ⅱ誘導的心臟膠原蛋白、成纖維細胞合成過程進行調控，促進心肌成纖維細胞過度增殖及心肌細胞纖維化［12］。一項國外研究指出，CaN靶向心肌細胞的肌膜結構域會導致急性基因重塑事件，引起心肌細胞纖維化［13］。另外，動物實驗報道，兔糖尿病后肢血管病經皮腔內血管成形術后隨著股動脈狹窄程度的加重，病變動脈中CaN水平也逐漸升高［14］。由此可知，CaN在心血管病變及動脈狹窄過程中發揮著重要作用。本研究結果顯示，ISR組出院時血清CaN水平高于非ISR組，且多因素Logistic回歸分析證實出院時血清CaN水平高是AMI病人PCI術后發生ISR的獨立危險因素，也與既往研究結果相似，提示血清CaN水平可參與AMI病人PCI術后ISR的發生過程。但目前尚無研究將血清CaN水平用于AMI病人PCI術后ISR的早期預測中，其對病人PCI術后發生ISR的預測價值需要前瞻性研究加以證實。

本研究通過ROC曲線評價出院時血清CaN水平對AMI病人PCI術后發生ISR的預測價值，結果顯示，出院時血清CaN水平預測AMI病人PCI術后ISR的曲線下面積為0.709，具有一定預測價值。分析原因可能為，在心肌細胞缺血缺氧及PCI過程的刺激下，細胞內鈣離子濃度會異常升高，激活細胞中CaN并釋放入血，導致血清CaN水平升高。而持續升高的血清CaN會使細胞質中活化T細胞核因子C1去磷酸化并易位至細胞核，介導促炎細胞因子的表達，加重支架所在血管炎性損傷程度，并刺激中膜血管平滑肌細胞向內膜移行、增殖，促進血管內膜形成，導致ISR［15］。其次，被激活的血清CaN可刺激β-重鏈肌球蛋白、心鈉肽、腦鈉肽等肥大基因的特異性表達，促進心肌細胞蛋白核酸的合成，從而增大心肌細胞體積，形成心肌肥大，長此以往會引起心肌細胞纖維化，影響心肌正常舒縮功能，導致血液凝滯，堵塞血管，形成ISR［16］。此外，血清CaN還能促進骨的重吸收，調節破骨細胞功能，誘導骨形成，從而促進血管鈣化，加速病人PCI術后冠狀動脈粥樣硬化進程，進而增加ISR發生風險［17］。因此，當AMI病人出院時血清CaN水平較高會對心肌組織及血管產生持續性損傷與不良影響，引起心肌纖維化及血管內膜增生，加速動脈粥樣硬化進程，增加ISR發生風險。臨床可通過監測AMI病人血清CaN水平早期預測其PCI術后發生ISR風險，對于血清CaN水平異常升高者，可預防性給予CaN抑制劑降低血清CaN水平，降低CaN對心肌細胞及血管產生的損傷，最終達到減少ISR發生的目的。

另外，本研究中多因素Logistic回歸分析結果還發現，主支架直徑、出院時血清CRP、CaN水平也是AMI病人PCI術后發生ISR的影響因素，這也與何衛斌等［18-19］研究結果一致。分析原因可能為，主支架直徑越小，血液流經支架時速度越慢，越容易在血管內阻滯并形成微血栓，堵塞血管，引發ISR。而出院時血清CRP水平越高提示機體炎癥水平越高，會對局部血管產生炎性損傷，引起血管內膜增生，導致血管狹窄，增加ISR發生風險。但本研究未對血清CaN水平與出院時血清CRP水平之間的相關性進行深入分析，無法明確二者之間是否相互影響，共同促進ISR的發生，這也為研究局限性所在，今后還需進一步研究加以明確。

綜上所述，血清CaN水平升高是AMI病人PCI術后發生ISR的獨立危險因素，可用于早期預測AMI病人PCI術后ISR的發生風險。

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（收稿日期：2023-07-16）

（本文編輯 鄒麗）