維得利珠單抗與烏司奴單抗作為初治生物制劑在中重度活動(dòng)期克羅恩病患者中的療效比較研究

【摘要】 背景 維得利珠單抗（VDZ）和烏司奴單抗（UST）均可有效治療克羅恩病（CD）。然而，兩者作為CD患者的初治生物制劑的比較研究較少。目的 比較真實(shí)世界中VDZ和UST在中重度活動(dòng)期CD患者中作為初治生物制劑時(shí)的有效性和安全性，并探究與臨床療效相關(guān)的預(yù)測(cè)因素。方法 回顧性收集浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院2021年1月—2023年1月使用VDZ或UST作為初治生物制劑治療中重度CD患者資料。評(píng)估治療14周和52周的臨床療效及治療52周的內(nèi)鏡療效和藥物維持治療率，分析治療52周臨床緩解的影響因素，并記錄治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 共納入72例CD患者，其中VDZ 27例，UST 45例；共67例完成14周治療（VDZ 24例，UST 43例），57例完成52周治療（VDZ 18例，UST 39例）。UST和VDZ治療14周時(shí)的臨床應(yīng)答率和臨床緩解率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。UST和VDZ治療52周時(shí)的臨床應(yīng)答率和臨床緩解率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。UST和VDZ治療52周時(shí)的內(nèi)鏡應(yīng)答率和內(nèi)鏡緩解率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。在52周藥物維持治療率方面，UST［86.7%（39/45）］高于VDZ［66.7%（18/27）］（P=0.043）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡（OR=0.965，95%CI=0.938～0.993）、治療14周臨床應(yīng)答（OR=8.483，95%CI=1.699～42.352）是UST治療52周臨床緩解的影響因素（Plt;0.05）。因單因素分析中沒有發(fā)現(xiàn)VDZ治療52周臨床緩解影響的因素，故未進(jìn)行多因素分析。VDZ［7.4%（2/27）］和UST［4.4%（2/45）］治療患者不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 UST作為初治生物制劑在中重度活動(dòng)期CD患者中的臨床和內(nèi)鏡療效與VDZ相當(dāng)，但UST治療52周的藥物維持治療率高于VDZ。年齡和UST治療14周臨床應(yīng)答與UST治療第52周的臨床緩解存在相關(guān)性。兩者的不良反應(yīng)發(fā)生率相近。

【關(guān)鍵詞】 克羅恩病；維得利珠單抗；烏司奴單抗；生物制劑；療效比較研究

【中圖分類號(hào)】 R 574 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0148

Comparison of the Efficacy of Vedolizumab and Ustekinumab in Biologic-na?ve Patients with Moderately to Severely Active Crohn's Disease

LIU Liu，XU Wenhang，LYU Bin，F(xiàn)AN Yihong*

Department of Gastroenterology，the First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University，Hangzhou 310000，China

*Corresponding author：FAN Yihong，Chief physician；E-mail：yhfansjr@163.com

【Abstract】 Background Vedolizumab（VDZ） and Ustekinumab（UST） are both effective treatments for Crohn's disease（CD）. However，there are fewer comparative studies of these biologics in biologic-na?ve patients with CD. Objective To compare the efficacy and safety of real-world UST and VDZ in biologic-na?ve patients with moderately to severely active CD and to identify predictive factors associated with clinical efficacy. Methods Patients treated with VDZ or UST as the primary biologic agent for moderately to severely active CD were included from the First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University from January 2021 to January 2023. Clinical efficacy at Weeks 14 and 52，endoscopic efficacy，and treatment persistence at Week 52 were evaluated in a retrospective cohort. Factors influencing clinical remission at Week 52 were analyzed，and adverse drug reactions during treatment were documented. Results A total of 72 patients with CD were included，with 27 receiving VDZ and 45 receiving UST. Of these，67 completed 14 weeks of treatment（24 VDZ and 43 UST），and 57 completed 52 weeks of treatment（18 VDZ and 39 UST）. There were no statistically significant differences in clinical response rates or clinical remission rates at 14 weeks between UST and VDZ（Pgt;0.05）. Similarly，at 52 weeks，no statistically significant differences were observed in clinical response rates or clinical remission rates between UST and VDZ（Pgt;0.05）. Endoscopic response rates and endoscopic remission rates at 52 weeks also showed no significant differences between the treatments（Pgt;0.05）. UST［86.7%（39/45）］ had a higher 52-week treatment persistence compared to VDZ［66.7%（18/27）］（P=0.043）. Multivariate Logistic regression analysis indicated that age（OR=0.965，95%CI=0.938-0.993）and clinical response at Week 14（OR=8.483，95%CI=1.699-42.352）were significant factors for clinical remission at Week 52 in UST-treated patients. No multifactorial analysis was conducted for VDZ as no factors influencing clinical remission at Week 52 were identified in the univariate analysis. Adverse event rates were 7.4%（2/27） for VDZ and 4.4%（2/45） for UST，with no statistically significant difference between the groups（Pgt;0.05）. Conclusion The clinical and endoscopic efficacy of UST in biologic-na?ve patients with moderately to severely active CD is comparable to VDZ. However，the 52-week treatment persistence rate is higher for UST. Age and clinical response at Week 14 correlate with clinical remission at Week 52 in UST-treated CD patients. Safety profiles were similar between the two groups.

【Key words】 Crohn's disease；Vedolizumab；Ustekinumab；Biologics；Comparative effectiveness research

克羅恩病（Crohn's disease，CD）是一種腸道慢性炎癥性疾病，以慢性腹痛、腹瀉、體質(zhì)量減輕和疲勞為典型臨床表現(xiàn)，隨著病程進(jìn)展，部分患者還會(huì)出現(xiàn)膿腫、腸腔狹窄、穿孔等并發(fā)癥，引起腸道不可逆損傷，嚴(yán)重影響患者健康和生活［1］。生物制劑治療已被證明可促進(jìn)CD緩解，降低住院率和結(jié)腸切除手術(shù)率［2］。烏司奴單抗（ustekinumab，UST）和維得利珠單抗（vedolizumab，VDZ）分別于2020年3月和11月在我國(guó)上市。基于UST和VDZ不同的作用機(jī)制、療效和安全性特征，如何在兩者之間進(jìn)行選擇仍是臨床面臨的難題。鑒于我國(guó)關(guān)于VDZ和UST治療CD患者的臨床真實(shí)數(shù)據(jù)有限，本研究旨在利用真實(shí)世界單中心回顧性隊(duì)列研究比較VDZ和UST在中重度活動(dòng)期CD患者中作為初治生物制劑時(shí)的安全性和有效性，為我國(guó)臨床醫(yī)師在診治CD的藥物選擇時(shí)提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院2021年1月—2023年1月使用VDZ或UST作為初治生物制劑治療中重度CD患者資料。本研究通過浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2024-KL-358-01）。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見（2018年·北京）》［3］中有關(guān)CD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）克羅恩病活動(dòng)指數(shù)（Crohn's disease activity index，CDAI）［4］gt;220；（3）VDZ或UST作為初治生物制劑；（4）年齡16～80周歲。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）具有VDZ或UST使用禁忌證：任何成分過敏或活動(dòng)性感染等；（2）既往有生物制劑使用史；（3）合并惡性腫瘤；（4）資料嚴(yán)重不全。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集：記錄患者的基線資料，包括年齡、性別、病程、蒙特利爾分型［5］（確診年齡、疾病部位、疾病行為）、肛周病變、腸道手術(shù)史和CD相關(guān)藥物使用情況、內(nèi)鏡檢查結(jié)果。

1.2.2 治療方法：UST治療方案為根據(jù)患者體質(zhì)量計(jì)算首次劑量，體質(zhì)量lt;55 kg，劑量為260 mg；體質(zhì)量為55～85 kg，劑量為390 mg；體質(zhì)量gt;85 kg，劑量為520 mg，均為靜脈滴注。此后每8周或每12周以皮下注射90 mg UST作為維持治療方案。VDZ治療方案為誘導(dǎo)期患者在0、2、6周進(jìn)行治療，每次靜脈滴注300 mg，維持期為此后每隔8周給予相同劑量的VDZ維持治療。

1.2.3 療效和安全性評(píng)估：記錄基線以及第14、52周的CDAI［4］。CDAI由大便次數(shù)、腹痛程度、腹部腫塊、體質(zhì)量等多項(xiàng)評(píng)分項(xiàng)組成，150～220分為輕度活動(dòng)，gt;220～450分為中度活動(dòng)，gt;450分為重度活動(dòng)。CDAI評(píng)分lt;150分為臨床緩解，CDAI評(píng)分較基線下降≥70分為臨床應(yīng)答［6］。

內(nèi)鏡檢查在治療開始前4周內(nèi)和治療52周（±4周）進(jìn)行客觀評(píng)估。內(nèi)鏡結(jié)果評(píng)估采用簡(jiǎn)化的克羅恩病內(nèi)鏡評(píng)分（Simple Endoscopic Score for Crohn's disease，SES-CD）［7］。SES-CD評(píng)分根據(jù)潰瘍大小、潰瘍表面范圍、腸道受累情況和有無狹窄等分為0～3分，累計(jì)分?jǐn)?shù)越高表示病變?cè)絿?yán)重。內(nèi)鏡應(yīng)答定義為SES-CD評(píng)分較基線降低≥50%；內(nèi)鏡緩解定義為SES-CD總分≤2分。

治療期間收集藥物使用時(shí)臨床記錄的不良事件。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析探討患者治療52周臨床緩解的影響因素。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

共納入72例使用VDZ或UST作為初治生物制劑的CD患者（VDZ 27例，UST 45例），其中3例VDZ治療患者和2例UST治療患者因治療效果欠佳，未達(dá)14周時(shí)而更改治療方案，共67例完成14周治療（VDZ 24例，UST 43例）。VDZ和UST治療患者年齡和確診年齡比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

在評(píng)估52周藥物療效時(shí)，有9例患者（VDZ 5例，UST 4例）因?yàn)榀熜芳迅闹委煼桨竿顺觯?例VDZ治療患者因并發(fā)間質(zhì)性肺炎退出，最終納入57例患者（VDZ 18例，UST 39例）。VDZ和UST治療患者年齡和確診年齡比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 有效性比較

治療14周時(shí)，UST治療患者臨床應(yīng)答率為76.7%（33/43），臨床緩解率為37.2%（16/43）；VDZ治療患者臨床應(yīng)答率為70.8%（17/24），臨床緩解率為33.3%（8/24）。治療14周時(shí)，使用UST、VDZ治療患者的臨床應(yīng)答率和臨床緩解率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.284，P=0.594；χ2=0.101，P=0.751）。

治療52周時(shí)，UST治療患者臨床應(yīng)答率為89.7%（35/39），臨床緩解率為59.0%（23/39）；VDZ治療患者臨床應(yīng)答率為83.3%（15/18），臨床緩解率為55.6%（10/18）。治療52周時(shí)，使用UST、VDZ治療患者的臨床應(yīng)答率和臨床緩解率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.063，P=0.802；χ2=0.059，P=0.808）。

治療52周時(shí)，7例患者（VDZ 2例，UST 5例）由于自身原因未行內(nèi)鏡檢查，最終有16例VDZ患者和34例UST患者完成內(nèi)鏡檢查。UST治療患者內(nèi)鏡應(yīng)答率為88.2%（30/34），內(nèi)鏡緩解率為52.9%（18/34）；VDZ治療患者內(nèi)鏡應(yīng)答率為81.3%（13/16），內(nèi)鏡緩解率為43.8%（7/16）。治療52周時(shí)，使用UST、VDZ治療患者的內(nèi)鏡應(yīng)答率和內(nèi)鏡緩解率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.052，P=0.820；χ2=0.368，P=0.544）。

2.3 52周藥物維持治療率

在52周藥物維持治療率方面，UST［86.7%（39/45）］高于VDZ［66.7%（18/27）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.093，P=0.043）。

2.4 治療52周臨床緩解的影響因素

將VDZ或UST治療52周的患者作為研究人群，對(duì)52周臨床緩解的影響因素進(jìn)行單因素分析，在UST治療患者中發(fā)現(xiàn)，年齡（P=0.001）、肛周病變（P=0.037）和14周臨床應(yīng)答（P=0.004）與52周臨床緩解存在相關(guān)性（表2）。將單因素分析中Plt;0.05的變量納入多因素Logistic回歸分析，以治療52周是否達(dá)到臨床緩解為因變量（賦值：否=0，是=1），以年齡（賦值：連續(xù)變量）、肛周病變（賦值：無=0，有=1）、治療14周臨床應(yīng)答（賦值：否=0，是=1）為自變量，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡（OR=0.965，95%CI=0.938～0.993）、治療14周臨床應(yīng)答（OR=8.483，95%CI=1.699～42.352）是UST患者治療52周臨床緩解的影響因素（Plt;0.05），見表3。因單因素分析中沒有發(fā)現(xiàn)VDZ治療52周臨床緩解影響的因素，故沒有對(duì)其進(jìn)行多因素分析。

2.5 不良事件

VDZ和UST治療患者的不良事件發(fā)生率較低。VDZ治療患者中 1例表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎伴感染，1例表現(xiàn)為皮膚瘙癢。UST治療患者發(fā)生1例皮疹，1例表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)疼痛。VDZ［7.4%（2/27）］和UST［4.4%（2/45）］治療患者的不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.282，P=0.595）。使用VDZ治療出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎伴感染的患者因不良反應(yīng)而停藥，出現(xiàn)皮膚瘙癢的患者和使用UST治療出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者經(jīng)對(duì)癥處理后繼續(xù)使用原生物制劑治療。

3 討論

近年來，CD的發(fā)病率呈逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)［8］，UST和VDZ常被用作腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）抑制劑失敗患者的二線治療，目前缺乏其作為初治生物制劑時(shí)的療效數(shù)據(jù)。為了解決此項(xiàng)問題，本研究對(duì)這部分患者進(jìn)行了回顧性研究。

在藥物療效方面，分別有67例和57例CD患者完成14周和52周治療，本研究發(fā)現(xiàn)，UST的早期和長(zhǎng)期療效與VDZ相當(dāng)。來自意大利的一項(xiàng)包含470例CD患者的回顧性研究顯示，VDZ的52周臨床療效方面優(yōu)于UST［9］。還有研究表明UST在8周和52周的療效優(yōu)于VDZ［10］。而LENTI等［11］研究表明UST在14周時(shí)比VDZ更有效，而在52周時(shí)卻無顯著差異。這些相互矛盾的結(jié)果可能與樣本量大小有關(guān)，而且部分研究基線值存在差異，抑或部分研究使用了傾向性評(píng)分匹配，而部分研究沒有。對(duì)于本研究結(jié)果，可能的解釋是：相較于其他研究的患者多是經(jīng)歷過至少1種生物制劑治療，用藥情況相對(duì)復(fù)雜，且多屬于難治性人群，而本研究患者既往并沒有生物制劑使用病史；另外，在研究人群的基線值方面，VDZ治療者和UST治療者在年齡和確診年齡方面存在差異。雖然有研究顯示年齡或確診年齡不影響UST治療CD患者的臨床療效［12］。LENTI等［13］研究也并未發(fā)現(xiàn)CD患者中年齡或確診年齡與VDZ臨床療效的相關(guān)性。年齡和確診年齡作為CD患者的臨床特征之一，可能影響生物制劑的療效和疾病的預(yù)后，但目前尚無定論。有研究顯示，低齡與英夫利昔單抗治療CD更好的臨床療效有關(guān)［14］。MORAN等［15］研究顯示，確診年齡偏大的患者藥物反應(yīng)性更好，預(yù)后更佳。其他研究也有得出年齡或確診年齡與生物制劑療效之間并無關(guān)聯(lián)［16-17］。

本研究同樣也統(tǒng)計(jì)了VDZ和UST治療患者用藥至52周的藥物維持治療率。UST的維持治療率高于VDZ。法國(guó)的一項(xiàng)多中心研究同樣顯示，與VDZ相比，UST治療患者的原發(fā)性無應(yīng)答率（6.7%與14.8%，P=0.034）和治療失敗導(dǎo)致停藥的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.53，P=0.029）較低［18］。對(duì)于本研究結(jié)果的解釋可能還與使用UST治療過程中26.7%（12/45）的患者采取藥物優(yōu)化策略（靜脈重新誘導(dǎo)或縮短注射周期至4～6周或兩者聯(lián)用）有關(guān)，而VDZ采取的優(yōu)化策略（縮短注射周期）只占14.8%（4/27）。FUMERY等［19］一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，UST在采用周期強(qiáng)化策略后可以使2/3的患者重新獲得臨床應(yīng)答。推測(cè)這可能與藥物濃度有關(guān)，但并非所有的研究支持藥物濃度與臨床結(jié)局相關(guān)。最近一項(xiàng)針對(duì)42例難治性CD患者的法國(guó)單中心研究顯示UST的藥物濃度水平與臨床反應(yīng)無關(guān)［20］。總之，CD治療還需開展更多的臨床研究加以探討。

目前關(guān)于臨床緩解的具體預(yù)測(cè)因素知之甚少。本研究中出現(xiàn)了可能有助于預(yù)測(cè)UST治療第52周臨床緩解的變量。先通過對(duì)患者年齡、性別、疾病部位、病程、肛周病變、胃腸道手術(shù)史等基線數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素分析，后將Plt;0.05的單變量納入多因素分析后發(fā)現(xiàn)，患者的年齡和治療14周臨床應(yīng)答與UST治療52周的臨床緩解具有相關(guān)性。年齡越小和治療14周達(dá)到臨床應(yīng)答的患者更容易實(shí)現(xiàn)52周臨床緩解。對(duì)于臨床療效的預(yù)測(cè)因素在不同的研究中也有提示。例如，UNITI試驗(yàn)［21］中顯示，女性和白種人患者的臨床反應(yīng)率高于其他種族。德國(guó)一項(xiàng)針對(duì)106例CD患者的研究發(fā)現(xiàn)，穿透性并發(fā)癥與第48周時(shí)較低的臨床和生化緩解率相關(guān)（OR=0.25，95%CI=0.07～0.89）［22］。還有研究發(fā)現(xiàn)年齡較大與UST治療反應(yīng)欠佳相關(guān)［23］。FEAGAN等［21］研究也顯示UST在治療CD的短期（6周）臨床療效方面，年輕患者也同樣優(yōu)于對(duì)照組（OR=2.4，95%CI=1.3～4.3）。本研究結(jié)果與之相似。遺憾的是，本研究并未發(fā)現(xiàn)VDZ治療52周臨床緩解的影響因素，分析原因可能在于納入VDZ治療的樣本量較少有關(guān)。越來越多的研究開始關(guān)注藥物療效的預(yù)測(cè)因素［24-25］。如果可以確定與更高的臨床療效相關(guān)的因素，針對(duì)患者特征進(jìn)行個(gè)體化選擇藥物，將能最大限度地提高療效和降低成本。

生物制劑的不良反應(yīng)一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。VDZ是一種人源化單克隆抗體，屬于腸道選擇性生物制劑，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在胃腸道事件和感染，嚴(yán)重不良反應(yīng)較少［26］。UST的安全性也被大量臨床研究所證實(shí)［27-28］。本研究也發(fā)現(xiàn)兩者的不良反應(yīng)發(fā)生率低。但從本研究數(shù)據(jù)來看，不良反應(yīng)發(fā)生率低于其他研究，原因可能是：本研究納入的病例數(shù)較少；或因是回顧性研究，可能存在有些輕微的不良反應(yīng)沒有采取醫(yī)療干預(yù)，因此沒有在醫(yī)療記錄中報(bào)告；另外其他研究中的CD患者多經(jīng)歷過至少1種生物制劑治療，可能與治療用藥較為復(fù)雜有關(guān)。總體而言，VDZ和UST作為初治生物制劑在治療CD患者時(shí)具有較高的安全性。

本研究的主要優(yōu)勢(shì)是單中心回顧性研究可確保臨床數(shù)據(jù)的同一性，比較真實(shí)地反映了中國(guó)CD患者的治療現(xiàn)狀。同時(shí)也采用客觀指標(biāo)內(nèi)鏡的評(píng)估療效，準(zhǔn)確度高。當(dāng)然，本研究也存在不足：首先，在基線比較時(shí)發(fā)現(xiàn)VDZ和UST治療患者的年齡和確診年齡存在差異，且沒有應(yīng)用傾向評(píng)分匹配。雖然一些真實(shí)世界研究［11］也推薦VDZ應(yīng)首先用于患有多種疾病的老年患者，UST可能更適合年輕的患者，但本研究在這些基線上的差異并未在單因素分析中發(fā)現(xiàn)其對(duì)臨床結(jié)局的影響。其次，回顧性研究可能存在某些潛在混雜因素，導(dǎo)致研究結(jié)果存在一定誤差。最后，單中心來源的數(shù)據(jù)，樣本量相對(duì)較小，可能存在一定程度上的統(tǒng)計(jì)偏倚。因此在CD的臨床治療中對(duì)患者進(jìn)行大規(guī)模、更遠(yuǎn)期的療效和安全性評(píng)估十分必要。

綜上所述，UST作為中重度CD患者的初治生物制劑時(shí)的臨床療效與VDZ相當(dāng)，能夠較好地改善內(nèi)鏡下表現(xiàn)，控制患者的腸道炎性反應(yīng)，而UST在52周藥物維持治療率方面明顯高于VDZ。另外，年齡和治療14周臨床應(yīng)答與UST治療CD患者52周實(shí)現(xiàn)臨床緩解存在相關(guān)性。

作者貢獻(xiàn)：劉瀏參與試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究實(shí)施、數(shù)據(jù)采集、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、數(shù)據(jù)分析與解釋、論文撰寫；徐文航負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)采集、表格繪制、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；呂賓對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱、論文指導(dǎo)；范一宏負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制與審查、對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理、經(jīng)費(fèi)支持。

本文無利益沖突。

劉瀏https：//orcid.org/0000-0001-6170-2688

范一宏https：//orcid.org/0000-0001-8217-9793

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（收稿日期：2024-04-17；修回日期：2024-08-06）

（本文編輯：賈萌萌）